第三十六章-β-內(nèi)酰胺類抗生素課件

第三十六章β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactamantibiotics）是指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一類抗生素。包括臨床最常用的青霉素類與頭孢菌素類，以及非典型β-內(nèi)酰胺類和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑等。此類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、臨床療效好的優(yōu)點。第一節(jié)青霉素類青霉素類除青霉素G為天然青霉素外，其余均為半合成青霉素。本類基本結(jié)構(gòu)（圖36-1）均含有母核為6-氨基青霉烷酸（6-APA）和側(cè)鏈（CO-R）。母核由噻唑環(huán)（A）和β-內(nèi)酰胺環(huán)（B）駢合而成，為抗菌活性重要部分，β-內(nèi)酰胺環(huán)破壞后抗菌活性即消失。側(cè)鏈則主要與抗菌譜、耐酸、耐酶等藥理特性有關(guān)。按來源不同，可分為：天然青霉素：青霉素G、F、X、K、雙氫F

半合成青霉素：苯唑西林、氯唑西林、氨芐西林、羧芐西林較穩(wěn)定、抗菌力強、產(chǎn)量最高，是臨床上最常用的一種青霉素圖36-1青霉素類抗生素的基本化學(xué)結(jié)構(gòu)一、天然青霉素青霉素G（penicillinG，又名芐青霉素）是最早應(yīng)用于臨床的抗生素，因其殺菌力強、療效高、毒性低、價廉等優(yōu)點，迄今仍是治療敏感菌所致各種感染的首選藥物。性狀

常用其鈉鹽或鉀鹽，其結(jié)晶粉末在室溫下保存，效力可保持2~3年。易溶于水，水溶液極不穩(wěn)定，易被酸、堿、醇、氧化劑、重金屬離子分解破壞，且不耐熱，在室溫（20℃）放置24h大部分降解失效，還可生成具有抗原性的降解產(chǎn)物，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。單位

本藥劑量用國際單位U表示體內(nèi)過程吸收口服易被胃酸及消化酶破壞，吸收極少肌注吸收快而完全，0.5h血藥濃度達(dá)高峰，t1/20.5~1h，維持4~6h

嚴(yán)重病i.v.i.v.gtt.分布

廣可透過胎盤屏障、血腦屏障

代謝少排泄幾乎全部原形經(jīng)腎排泄。

10%腎小球濾過，

90%腎小管主動分泌腦膜炎時，微血管擴張，通透性↑,較易入腦脊液達(dá)有效濃度為了延長青霉素的作用時間：1）可采用難溶制劑：普魯卡因青霉素（雙效西林）和芐星青霉素（長效西林）注射部位緩慢溶解、吸收，血中有效濃度維持較久如普魯卡因青霉素一次肌注40萬U，可維持24h，芐星青霉素一次注射120萬U，可維持15天，這兩種制劑的血藥濃度很低，只用于輕癥病人或用于預(yù)防感染。

2）+丙磺舒

抗菌譜抗多數(shù)G+細(xì)菌（球菌、桿菌）、G-球菌（如腦膜炎球菌）、螺旋體（如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體等）、放線菌

均有強大殺滅作用對G-桿菌作用較弱G+細(xì)菌：溶血性鏈球菌、肺炎球菌、敏感金葡菌、白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產(chǎn)氣莢膜桿菌、破傷風(fēng)桿菌、難辨梭菌、乳酸桿菌等作用機制抑制粘肽合成的轉(zhuǎn)肽酶（青霉素結(jié)合蛋白）保護(hù)菌粘肽前體物粘肽菌壁維持滲透壓維持形態(tài)轉(zhuǎn)肽酶其高活性的β-內(nèi)酰胺環(huán)與轉(zhuǎn)肽酶的活性中心結(jié)合，使酶失活（PBPs）阻抑粘肽合成的交叉聯(lián)結(jié)過程，使菌壁缺損，失去滲透屏障作用，水分向細(xì)菌的高滲胞漿滲入，導(dǎo)致菌體膨脹、變形，加上還可激活細(xì)菌的自溶酶，促使細(xì)菌裂解、死亡。（-）根據(jù)作用機制可以解釋其作用特點：因哺乳動物和真菌無細(xì)胞壁

