歐肝和美肝指南比較課件

歐洲和美國肝病學(xué)會肝硬化腹水臨床實踐指南比較帶教藥師：曹明雪培訓(xùn)學(xué)員：張彩平報告事件：2017年4月13日背景介紹目前，世界范圍內(nèi)肝硬化發(fā)病率保持在較高水平，對人類生命健康具有較大的威脅。腹水是肝硬化的主要并發(fā)癥之一，確診10年以內(nèi)的肝硬化患者,50%以上的可能發(fā)生腹水,又有約50%的患者在出現(xiàn)腹水后2年內(nèi)死亡。對肝硬化腹水的處理是肝硬化治療中的重要環(huán)節(jié)，是提高患者生存率和改善生活質(zhì)量的重要措施。背景介紹

相關(guān)學(xué)科臨床醫(yī)師對于國內(nèi)外關(guān)于肝硬化腹水診療指南的更新與進展頗為關(guān)注。繼2009年美國肝病學(xué)會發(fā)表了肝硬化腹水臨床實踐指南后,歐洲肝病學(xué)會也于2010年5月發(fā)表了同一類指南，2012年美國肝病研究學(xué)會（AASLD）又對成人肝硬化腹水處理指南進行了更新?，F(xiàn)將兩指南作比較分析。兩指南講述的主要內(nèi)容一、關(guān)于腹水檢測與評估二、關(guān)于腹水的治療三、關(guān)于肝硬化腹水患者藥物使用禁忌建議四、關(guān)于自發(fā)性腹膜炎(SBP)五、關(guān)于肝腎綜合征(HRS)六、關(guān)于低鈉血癥一、關(guān)于腹水的檢測與評估(1)兩指南均明確指出了需要進行診斷性腹穿的患者。美國指南中為腹水較為明顯的患者。歐洲的指南中將這部分人群進一步細化,規(guī)定為具有2級或3級腹水的患者。腹水的分級關(guān)于腹水的檢測與評估

歐洲指南關(guān)于腹水的檢測與評估

（2）肝硬化患者常常伴隨著凝血功能障礙,尤其是患者出現(xiàn)大量腹腔積液時,肝功能整體水平普遍較低,凝血機制障礙可能會進一步加重,這樣的患者究竟能不能做腹穿?這是很多臨床醫(yī)生關(guān)心的問題。

歐洲指南中沒有相關(guān)意見。凝血功能對腹穿的影響

關(guān)于腹水的檢測與評估

美國指南推薦意見指出,超過70%的肝硬化患者伴有凝血酶原時間的異常,但因腹穿而出現(xiàn)腹腔積血的幾率<1/1000。因為出血非常少見，所以不推薦在腹腔穿刺術(shù)之前常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用新鮮冰凍血漿或血小板。關(guān)于腹水的檢測與評估(3)進行腹水培養(yǎng)時,兩指南均指出應(yīng)在床旁接種至血培養(yǎng)瓶。腹水的培養(yǎng)關(guān)于腹水的檢測與評估（4）在臨床實際工作中,判斷腹水感染最重要的指標為中性粒細胞計數(shù)(PMN),對于腹水是否將要發(fā)生感染的預(yù)測因素沒有清晰的建議。美國指南中也無相關(guān)描述。腹水發(fā)生感染的預(yù)測

關(guān)于腹水的檢測與評估

歐洲指南提出了腹水蛋白濃度與SBP發(fā)生幾率的相關(guān)性,證據(jù)級別為A1。指南提出:腹水蛋白濃度<15g/L的患者發(fā)生SBP的風(fēng)險性增加,因此,檢測腹水的總蛋白濃度非常重要。預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物將會使腹水蛋白濃度<15g/L的患者發(fā)生SBP的幾率降低。關(guān)于腹水的檢測與評估

