腫瘤遺傳學(xué)課件

cancergenetics

腫瘤遺傳學(xué)

腫瘤（tumor)一群生長失去正常調(diào)控的細(xì)胞形成的新生物。環(huán)境因素

外源性因素

1、化學(xué)致癌直接致癌物:烷化劑、亞硝酰胺類間接致癌物促癌物:糖精多環(huán)芳烴類:烤制、熏制魚類亞硝胺類:油煎食品酸菜

2、物理致癌如:電磁波、放射性同位素、紫外線等電離輻射產(chǎn)生電離自由基破壞DNA分子結(jié)構(gòu)染色體斷裂非原位重接3、病毒致癌DNA病毒RNA病毒—逆轉(zhuǎn)錄病毒急性RNA致癌病毒慢性RNA致癌病毒腫瘤遺傳學(xué)

從遺傳學(xué)的角度，研究腫瘤發(fā)生發(fā)展的一門的分支學(xué)科。遺傳現(xiàn)象腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制單基因傳遞方式的腫瘤惡性腫瘤的遺傳易感性染色體異常與腫瘤遺傳現(xiàn)象

1.癌家族(cancerfamily)2.遺傳性惡性腫瘤

3.遺傳性癌前病變（AD）單基因傳遞方式的遺傳性腫瘤概念：一個(gè)家系在幾代中有多個(gè)成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤。1、癌家族(cancerfamily)Warthin（1931）首報(bào)G家族，后Hause（1936）、Lynch（1971）相繼研究確認(rèn)7代842個(gè)成員95名癌患者，113個(gè)癌

48人結(jié)腸癌，18人子宮內(nèi)膜癌;19人40歲前,13人多發(fā);72名雙親之一為患;男：女=47：48。

Lynch癌家族綜合征2、遺傳性惡性腫瘤1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblstomaRB)是兒童中一種眼內(nèi)的惡性腫瘤，1/21000-1/10000，4歲前發(fā)病

臨床表現(xiàn)：早期眼底灰白色腫塊；后期腫瘤長入玻璃體，瞳孔呈黃色光反射被發(fā)現(xiàn)-“貓眼”。1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB)

類型：遺傳型（AD)非遺傳型雙側(cè)；發(fā)病早，單側(cè)；發(fā)病晚，一歲半前發(fā)病兩歲以后發(fā)病del（13p14）：寬鼻梁、圓鼻頭、大嘴、長人中、大耳智力低下。1)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB)第一次突變：生殖細(xì)胞或親代遺傳體細(xì)胞第二次突變：體細(xì)胞體細(xì)胞發(fā)生機(jī)制：二次突變學(xué)說遺傳型非遺傳型二次突變學(xué)說（分子水平）遺傳型RBRBRBrbrbrb生殖細(xì)胞突變體細(xì)胞突變非遺傳型RBRB體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變RBrbrbrb抑癌基因RB2)腎母細(xì)胞瘤（Wilms瘤)

嬰幼兒惡性胚胎腫瘤。

WT為一種抑癌基因3)神經(jīng)母細(xì)胞瘤（NB)3.遺傳性癌前病變（AD）一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，稱為癌前病變（precanceriouslesion），AD。家族性結(jié)腸息肉又稱為家族性腺瘤樣息肉癥，在人群中的發(fā)病率為1：100000。表現(xiàn)為青少年時(shí)結(jié)腸和直腸已有多發(fā)性息肉，其中一些早晚將惡變。90％未經(jīng)治療的患者將死于結(jié)腸癌。1）家族性結(jié)腸息肉綜合征（AD）（familialpolyposiscoli,FPC）臨床表現(xiàn)：病變在結(jié)腸、直腸,腸梗阻或血性腹泄；十幾歲可能開始變?yōu)橄侔?0歲前惡變?yōu)榘?。APC的基因現(xiàn)定位于5q21。IV123II12345I12III12345結(jié)直腸有廣泛而密集分布的腺瘤性息肉，可引起消瘦、腸道梗阻和便血。極易變?yōu)榻Y(jié)腸腺癌，極難幸免。結(jié)腸腺瘤性息肉基因（adenomatous

polyposiscoli,APC）產(chǎn)物是參與細(xì)胞連接、細(xì)胞周期調(diào)控及轉(zhuǎn)錄調(diào)控的多功能蛋白。3）神經(jīng)纖維瘤（NF1)AD