1）對繁殖期細(xì)菌作用強，對靜止期細(xì)菌作用弱

2）G+菌敏感性高，G-菌敏感性低

3）對人毒性小，對真菌無效繁殖期需合成細(xì)胞壁G+菌胞壁粘肽含量高（約60%）且胞漿滲透壓高G-菌細(xì)胞壁粘肽含量少（﹤10%），胞漿滲透壓也較低，外層又具有青霉素不易透過的大量脂蛋白

4）作用不受膿液、壞死組織的影響抗藥性

除金葡菌外，一般細(xì)菌不易產(chǎn)生產(chǎn)生青霉素酶（屬β-內(nèi)酰胺酶）使青霉素的β-內(nèi)酰胺環(huán)裂解而失效，也可通過改變青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）的結(jié)構(gòu)或細(xì)胞壁的通透性而產(chǎn)生耐藥臨床用途敏感菌所致感染的首選藥溶血性鏈球菌感染

肺炎球菌感染敏感葡萄球菌感染草綠色鏈球菌感染＋鏈霉素2．G+桿菌感染白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽應(yīng)配合特異的抗毒素1．G+球菌感染對腦膜炎球菌引起的腦膜炎，與SD并列為首選淋球菌感染淋病4．螺旋體感染梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱、鼠咬熱等螺旋體感染的首選藥5．放線菌病宜大劑量、長療程，必要時需作外科引流或切開感染灶。首選藥6．預(yù)防預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎發(fā)生首選藥3．G-球菌感染不良反應(yīng)毒性很低，除局部刺激外，最常見的為過敏反應(yīng)1．過敏反應(yīng)發(fā)生率3%~10%。皮膚過敏反應(yīng)和血清病樣反應(yīng)較多見，都不嚴(yán)重，停藥或服用H1受體阻斷藥可消失；嚴(yán)重者可出現(xiàn)過敏性休克，在抗生素中發(fā)生率最高，發(fā)生迅猛，常因搶救不及時而死于呼吸困難和循環(huán)衰竭，死亡率可達(dá)10%過敏性休克

5~10/10萬常在注射時或后5min內(nèi)發(fā)生

＞30min發(fā)生僅少數(shù)呼吸道阻塞癥狀：呼吸困難、胸悶、喉頭堵塞感循環(huán)衰竭癥狀：冷汗、四肢冰冷、面色倉白、血壓下降、發(fā)紺、脈細(xì)弱中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：昏迷、抽搐、大小便失禁過敏性休克的防治措施:1）掌握適應(yīng)證，避免局部用藥2）詳詢過敏史

有青霉素過敏史者禁用，對其他藥過敏者慎用3）皮試凡初次用藥或停藥3天再用青霉素者及用藥過程中更換不同批號者4）避免過分饑餓時注射，注射后應(yīng)觀察30min5）臨用現(xiàn)配6）避免與其他藥液混合注射7）作好搶救準(zhǔn)備：如AD、氫化可的松等藥物和注射器材一旦發(fā)生過敏性休克，就地?fù)尵?.1%AD0.5~1.0mli.h.i.m.必要時稀釋后i.v.或i.v.gtt.吸氧、輸液、人工呼吸、必要時氣管切開可+糖皮質(zhì)激素、H1受體阻斷藥2．局部反應(yīng)