(5)兩指南均指出血清-腹水-白蛋白梯度測定(SAAG)是診斷肝硬化腹水有用的檢測指標。肝硬化腹水的檢測指標

關(guān)于腹水的檢測與評估

（6）臨床醫(yī)生對以“腹腔積液性質(zhì)待查”住院的患者通常要提檢腫瘤標記物,結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清CA125升高。歐洲指南對此沒有提及。CA125檢測對腹水性質(zhì)鑒別的必要性

關(guān)于腹水的檢測與評估

美國指南明確指出,無論何種原因形成的腹水,都不需檢測血清中的CA125,該項指標對于腹水的鑒別診斷沒有幫助。二、關(guān)于腹水的治療美肝歐肝限鈉界限值為2000mg/d(88mmol/d）2級腹水患者限鹽標準為每日攝入鈉鹽4.6～6.9g限水大多數(shù)肝硬化腹水患者不必限水血鈉<120-125mmol/L時,應(yīng)限制水的攝入利尿劑一線治療用藥為螺內(nèi)酯和（或）呋塞米,聯(lián)合應(yīng)用的比例為螺內(nèi)酯:呋塞米=100mg:40mg。通常情況下,螺內(nèi)酯最大劑量為400mg/d,呋塞米為160mg/d。終止利尿劑使用的指征當(dāng)每天尿鈉排泄＜30mmol時建議停用利尿劑一旦腹水消失，利尿劑應(yīng)盡早減量甚至停藥。如出現(xiàn)嚴重的低鈉血癥(＜120mmol/L)、進行性腎功能衰竭、肝性腦病惡化或嚴重的肌肉痙攣，應(yīng)停用所有的利尿劑酒精性肝病伴腹水戒酒，伴腹水者可用巴氯芬來減少酒精的攝入

未提及關(guān)于腹水的治療

美肝歐肝腹腔放液張力性腹水或3級腹水兩指南均推薦大量腹腔放液(LVP)為此類患者的一線治療。白蛋白的的應(yīng)用均贊同LVP超過5L將可能出現(xiàn)循環(huán)功能障礙,解決這一問題的途徑為輸注白蛋白,而非血漿增容劑,如右旋糖酐70、羥乙基淀粉等。若大量放腹水，推薦每放1L腹水輸注6～8g白蛋白每放1L腹水輸白蛋白8克,經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體支架分流術(shù)（TIPS）TIPS為治療頑固性腹水的有效措施,但發(fā)生肝性腦病的幾率明顯增加肝移植對于頑固性腹水,兩指南均建議進行肝移植123非甾體類抗炎藥如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素β受體阻滯劑、1-腎上腺素能受體阻斷劑氨基糖甙類抗生素肝硬化腹水患者藥物使用禁忌建議歐肝肝硬化腹水患者藥物使用禁忌建議美國新指南更新中增加了應(yīng)該避免或慎用藥物的建議。動脈血壓可以評估肝硬化患者的生存率。抑制血管收縮的藥物可降低血壓，導(dǎo)致生存率下降。所以，肝硬化腹水患者應(yīng)避免或者慎用ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）。若必須使用，需要密切監(jiān)測患者血壓和腎功能。肝硬化腹水患者藥物使用禁忌建議難治性腹水、低血壓、氮質(zhì)血癥的患者應(yīng)停用或不給予β受體阻滯劑。非甾體類抗炎藥物（阿司匹林）能減少肝硬化患者的尿鈉排泄并導(dǎo)致氮質(zhì)血癥，應(yīng)避免使用。美肝限制鈉和水的攝入利尿劑提高膠體滲透壓大量排放腹水經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門分流術(shù)肝移植小結(jié)腹水的治療關(guān)于自發(fā)性腹膜炎(SBP)美肝