抑癌基因17q11.22）基底細(xì)胞痣綜合征(BCNS)

抑癌基因9q22.3-q31

患者面部、手臂和軀干有多個(gè)基底細(xì)胞痣，青春期增多，青年期即可發(fā)生惡變，40歲時(shí)90%惡變?yōu)榛准?xì)胞癌并有頜骨囊腫。致病基因已定位9q22.3-q31

。2．基底細(xì)胞痣綜合征（basalcellnevussyndrome,BCNS）

AD

腫瘤為皮色結(jié)節(jié)，質(zhì)軟；可發(fā)生于四肢及頭面部，單發(fā)或多發(fā)。一般無癥狀，但部分患者有疼痛；組織病理示瘤體境界清楚，由大量波紋狀梭型細(xì)胞及纖細(xì)的纖維組成，基質(zhì)含豐富粘液。3%-15%可惡變?yōu)槔w維肉瘤、鱗癌或神經(jīng)纖維肉瘤。17q11.23.神經(jīng)纖維瘤

(neurofibromatosis,NF)

惡性腫瘤的遺傳易感性一些惡性腫瘤的發(fā)生有一定的遺傳易感性（geneticsusceptibility），在此基礎(chǔ)上接受了環(huán)境因素，導(dǎo)致腫瘤。

惡性腫瘤的遺傳易感性1.染色體脆性部位與腫瘤2.染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤3.免疫缺陷與腫瘤惡性腫瘤的遺傳易感性1、染色體脆性部位（fragilesite）與腫瘤腫瘤的發(fā)生特定的易感基因外界環(huán)境因素概念：染色體上的某一點(diǎn)在一定條件下，易于發(fā)生變化而形成裂隙或斷裂。1、染色體脆性部位與腫瘤a.罕見型脆性部位5-嗅脫氧尿苷10q25遠(yuǎn)霉素敏感脆性部位16q22、17p12特點(diǎn)：表達(dá)率高，呈孟德爾遺傳葉酸敏感的脆性部位（如圖）b.普通型脆性部位特點(diǎn)：存在于一般人，表達(dá)率低；部位有71個(gè)。3p144q316q2611p1316q232）與惡性腫瘤的關(guān)系1983年yunis提出罕見型脆性部位的表達(dá)可能為染色體重排提供了條件例如惡性淋巴瘤的脆性部位12q13,13%t（12；14）（q13;q32)普通型脆性部位可作為惡性腫瘤的縱容部位例如Wilms瘤是del(11)(p13p14)2.染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤概念：一些疾病或綜合征由于其DNA修復(fù)缺陷而致染色體不穩(wěn)定，易發(fā)生斷裂或重排。在此基礎(chǔ)上易患白血病或其他惡性腫瘤。Bloom綜合征（BS)AR

身體矮小，一歲時(shí)面部露于日光部位出現(xiàn)紅斑皮疹，紅斑呈蝴蝶狀---毛細(xì)血管擴(kuò)張?；颊哂忻庖吖δ苋毕荩０榘籽』蚱渌麗盒阅[瘤。Bloom’s綜合征（bloomsyndrome,BS）Bloom綜合征（BS)1）姐妹染色體交換率高2）染色體斷裂和重排，染色單體型交換，四射體外周血中：超氧化物含量增高，過氧化物的清除率降低此病AR：致病基因位于15q26.13、免疫缺陷與腫瘤人體的免疫系統(tǒng)T細(xì)胞的免疫監(jiān)視殺滅新發(fā)生惡性細(xì)胞1）遺傳性免疫缺陷與腫瘤嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷癥：AD胸腺小。缺少T細(xì)胞和B細(xì)胞,不能形成抗體，易感染腺苷脫氨酶（ADA)缺乏

20q12-q13.1臨床表現(xiàn)：病因：2）獲得性免疫缺陷與腫瘤獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)或艾滋病臨床表現(xiàn)：艾滋病病毒感染T4標(biāo)記T細(xì)胞增殖破壞T4細(xì)胞導(dǎo)致生殖系統(tǒng)及腫瘤病因：患者免疫功能缺陷

