內(nèi)科學(xué)-骨髓增生異常綜合征(MDS)

1、骨髓增生異常綜合征(MDS)醫(yī)院血液科1講授目的和要求1.掌握MDS分型，臨床表現(xiàn)，診斷依據(jù)，鑒別診斷。2.熟悉MDS的治療原則。2講授主要內(nèi)容定義病因和發(fā)病機(jī)制分型和臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷治療3骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome ，MDS） 1，是一種造血干細(xì)胞克隆性疾病，以外周血細(xì)胞減少、骨髓出現(xiàn)病態(tài)造血為特點(diǎn)。一、定義4骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome ，MDS） 是一組以髓系細(xì)胞分化和成熟異常，骨髓衰竭為特征的髓系腫瘤。-由于遺傳不穩(wěn)定因而高風(fēng)險(xiǎn)向AML轉(zhuǎn)化。附：一、定義5 2，這些表現(xiàn)可漸進(jìn)發(fā)展，導(dǎo)致細(xì)

2、胞減少加劇，部分病例可轉(zhuǎn)化為急性白血病。 3，MDS男女均可發(fā)病，男性多于女性，大多發(fā)生于中老年，約80%大于60歲。 4，最近診斷的兒童病例有所增加。一、定義6 過去對(duì)該綜合征名稱未統(tǒng)一，有白血病前期（preleukemia，PL）、冒煙性白血?。╯moldering leukemia）、難治性貧血、鐵失利用性貧血等。1982年法美英（FAB）協(xié)作組將之統(tǒng)稱為MDS。國(guó)內(nèi)亦沿用此名稱。一、定義7定義一組以骨髓病態(tài)和無效造血、難治性血細(xì)胞減少及高風(fēng)險(xiǎn)向白血病轉(zhuǎn)化為特征的造血干/祖細(xì)胞惡性克隆性疾病。性質(zhì)：血癌（白血病前期）位點(diǎn)：造血干祖細(xì)胞特征：細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征-病態(tài)造血 細(xì)胞生物學(xué)特征-無效造

3、血 臨床特征-難治/高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)白8歷史背景上世紀(jì)初始發(fā)現(xiàn)一類血細(xì)胞減少對(duì)各種治療無反應(yīng)向白血病轉(zhuǎn)化七十年代研究這類患者的骨髓無效造血病態(tài)造血八十年代FAB提出骨髓增異常綜合征（MDS)2001WHO提出MDS新標(biāo)準(zhǔn)2006維也納標(biāo)準(zhǔn)2008WHO標(biāo)準(zhǔn)預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS、WPSS、RIPSS）91，病因1，1 原發(fā)性MDS：對(duì)于無明確發(fā)病原因的患者。1，2 繼發(fā)性MDS：少數(shù)患者有明顯的發(fā)病原因，如長(zhǎng)期接觸苯，或既往因患其他腫瘤接受過放、化療，這類患者發(fā)病稱為繼發(fā)性MDS。與接觸苯、放射線及接受烷化劑的治療有關(guān)。二、病因和發(fā)病機(jī)制102，發(fā)病機(jī)制：2，1 MDS是起源于造血干細(xì)胞的克隆性疾病。

4、2，1，1 病態(tài)造血：異?？寺〖?xì)胞在骨髓中分化、成熟障礙。2，1，2 無效造血：在骨髓原位或釋放入血后不久破壞。二、病因和發(fā)病機(jī)制112，發(fā)病機(jī)制：2，2 MDS患者的遺傳學(xué)的異常較為常見。2，1 原癌基因的突變（N-Ras）。2，2 染色體異常：5q綜合征， +8，-7，7q-，9q-，20q-，21q-。但以目前所觀察到的基因改變尚難以解釋全部MDS患者的發(fā)病原因。二、病因和發(fā)病機(jī)制12流行病學(xué)發(fā)病率：中國(guó)：0.3/10萬(wàn)英國(guó)：13.0/10萬(wàn)高危因素：高齡暴露于致癌化學(xué)物質(zhì)或射線、某些抗腫瘤藥物患其它腫瘤Fanconi貧血13病理機(jī)制造血干祖細(xì)胞逐步癌變學(xué)說環(huán)境中致癌因子個(gè)體易感性共同導(dǎo)