歐肝診斷均建議有腹水的住院患者入院之初就應(yīng)進行診斷性腹穿，鏡下中性粒細胞計數(shù)>250mm3腹水細菌培養(yǎng)陽性并且腹水中性粒細胞（PMN）計數(shù)升高≥250個/mm3（0.25×109/L），且可排除繼發(fā)性腹腔感染診斷SBP不一定需要腹水培養(yǎng)陽性，但腹水培養(yǎng)陽性有助于指導(dǎo)抗生素用藥?？梢蒘BP者還應(yīng)在開始抗生素治療之前留取血培養(yǎng)。主要治療和預(yù)防治療SBP的一線藥物為三代頭孢菌素靜脈用頭孢噻肟鈉或其他第三代頭孢菌素（具體見表）還可選用阿莫西林/克拉維酸和喹諾酮如環(huán)丙沙星或氧氟沙星等肝硬化胃腸道出血患者應(yīng)予靜脈頭孢曲松、諾氟沙星胃腸道出血也應(yīng)預(yù)防用藥，喹諾酮作為SBP預(yù)防用藥以及醫(yī)院內(nèi)獲得的SBP患者,由于喹諾酮耐藥細菌感染的可能性較大,不適宜選擇喹諾酮類藥物來治療SBP

關(guān)于自發(fā)性腹膜炎(SBP)

美肝社區(qū)獲得的、無β-內(nèi)酰胺類抗菌藥暴露的患者應(yīng)接受經(jīng)驗性抗感染治療院內(nèi)獲得的、最近有β-內(nèi)酰胺類抗菌藥暴露的患者，應(yīng)該接受基于當(dāng)?shù)馗斡不颊咚幟魷y試結(jié)果的經(jīng)驗性抗生素治療高度懷疑繼發(fā)性腹膜炎時，還要做腹水總蛋白、乳酸脫氫酶（LDH）、糖和革蘭氏染色、癌胚抗原、堿性磷酸酶的檢測，并行CT檢測，以鑒別SBP和繼發(fā)性腹膜炎腹水PMN≥250個/mm3

是發(fā)生在院內(nèi)和（或）最近有β-內(nèi)酰胺類抗生素暴露和（或）培養(yǎng)出非典型細菌或臨床治療應(yīng)答不理想的患者，應(yīng)在治療48小時后進行再次腹腔穿刺，再次進行PMN計數(shù)和腹水培養(yǎng)

關(guān)于自發(fā)性腹膜炎(SBP)

美肝腹水PMN≥250個/mm3臨床懷疑SBP的患者，若血肌酐＞1mg/dl、血尿素氮＞30mg/dl或總膽紅素＞4mg/dl，可在檢查后6小時內(nèi)應(yīng)用白蛋白1.5g/kg，并在第3天給予白蛋白1.0g/kg有感染的癥狀或體征[如體溫＞100℉（約37.8℃）、腹痛、腹部壓痛]的患者在等待培養(yǎng)結(jié)果的同時亦要接受經(jīng)驗性抗感染治療腹水PMN<250個/mm3

關(guān)于自發(fā)性腹膜炎(SBP)

美肝關(guān)于自發(fā)性腹膜炎(SBP)

歐洲指南對于抗菌藥物治療效果提出了評估標準。即:在抗菌治療后48h再次行腹穿,好轉(zhuǎn)的征象包括腹水中性粒細胞計數(shù)下降至250mm3以下,腹水培養(yǎng)由診斷時的陽性轉(zhuǎn)為陰性。治療失敗的征象包括臨床體征及癥狀進行性惡化和/或腹水中性粒細胞計數(shù)對比診斷時的水平?jīng)]有顯著下降或繼續(xù)增長。失敗的主要原因通常是由于耐藥菌株的存在或發(fā)生繼發(fā)性細菌性腹膜炎。一旦排除繼發(fā)性細菌性腹膜炎,應(yīng)當(dāng)根據(jù)體外藥敏試驗調(diào)整抗生素的選用或者改用經(jīng)驗用藥中的廣譜抗菌藥物。關(guān)于自發(fā)性腹膜炎(SBP)