染色體異常與腫瘤1.腫瘤染色體數(shù)目異常2.腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常染色體異常與腫瘤干系（stemline)：在一個(gè)腫瘤的細(xì)胞群體中，占主導(dǎo)地位的克隆就構(gòu)成其干系。眾數(shù)（modal)：干系的染色體數(shù)目。旁系(sideline)：除干系以外，還存在一些非主導(dǎo)的克隆1.腫瘤染色體數(shù)目異常多為非整倍體超、亞二倍體實(shí)體瘤染色體數(shù)目為二倍體或三倍體、四倍體之間癌胸、腹水中轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞中可見六倍體、八倍體胃癌46，XX（XY）+846，XX（XY）+8，+92.腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常標(biāo)記染色體：在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，由于腫瘤細(xì)胞的增殖失控等原因，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂異常并產(chǎn)生部分染色體斷裂與重接，形成結(jié)構(gòu)特殊的染色體。標(biāo)記染色體：1）特異性標(biāo)記染色體：一小部分標(biāo)記染色體能夠在腫瘤細(xì)胞中穩(wěn)定遺傳，稱為特異性標(biāo)記染色體，是非隨機(jī)事件，但與腫瘤的惡性程度及轉(zhuǎn)移能力密切相關(guān)①Ph染色體諾維爾和亨格福德在美國費(fèi)城從CML患者的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)比G組還小的近端染色體1971澳瑞爾登熒光顯帶法

22q大段缺失后剩余部分1973羅利t（9；22）

(q34;q11)德克雷思首次發(fā)現(xiàn)

融合基因ABL-BCR1Ph染色體的臨床意義：

：①95%的CML是Ph陽性診斷依據(jù)②根據(jù)Ph的有無，可區(qū)別其它血液病

Ph染色體致病的分子機(jī)制：Igλc-ablc-cis融合基因bcr9c-ablIgλbcrc-cis229q22q1234567891014151920C-bcr基因(130kb)C-abl基因(280kb)(145kD蛋白）1b1a2345678910111-112-11210kD蛋白②14q+染色體是Burkitt淋巴瘤的特異染色體75%患者有14q+t(8;14)(q24;q32)形成14q+8q-③實(shí)體瘤染色體丟失肺癌del(3)(p14p23)抑癌基因PTPG丟失2）非特異性染色體肺癌中1p—、6q—胃癌中1p—、7q—（一）單基因傳遞方式的遺傳性腫瘤

1.癌家族(cancerfamily)2.遺傳性腫瘤

3.遺傳性癌前病變（AD）

(二)惡性腫瘤的遺傳易感性1.染色體脆性部位與腫瘤2.染色體不穩(wěn)定綜合征與腫瘤3.免疫缺陷與腫瘤

(三）染色體異常與腫瘤1.腫瘤染色體數(shù)目異常2.腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常小結(jié)多基因遺傳的腫瘤多基因遺傳的腫瘤大多是一些常見的惡性腫瘤，這些腫瘤的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。如:乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宮頸癌等，患者一級(jí)親屬的患病率都顯著高于群體患病率。

環(huán)境中致癌劑的代謝特征與腫瘤機(jī)體某些基因控制環(huán)境致畸因子的代謝腫瘤的遺傳易感性芳烴環(huán)化酶(AHH)吸煙多環(huán)芳烴AHH較高活性的致癌氧化物促進(jìn)肺癌的發(fā)生AHH基因位于2q23-qterAA活性高Aa活性低按AD遺傳遺傳因素環(huán)境因素肺癌+一、癌基因（oncogene)

1.定義正常人體和動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)以及致癌病毒體內(nèi)所固有的,能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的基因。第二節(jié)腫瘤發(fā)生的分子學(xué)機(jī)制2.癌基因的發(fā)現(xiàn)1910Rous發(fā)現(xiàn)，雞肉瘤的無細(xì)胞抽提液，注入健康雞身上引起肉瘤RSV。1970Baltimore和Temin發(fā)現(xiàn)病毒感染宿主細(xì)胞，RNA逆轉(zhuǎn)錄出DNA,整合基因組。