5、致造血干祖細(xì)胞突變、間變、癌變。細(xì)胞免疫耐受學(xué)說免疫監(jiān)視和清除功能相對(duì)不足MDS發(fā)展（不是轉(zhuǎn)化?。榘籽∈峭环N疾病的不同階段非不同疾病14三、分型和臨床表現(xiàn)153，1，1分型：FAB協(xié)作組分型RARASRAEBRAEB-TCMML血液原始細(xì)胞（%）11555骨髓原始細(xì)胞（%）555202030520其他特點(diǎn)環(huán)形鐵粒幼占全骨髓有核細(xì)胞15%可有Auer小體血象中單核細(xì)胞增多（1109/L）163，1，2分型：WHO標(biāo)準(zhǔn)1，RA，RAS，RAEB保留。2，RAEB-T歸為AML(骨髓原始細(xì)胞20%)， CMML歸為MDS/MPD3，RCMD 4，5q-綜合征5，u-MDS173，2臨床表現(xiàn)臨床

6、上病人主要表現(xiàn)1，貧血，如乏力，疲倦。2，感染：60%WBC-N，N功能低下，20%死于感染。183，2臨床表現(xiàn)3，出血：4060%PLT，呈進(jìn)行性。193，2臨床表現(xiàn)分型癥狀體征中位生存期AML轉(zhuǎn)化率%RA，RAS貧血少脾大3-6年5-15RAEB，RAEB-T全血細(xì)胞減少 脾大12月5月4060CMML貧血常脾大20月3020四，實(shí)驗(yàn)室檢查211、血象和骨髓象 1，1血象：50-70%全血少，一系為紅系。1，2骨髓象：多增生活躍或明顯活躍，少 數(shù) 病例可增生減低。兩系以上病態(tài)造血。22MDS血象和骨髓象病態(tài)造血表現(xiàn)紅細(xì)胞粒-單核細(xì)胞血小板血象大小和形態(tài)不一，巨大紅細(xì)胞和橢圓形細(xì)胞，染色過淺

7、或點(diǎn)彩紅細(xì)胞，可見幼紅細(xì)胞粒細(xì)胞核分葉過多（Pelger-Hut），核漿發(fā)育不平衡，單核細(xì)胞增多，形態(tài)異常巨大血小板，缺乏顆粒骨髓巨幼樣紅細(xì)胞，多核或畸形核幼紅細(xì)胞，環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多，幼紅細(xì)胞PAS染色陽(yáng)性原幼細(xì)胞比例增多，漿內(nèi)顆粒減少或缺乏單核、雙核或多核巨幼核細(xì)胞增多，出現(xiàn)淋巴樣小巨核細(xì)胞，漿中顆粒變大或形狀異常232，骨髓病理學(xué) ALIP：不成熟前體細(xì)胞異常定位 ALIP可見于幾乎所有的RAEB、RAEB-T和CMML患者以及半數(shù)的RA和RAS患者。 ALIP更具有轉(zhuǎn)變成急性髓細(xì)胞白血病的傾向。243，細(xì)胞遺傳學(xué)異常 約40%50%的病人可檢出染色體異常，與急性粒細(xì)胞白血病的染色體異常

8、相類似。常見者有-5、5q-、-7、7 q-、+8、20 q-等。254，骨髓細(xì)胞培養(yǎng) 粒單祖細(xì)胞（CFU-GM）集落減少，無生長(zhǎng)而集簇增多，集簇/集落比值增大，白血病祖細(xì)胞（CFU-L）集落增多。26無“金標(biāo)準(zhǔn)”，是一個(gè)排他性診斷。五、診斷標(biāo)準(zhǔn)271、具有病態(tài)造血的其他疾患： 輕度病態(tài)造血還可見于骨髓增生性疾?。ㄈ缏?、原發(fā)性血小板增多癥、骨髓纖維化、紅白血病、多發(fā)性骨髓瘤、惡性組織細(xì)胞病等）以及非造血組織的腫瘤。六、鑒別診斷282、PNH ：CD55，CD59。 3、巨幼細(xì)胞貧血：葉酸，VB12 。4、再生障礙性貧血 ：RET，病態(tài)造血，染色體。 5、急性白血病、紅白血?。涸技?xì)胞。 6、

9、CML：CMML，染色體和融合基因。六、鑒別診斷29 1,MDS為一異質(zhì)性疾病，治療的選擇應(yīng)根據(jù)患者具體狀況而定。 2,確診的患者治療時(shí)考慮以下三點(diǎn)：患者的國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）危險(xiǎn)分組；患者的年齡患者的體能狀況。七、治 療30IPSS 積分標(biāo)準(zhǔn)及危度分組預(yù)后參數(shù)積分00.51.01.52.0骨髓原始細(xì)胞5510-11202130染色體核型良好中間不良血細(xì)胞減少01系23系危險(xiǎn)組分度：低危0分中危I0.5分1分中危II1.52.0高危2.5313.治療原則： 3,1 對(duì)于大多數(shù)老年患者其標(biāo)準(zhǔn)治療是支持治療；3,2 需進(jìn)行治療的低?；蛑形患者，若不適合進(jìn)行化療或造血干細(xì)胞移植，可首選CS