自發(fā)性腹膜炎的治療盡早進行病原學(xué)檢查經(jīng)驗性治療，首選三代頭孢支持對癥治療，如輸注白蛋白藥敏結(jié)果出來后，針對性抗感染治療小結(jié)關(guān)于肝腎綜合征(HRS)美肝

歐肝診斷將HRS分為2型,1型以快速進展性腎功能損害為特征,2型較為緩慢。1、肝硬化腹水；2、血肌酐＞1.5mg/dL;3、至少停用2天利尿劑并經(jīng)白蛋白擴容（白蛋白推薦劑量為1g/kg/d直到最大100g/d）后血肌酐無改善（下降到1.5mg/dL或低）；4、無休克；5、現(xiàn)在或近期無腎毒性藥物使用史；6、無器質(zhì)性腎臟疾病如蛋白尿>500mg/d，血尿（每高倍鏡電視野>50個紅細胞），和/或異常的腎臟超聲改變。肝硬化腹水患者，如果血清肌酐增加至133μmol/L并排除其他已知的腎衰原因就可診斷為HRS。尤其是住院期間動態(tài)檢測血肌酐有助于HRS的早期診斷主要治療治療HRS最好的方法為肝移植1型HRS的藥物治療,美國指南的推薦意見為白蛋白加血管活性藥物如奧曲肽和米多君聯(lián)合治療；肝硬化、腹水合并Ⅰ型或Ⅱ型肝腎綜合征者應(yīng)該盡快進行肝移植特利加壓素聯(lián)合白蛋白為1型HRS的一線治療。特利加壓素+白蛋白對60%～70%的2型HRS患者有效。肝移植是1型和2型HRS的最好治療方法預(yù)防發(fā)生SBP的患者應(yīng)當(dāng)靜脈給予白蛋白,以減少HRS的發(fā)生率,提高生存率；已酮可可堿也有一定的預(yù)防作用關(guān)于低鈉血癥關(guān)于低鈉血癥的推薦意見,美國指南沒有相關(guān)意見。現(xiàn)將歐洲指南意見提供如下:區(qū)分低血容量和高血容量低鈉血癥十分重要。關(guān)于低鈉血癥以血鈉濃度降低同時不伴有腹水及水腫為特征,通常發(fā)生在細胞外液顯著丟失而伴隨的負鈉平衡長時間沒有得到糾正的情況下。治療措施包括給予生理鹽水及治療原發(fā)病,主要為調(diào)整利尿劑的使用。低血容量低鈉血癥關(guān)于低鈉血癥將液體量限制到1000ml/d來提高血鈉濃度的方法只對高血容量低鈉血癥患者中一少部分有效,但對于阻止血鈉水平進一步下降是有作用的。目前,尚無研究表明使用生理鹽水或高張鹽水治療高血容量性低鈉血癥是有效的。輸注白蛋白或許是有效的,但目前尚缺乏有力的數(shù)據(jù)支持。高血容量低鈉血癥關(guān)于低鈉血癥非肽類精氨酸加壓素受體拮抗劑可以用來治療嚴重高血容量性低鈉血癥(<125mmol/L)。一些國家已經(jīng)批準托伐普坦用于口服治療?？寄岱ヌ怪辉谀承﹪冶慌鷾视糜诙唐陟o脈治療。初始托伐普坦治療應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)進行,所用劑量可保證血鈉濃度緩慢增長。

以上是關(guān)于兩個肝硬化腹水實踐指南全部推薦意見的比較,可以說,與歐洲指南相比,美國新指南對于相關(guān)問題（尤其是SBP）的闡述及建議更加具體而清晰,這對臨床工作具有重要的實際意義。但是,不可否認,歐洲指南在疾病的治療上一定程度上進行了量化。兩指南各有千秋，因此,在我們分享兩指南推薦意見的同時,也應(yīng)對它們做出客觀而合理的評價。結(jié)語參考文獻（1）European

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