醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件

B淋巴細胞介導的特異性免疫應答

第十三章nhimmun@163.com主講人：陸春雪南華大學醫(yī)學免疫學教研室B淋巴細胞介導的特異性免疫應答第十三章nhi一、B細胞對TD抗原的識別（一）B細胞經(jīng)由BCR識別抗原第一節(jié)B細胞對TD抗原的免疫應答一、B細胞對TD抗原的識別（一）B細胞經(jīng)由BCR識別抗原第一BCR功能：

B細胞作為抗體產(chǎn)生細胞，其BCR特異性結(jié)合抗原，為B細胞活化的第一信號；B細胞作為APC，其BCR特異性結(jié)合抗原，B細胞將加工處理的pMHC提呈給Th細胞使其活化，表達CD40L，與B細胞的CD40結(jié)合，提供B細胞的活化第二信號(協(xié)同刺激信號)BCR功能：醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件BCR對抗原的識別特點：（1）不僅能識別蛋白抗原，還能識別多肽、核酸、多糖類、脂類和小分子化合物；（2）可特異性識別完整抗原的天然構(gòu)象，或識別抗原降解所暴露的表位的空間構(gòu)象；（3）識別的抗原無需經(jīng)APC的加工和處理，也無MHC限制性。BCR對抗原的識別特點：二、B細胞活化需要的信號

B細胞活化需雙信號*

BCR直接識別抗原，由Igα和Igβ傳遞特異性識別信號(活化信號1)

*

多種粘附分子對作為活化信號2（CD40-CD40L）*CD19/CD21/CD81輔助受體使B細胞對抗原刺激的敏感性提高二、B細胞活化需要的信號*BCR直接識別抗原，由Igα和I（一）B細胞活化的第一信號1、第一活化信號由Igα/Igβ傳入胞內(nèi)

1．受體交聯(lián)→膜表面BCR位置及構(gòu)象改變*Blk、Fyn或Lyn等酪氨酸激酶活化

*ITAM中的酪氨酸磷酸化

*募集活化Syk（類似ZAP-70）（一）B細胞活化的第一信號1、第一活化信號由Igα/Igβ傳

BCR

復合物BCR2、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑（同TCR）

*磷酯酶C-γ(PLC-γ)途徑

*絲裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)途徑3、激活轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB、AP-1和NFAT等)的表達參與并調(diào)控B細胞激活、增殖相關(guān)基因的表達2、胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑（同TCR）

*磷酯酶C-γ(PL醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件2、B細胞活化共受體的作用CD19/CD21/CD81以非共價鍵組成B細胞活化輔助受體作用：增強信號1的轉(zhuǎn)導；增強B細胞對Ag刺激的敏感性100～1000倍2、B細胞活化共受體的作用CD19/CD21/CD81復合物CD19/CD21/CD81復合物（二）B細胞活化的第二信號多種黏附分子對其中最重要的是CD40/CD40L注：靜息T細胞不表達CD40L，活化T細胞迅速表達CD40L（三）細胞因子的作用IL-4，IL-5,IL-21（二）B細胞活化的第二信號多種黏附分子對（三）細胞因子的作用（四）T、B細胞相互作用一方面：

B細胞作為APC活化T細胞；另一方面：

活化T細胞可提供B細胞活化必需的第二信號，并分泌多種CKs（IL-4，IL-5,IL-21等）協(xié)助B細胞進一步活化、增殖、分化。（四）T、B細胞相互作用一方面：醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件三、B細胞的增殖和終末分化（一）Th對B細胞的輔助方式：三、B細胞的增殖和終末分化（一）Th對B細胞的輔助方式：TD抗原誘導的B細胞免疫應答必須有Th細胞參與Th細胞為B細胞的活化提供第二活化信號三、B細胞的增殖和終末分化活化Th-CD40LCD40-B（一）B細胞分化的抗原依賴期B細胞的分化可分為抗原依賴期和抗原非依賴期TD抗原誘導的B細胞免疫應答必須有Th細胞參與Th細胞為B細Th與B細胞直接接觸、Th2和Tfh釋放細胞因子，促進B細胞增殖、分化Th1分泌IL-2、IFN-γ；Th2分泌IL-4、5、6，；分泌的IL-21促進B細胞增殖、分化。（主要為分泌的CKs輔助B細胞活化）Th與B細胞直接接觸、Th2和Tfh釋放細胞因子，促進B細醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件Th輔助B細胞的部位：外周淋巴器官的T細胞區(qū)、生發(fā)中心（二）B細胞增殖形成生化中心：Th輔助B細胞的部位：外周淋巴器官的T細胞區(qū)、生發(fā)中心（二）Th細胞對B細胞輔助作用的發(fā)生機制────────────────────────