肌內(nèi)注射鉀鹽可引起局部刺激癥狀,如疼痛、硬結(jié)或紅腫甚至引起周圍神經(jīng)炎,改用鈉鹽癥狀輕微。3．高鉀、高鈉血癥大量靜脈給予鉀鹽或鈉鹽，尤其在腎功能不全或心功能不全病人給藥期間，可引起高鉀、高鈉血癥。必需定期檢查血清鉀或鈉。禁忌用青霉素鉀鹽靜脈注射。4．赫氏反應(yīng)應(yīng)用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱或炭疽等感染時，可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱為赫氏反應(yīng)，或治療矛盾。一般發(fā)生在開始治療后6~8h，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、脅痛、心跳加快等癥狀，一般于12~24h內(nèi)消失，但嚴(yán)重者可危及生命。此反應(yīng)可能是大量病原體被殺死后釋放的物質(zhì)所引起的，或為螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物的結(jié)果。5．青霉素腦病靜脈滴注大劑量應(yīng)用青霉素,可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷等反應(yīng)，偶可引起精神失常。二、半合成青霉素青霉素G具高效、低毒優(yōu)點，但抗菌譜窄，不耐酸不能口服，不耐酶易被水解。為彌補青霉素G的不足，1959年開始用化學(xué)合成法，在其母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）接上不同側(cè)鏈，分別得到具有耐酸、耐酶、廣譜、抗銅綠假單胞菌、抗G-菌等特性的半合成青霉素。其抗菌機制、不良反應(yīng)與青霉素相同，與青霉素G有交叉過敏性。1．耐酸青霉素青霉素V非奈西林抗菌譜與青霉素G相同，但效力<青霉素G耐酸不耐酶用于非嚴(yán)重感染可口服對耐藥金葡菌無效2．耐酶青霉素苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林抗菌譜與青霉素G相同，但效力<青霉素G耐酸耐酶

主要用于耐青霉素G的金葡菌感染由于側(cè)鏈保護(hù)β-內(nèi)酰胺環(huán)不受β-內(nèi)酰胺酶的破壞可口服3．廣譜青霉素氨芐西林、阿莫西林、匹氨西林廣譜對多數(shù)G+、G-菌耐酸不耐酶主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、傷寒、副傷寒、尿路感染、膽道感染及敗血癥等

但對銅綠假單胞菌無效＋氨基糖苷類抗生素4．抗綠膿桿菌廣譜青霉素羧芐西林、替卡西林、呋布西林、哌拉西林、美洛西林等廣譜對多數(shù)G+、G-菌特點：對銅綠假單胞菌作用較強不耐酸不耐酶主要用于綠膿桿菌，變形桿菌及大腸桿菌所引起的各種感染。單用時細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥性，常與慶大霉素合用，但不能混合靜脈注射。5．抗G-菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林