10、A（3mg/kg/d）,抗胸腺細(xì)胞球蛋白（40mg/kg/d4d）、反應(yīng)停（thalidomide,開始劑量100mg/d,漸增量至400mg/d）4-12w起效 七、治 療323,3 高危，特別是有克隆性染色體異?；颊?，75歲，不適合SCT或AML樣化療，可選擇小劑量化療，馬法蘭（2mg/d,連服2-4個(gè)月），5-aza-cdr，55歲的高?；蛑形I不適合SCT，可采用AML方案化療（IA、FA、TA）。 七、治 療33 1，支持治療 1，1 輸血及抗生素的使用 1，2 維生素類：（1）葉酸和維生素 B12，（2）維生素B6 2，誘導(dǎo)分化治療：維A酸類，維生素D類 七、治 療34 3，刺激

11、造血藥物3，1 雄激素 對(duì)少數(shù)MDS有效。3，2 糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑 4，脾切除 療效大多不滿意。 七、治 療35 5，細(xì)胞因子5，1、GM-CSF，G-CSF 5，2、IFN- 少數(shù)患者可獲得部分緩解。5，3、IL-3 用藥后血象可改善。 5，4、EPO 對(duì)部分病人有效。 七、治 療36 6，化學(xué)治療 6，1急性白血病標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)合化療方案或較大劑量阿糖胞苷（Ara-C）。 6，2 小劑量Ara-c作誘導(dǎo)分化治療，劑量10-20mg/d，療程20天七、治 療37 7，骨髓移植 年齡45歲，尤其是年輕的繼發(fā)于化療或（和）放療的MDS患者，應(yīng)首選異基因骨髓移植（Allo-BMT）治療。表明Allo

12、-BMT可能是目前唯一能使MDS長(zhǎng)期緩解乃至治愈的治療方法。七、治 療38 MDS有三種轉(zhuǎn)歸：1，部分病例轉(zhuǎn)變成急性白血??；2，多數(shù)在未轉(zhuǎn)變?yōu)榧泵Π籽≈八烙诟腥净虺鲅?，極少數(shù)病例經(jīng)過一段時(shí)間治療后，血液學(xué)和臨床均恢復(fù)正常。八，預(yù)后39附:難點(diǎn)與對(duì)策M(jìn)DS是20世紀(jì)70年代被正式確定的病名，臨床表現(xiàn)為難治性貧血、出血、感染和高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)化為白血病。普遍認(rèn)為MDS的本質(zhì)是一種造血細(xì)胞逐步由正常至間變，進(jìn)而向白血病轉(zhuǎn)化并同時(shí)伴有形態(tài)學(xué)改變(病態(tài)造血)和造血功能異常(無效造血)疾病，即良性、間變和惡性造血克隆在MDS共存。病因、病機(jī)、轉(zhuǎn)白規(guī)律乃至診斷和治療等一系列問題都是難點(diǎn)。40難點(diǎn)之一：MDS

13、的診斷1保證MDS診斷的可靠性 以病態(tài)造血為主要指標(biāo)的現(xiàn)行MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)，并設(shè)法補(bǔ)充，完善之，隨著病例的增多，臨床觀察的深入及免疫學(xué)、細(xì)胞免疫學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)的技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，提高檢出率，降低誤診率，爭(zhēng)取特異標(biāo)志的診斷方法與手段。2注意鑒別診斷 除多指標(biāo)并聯(lián)診斷MDS外，排除診斷是國(guó)內(nèi)、外MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，臨床上往往易忽視。MDS的排除診斷應(yīng)包括有關(guān)溶血性貧血,再生障礙性貧血、惡性腫瘤、肝病、腎病、免疫系統(tǒng)疾病及結(jié)核等病的檢查，而且這些查必須做全，做充分，做準(zhǔn)確。必要時(shí)需進(jìn)行試驗(yàn)性治療。41難點(diǎn)之二：對(duì)MDS缺乏有效的治療方法 如何減少或延緩MDS病人向急性白血病轉(zhuǎn)化是治療的一大難點(diǎn)。目前對(duì)不同類型的MDS，采用相應(yīng)的不同治療對(duì)策，RA、RAS以