TD-Ag↓被APC捕獲（抗原被加工處理，部分抗原保留在APC表面）↓遷至T細胞區(qū)↓↓特異性B細胞BCR識別特異性T細胞TCR識別抗原構(gòu)象決定基APC表面的肽/MHC-II↓↓T細胞與B細胞直接接觸并輔助B細胞激活────────────────────────Th細胞對B細胞輔助作用的發(fā)生機制─────────────TfhFDCTfhFDC濾泡樹突狀細胞（follicularDC,FDC)非骨髓來源，不表達MHCII類分子，高表達Fc受體和補體受體（CR）作用：捕獲濃縮聚集抗原-----》B細胞識別結(jié)合濾泡輔助T細胞（follicularhelperTcell,Tfh)CD4+,產(chǎn)生IL-21和少量IL-4,IFN-Y作用：促進B細胞分化為漿細胞、產(chǎn)生抗體和Ig類別轉(zhuǎn)換。濾泡樹突狀細胞（follicularDC,FDC)三、B細胞在分化中心的分化成熟1、抗原受體的修正：在生發(fā)中心，借BCR的V(D)J基因二次重排，對BCR作修正，稱為受體修正(receptorrevision)。以此消除自身應答性B細胞。三、B細胞在分化中心的分化成熟1、抗原受體的修正：在生發(fā)中心醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件2、體細胞高頻突變(somatichypermutation):

次級淋巴器官生發(fā)中心的母細胞在每次分裂中，其IgV區(qū)基因中大約每1000bp中就有一對發(fā)生突變，突變頻率遠高于其它已知體細胞（約為10-10bp）。體細胞高頻突變只發(fā)生在抗原刺激后，且只發(fā)生在成熟B細胞重排過的V基因上，它是造成BCR或抗體多樣性的機制之一。這種突變多為點突變且并非完全隨機。2、體細胞高頻突變(somatichypermutati即：只有那些表達高親和力抗原受體的B細胞，才能有效地結(jié)合抗原，并在抗原特異的Th輔助下增殖，產(chǎn)生高親和力的抗體。3、Ig親和力成熟（affinitymaturation）即：只有那些表達高親和力抗原受體的B細胞，才能有效地結(jié)合抗原

4、Ig類別轉(zhuǎn)換（classswitching)B細胞在IgV基因重排完成后，其子代B細胞均表達同一個IgV基因；但IgC基因的表達，在子代B細胞受抗原刺激增殖、成熟的過程中是可變的?？勺儏^(qū)相同，而Ig類別發(fā)生變化的過程就稱為Ig類別轉(zhuǎn)換.4、Ig類別轉(zhuǎn)換（classswitching)B細胞醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件很多情況下B細胞在增殖的同時也發(fā)生分化；活化B細胞：體積增大，mIgD消失（靜息B細胞同時表達mIgM和mIgD）；表達IL-2、4、5等新的細胞因子受體。增殖中的B細胞又表達IL-6、IL-10和IFN-γ等細胞因子受體。很多情況下B細胞在增殖的同時也發(fā)生分化；漿細胞的形成漿細胞:抗體形成細胞(antibodyformingcell,AFC)不表達BCR和MHCII類分子作用：分泌特異性抗體記憶B細胞的產(chǎn)生

記憶B細胞（memoryBcell,Bm)作用：參與再次應答（四）B細胞的終末分化漿細胞的形成（四）B細胞的終末分化TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原BCR識別抗原B細胞表位