對G-菌抗菌譜廣，作用強，對銅綠假單胞菌無效；對G+菌作用甚微用于尿路感染，對大腸埃希菌感染者療效甚佳第二節(jié)頭孢菌素類頭孢菌素類抗生素是從頭孢菌素的母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）接上不同側(cè)鏈而制成的半合成抗生素。本類抗生素具有抗菌譜廣、殺菌力強、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，過敏反應(yīng)少等特點。本類抗生素抗菌機制、耐藥機制均與青霉素相同。頭孢菌素類發(fā)展很快，可分四代。主要特征第一代：①對G+菌（包括對青霉素敏感或耐藥的金葡菌）的抗菌作用較第二、三代強，對G-菌的作用較差；②對青霉素酶穩(wěn)定，但仍可為G-菌的β-內(nèi)酰胺酶所破壞；③對腎臟有一定毒性。第一代有頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢羥氨芐等。第二代：①對G+菌作用與第一代相仿或略差，對多數(shù)G-菌作用明顯增強，部分對厭氧菌有高效，但對綠膿桿菌無效；②對多種β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定；③對腎臟毒性較小。第二代有頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛等。第三代：①對G+菌的作用不及第一、二代，對G-菌包括腸桿菌屬和綠膿桿菌及厭氧菌如脆弱類桿菌均有較強的作用；②對β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；③對腎臟基本無毒性。④t1/2較長，分布廣，組織穿透力強，有一定量滲入腦脊液中。第三代有頭孢噻肟、頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）、頭孢哌酮（先鋒必）、頭孢曲松（頭孢三嗪，菌必治）等；第四代：廣譜、高效對G+、G-的抗菌力都很強。第四代有頭孢派姆、頭孢匹羅等。臨床應(yīng)用第一代主要用于耐青霉素的金葡菌感染及其它敏感菌所致呼吸道感染、軟組織感染、尿路感染等第二代用于G-菌所致的呼吸道感染、膽道感染、菌血癥、尿路感染和其他組織器官感染第三代主要用于尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、肺炎等嚴(yán)重感染第四代主要用于對第三代頭孢菌素耐藥的細(xì)菌感染不良反應(yīng)毒性低。常見為過敏反應(yīng)，多為皮疹、蕁麻疹等，偶見過敏性休克；與青霉素類有部分交叉過敏反應(yīng)（5%~10%）。靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎?？诜苿┛梢鹞改c反應(yīng)。第一代頭孢菌素大劑量使用時可出現(xiàn)腎毒性，這與近曲小管細(xì)胞損害有關(guān)。第三代頭孢菌素偶見二重感染或腸球菌、綠膿桿菌和念珠菌的增殖現(xiàn)象。頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥。第三節(jié)其他β-內(nèi)酰胺類抗生素一、碳青霉烯類是迄今開發(fā)的抗菌譜最廣、抗菌作用最強、對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定、而本身又抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的抗生素，具有廣譜、強效、耐酶、抑酶的特點。亞胺培南（imipenem，亞胺硫霉素）/西司他丁（cilastatin）作用機制與青霉素相似。在體內(nèi)可被腎脫氫肽酶滅活而失效，故需與抑制腎脫氫肽酶的西司他丁（1:1）聯(lián)合應(yīng)用，混合注射劑稱為泰能。臨床主要用于G+和G-需氧菌和厭氧菌，以及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌所致的各種感染，以及敗血癥、骨髓炎等。大劑量應(yīng)用可引起驚厥、抽搐、頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。與青霉素類無交叉過敏性。美羅培南（meropenem）抗菌作用與亞胺培南相似（抗菌活性為亞胺培南的4~16倍），但對腎脫氫肽酶穩(wěn)定，勿需與腎脫氫肽酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。中樞神經(jīng)毒性較輕。二、頭霉素類頭孢西?。╟efoxitin）、頭孢美唑（cefmetazole）頭霉素類自鏈霉菌獲得，抗菌譜廣，對G-菌作用較強，對多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。常用藥物有頭孢西丁、頭孢美唑，兩者抗菌譜和抗菌活性與第二代頭孢菌素相似，用于敏感菌所致的下呼吸道、泌尿道、膽道、腹腔及軟組織感染。頭孢西丁對厭氧菌有良好作用，適用于腹腔、婦科及盆腔等需氧與厭氧菌混合感染。三、氧頭孢烯類拉氧頭孢（latamoxef）、氟氧頭孢（flomoxef）抗菌譜廣，對G+菌、G-菌及厭氧菌均有強大的抗菌活性（與第三代頭孢菌素相似），對β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定，血藥濃度維持較久。臨床用于敏感菌所致呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染、胸膜炎、腹膜炎、膽道感染、腦膜炎、子宮附件炎等。四、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南（aztreonam）是第一個成功用于臨床的單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素，對需氧G-菌包括銅綠假單胞菌具有強大殺菌作用，并具有耐酶、低毒、體內(nèi)分布廣、對青霉素?zé)o交叉過敏等優(yōu)點，可用于青霉素過敏患者，并常作為氨基糖苷類的替代品使用。第四節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制劑克拉維酸（clavulanicacid，棒酸）、舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）、他唑巴坦（tazobactam，三唑巴坦）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑本身沒有或只有很弱的抗菌活性，但與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用，則可發(fā)揮抑酶增效作用。對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定的青霉素類和頭孢菌素類與酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，可擴大抗菌譜，增強抗菌作用。臨床應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑的復(fù)方制劑有：舒巴坦/氨芐西林（1:2）（優(yōu)立新）、阿莫西林/克拉維酸（門格司?。?、舒巴坦/頭孢哌酮（1:1）（舒巴哌酮）等。廣泛用于呼吸道、泌尿道以及皮膚和軟組織等部位的感染。表36-1β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑（一）復(fù)方制劑抗菌藥輔助藥給藥途徑優(yōu)立新unasyn氨芐西林

1.0g0.5g舒巴坦

0.5g0.25gim，iv奧格門汀，安滅菌

augmentin阿莫西林0.5g0.25g克拉維酸0.125g0.125gpo他巴星tazocin哌拉西林2g4g他唑巴坦0.5g0.25gim，iv替門汀，特美汀timentin替卡西林3g3g克拉維酸0.2g0.1gim，iv舒普深sulperazone頭孢哌酮2g1g舒巴坦2g1gim，iv新治菌newcefotoxin頭孢噻肟1g舒巴坦0.5gim，iv復(fù)方制劑抗菌藥輔助藥給藥