Dresberg證明v-src是位于RSV基因組一端的一個(gè)RNA片斷1971Martin細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化為RSV基因組中的一個(gè)特定基因相關(guān)，即病毒癌基因v-onc，命名為v-src。細(xì)胞癌基因(cellularoncogene,c-onc)或原癌基因

Bishop用v-src

的cDNA為探針與正常雞細(xì)胞雜交，證實(shí)雞細(xì)胞基因組有與v-src同源的序列，提出細(xì)胞癌基因或原癌基因C-SRC。定義：動(dòng)物和人類的正常細(xì)胞中所具有的與病毒癌基因順序大致相同的DNA片段，具有潛在的細(xì)胞轉(zhuǎn)化基因。3.細(xì)胞癌基因的分類1）生長因子2)生長因子受體3)蛋白激酶SRC5）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子SISINT2HSTERBB1FMSKITERBA4）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白R(shí)AS

PIMMYCJUNFOS4.細(xì)胞癌基因的功能在發(fā)育過程中一定時(shí)間、一定地點(diǎn)、一定組織中定量地表達(dá)，產(chǎn)生生命活動(dòng)中所必需的蛋白質(zhì)，促進(jìn)生長發(fā)育。在機(jī)體生長發(fā)育過程完成后，多處于封閉狀態(tài)，即不表達(dá)或低表達(dá)。一旦在錯(cuò)誤時(shí)間、不恰當(dāng)?shù)攸c(diǎn)、不適量地表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。5.細(xì)胞癌基因的激活1）點(diǎn)突變膀胱癌HRAS癌基因12位密碼子GGC變GTC甘氨酸為纈氨酸2）啟動(dòng)子的插入3）基因擴(kuò)增4）染色體易位或重排二、抑癌基因（tumorsuppressorgene）

----抗癌基因（anti-oncogene）概念：

是人類正常細(xì)胞中所具有的一類基因，對(duì)細(xì)胞增殖分化有調(diào)節(jié)作用。一對(duì)抑癌基因均喪失功能或活性后，形成隱性純合狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用。1.抑癌基因的發(fā)現(xiàn)1971Harris發(fā)現(xiàn)①小鼠惡性腫瘤細(xì)胞正常小鼠細(xì)胞不形成腫瘤融合雜種細(xì)胞雜種細(xì)胞染色體丟失出現(xiàn)腫瘤特征②人宮頸癌Hela細(xì)胞株正常成纖維細(xì)胞融合雜種細(xì)胞抑制癌的發(fā)生正?；蚪M有抑制腫瘤形成的基因2.已認(rèn)識(shí)的抑癌基因和其功能1）視網(wǎng)膜母細(xì)胞癌基因（RB)患者都有13號(hào)染色體大小不等的缺失，重疊部分為13q14細(xì)胞水平：1）視網(wǎng)膜母細(xì)胞癌基因（RB)13q12-q14p7F12作為探針MSPI的酶切片段雜交電泳4.3kb雜合性、酯酶D基因缺失RB在ESD附近分子水平1983Cavanee1986完成RB基因的測序1988RB基因逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體導(dǎo)入視網(wǎng)膜母系胞瘤細(xì)胞系中抑制腫瘤證明抑癌基因作用長200kb,27個(gè)外顯子，mRNA長4.7kb，928個(gè)氨基酸，是一種能與DNA結(jié)合的磷酸化蛋白質(zhì)，另外，GGAAGTGA元件對(duì)P53的作用敏感。RB基因：RB基因功能：RB蛋白質(zhì)去磷酸化時(shí)，與細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子E2F相結(jié)合，使細(xì)胞停止轉(zhuǎn)錄，細(xì)胞不能通過G1其控制點(diǎn)(R點(diǎn))，不進(jìn)S期，不增殖。另一方面，RB蛋白質(zhì)與DNA結(jié)合后直接抑制了細(xì)胞癌基因C-MYC的表達(dá)，從而影響DNA的復(fù)制。2）腫瘤蛋白p53基因p53基因：17p13.1長20kb，11個(gè)外顯子mRNA長2.8kb，有393個(gè)氨基酸組成產(chǎn)物為p53蛋白質(zhì)2）腫瘤蛋白p5