B/Th間協(xié)同刺激分子作用

Th細胞活化分泌IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-21B細胞活化、增殖、分化記憶Bcell漿細胞IgM、IgG類抗體活化信號1活化信號2B細胞對TD抗原的初次應答TD抗原APC攝取、處理、提呈抗原BCR識別抗原B細胞表位B細胞對TD抗原的再次應答TD抗原記憶BcellBcell充當APCTCR-抗原肽：MHC-IIB7/CD28細胞因子活化信號1活化信號2活化信號1活化信號2Th2細胞活化CD40L/CD40BCR-抗原肽復合物細胞因子記憶Bcell漿細胞IgG、A、E類抗體記憶B細胞活化、增殖、分化Tfh細胞活化B細胞對TD抗原的再次應答TD抗原記憶BcellBcel第二節(jié)B細胞對TI抗原的免疫應答TI抗原分為TI-1和TI-2抗原TI-1抗原被稱為B細胞絲裂原。高濃度可多克隆地誘導B細胞增殖、分化。低濃度可特異性地與BCR結(jié)合TI-2抗原為細菌胞壁與莢膜多糖，只能激活成熟的B細胞，應答的細胞主要是B1細胞第二節(jié)B細胞對TI抗原的免疫應答TI抗原分為TI-1和T醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件(一）B細胞對TI-1Ag的應答TI-1Ag既與BCR結(jié)合，也與絲裂原受體結(jié)合B細胞是否成熟均可被激活，產(chǎn)生低親和力IgM型抗體無需Th細胞輔助無Ig類別轉(zhuǎn)換、抗體親和力成熟及記憶B細胞形成(二）B細胞對TI-2Ag的應答TI-2Ag多為細菌胞壁與莢膜多糖，有高度重復表位。適宜的mIg廣泛交聯(lián)激活成熟B細胞，且主要是B1細胞T細胞分泌細胞因子有增強B1細胞免疫應答作用有Ig類別轉(zhuǎn)換，可產(chǎn)生IgM、IgG抗體.(一）B細胞對TI-1Ag的應答(二）B細胞對TI-2A醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件第三節(jié)體液免疫應答的一般規(guī)律一、初次應答：初次用適量Ag免疫動物，需經(jīng)一定潛伏期才會在血中出現(xiàn)Ab，其含量低，持續(xù)時間短，很快下降，該現(xiàn)象稱初次應答。第三節(jié)體液免疫應答的一般規(guī)律一、初次應答：初次用適量Ag潛伏期：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗體之前的一段時間。對數(shù)期：抗體量呈指數(shù)增長。平臺期：血清中抗體濃度既不增高，也不減少。下降期：抗體合成速率小于降解速率，血清中抗體濃度慢慢下降。潛伏期：抗原刺激后、血清中能測到特異性抗體之前的一段時間?？贵w產(chǎn)生的四個階段潛伏期對數(shù)生長期平臺期下降期抗體產(chǎn)生的四個階段潛伏期對數(shù)生長期平臺期下降期二、再次應答（二次應答，免疫記憶）若在Ab下降期再次以相同Ag免疫時，抗體出現(xiàn)的潛伏期較初次應答明顯縮短，抗體含量上升，維持時間長，該現(xiàn)象稱再次應答。二、再次應答（二次應答，免疫記憶）若在Ab下降期再次以相同A再次應答與初次應答的不同之處(p117)：潛伏期短：大約為初次應答的一半；抗體濃度增加快；到達平臺期快，平臺高、時間長；抗體維持時間長，下降期持久（抗體可持續(xù)存在數(shù)月或數(shù)年）；誘發(fā)二次應答所需抗原量較少；產(chǎn)生的抗體主要為IgG;抗體的親和力高，且較均一（初次應答主要為低親和力IgM)。再次應答與初次應答的不同之處(p117)：再次應答需用相同抗原再次刺激再次應答需用相同抗原再次刺激醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件初次應答和再次應答示意圖初次應答和再次應答示意圖醫(yī)學免疫學-B淋巴細胞介導的特異性免疫應答課件再次應答發(fā)生的條件TD-AgBm的存在臨床應用：*死疫苗、類毒素等多次接種*制備免疫血清（多次免疫）再次應答發(fā)生的條件TD-AgBm的存在臨床應用：*死疫苗、第四節(jié)B細胞介導的體液免疫應答效應效應分子：特異性抗體正常應答效應：1.中和作用2.激活補體作