心血管藥理討論

心血管藥理討論江俊麟中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系1.某患者，男，62歲，原有風(fēng)濕性心臟病。此次因發(fā)病誘發(fā)心衰，出現(xiàn)呼吸困難，咳嗽，浮腫伴有高血壓。試討論下述問(wèn)題：⑴治療充血性心力衰竭的藥物有哪幾類(lèi)？其藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？⑵該病人首選何藥治療心衰，如果選用強(qiáng)心苷，請(qǐng)制定一強(qiáng)心苷用藥方案。⑶若發(fā)生洋地黃中毒，出現(xiàn)低血鉀癥或快速型心律失常而無(wú)傳導(dǎo)阻滯者，可選用哪些抗心律失常藥，如何對(duì)癥處理？⑷若出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯及心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)用什么藥治療？能否用鉀鹽？為什么？⑸下列因素能促進(jìn)強(qiáng)心苷產(chǎn)生心臟毒性，試說(shuō)明理由：①心肌嚴(yán)重?fù)p傷；②低血鉀；③低血鎂；④高血鈣；⑤腎功能不全；⑥肺功能不全、缺氧；⑦老年或嚴(yán)重消瘦病人。⑹該病人應(yīng)用利尿藥有何治療意義？首選何藥？無(wú)效時(shí)可改用何藥？應(yīng)注意什么問(wèn)題？⑺血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于充血性心力衰竭，其機(jī)制是什么？卡托普利治療高血壓的藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？⑻本病例可選用哪些抗高血壓藥，哪些藥不宜用，為什么？2.下列高血壓病人應(yīng)如何選藥，應(yīng)注意什么問(wèn)題：⑴高血壓合并竇性心動(dòng)過(guò)速，年齡在50歲以下者；⑵高血壓合并消化性潰瘍者；⑶高血壓伴有精神抑郁者；⑷高血壓合并心力衰竭、心臟擴(kuò)大者；⑸高血壓合并腎功能不全者；⑹高血壓合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病者；⑺高血壓合并糖尿病或痛風(fēng)者。3.高血壓病人聯(lián)合應(yīng)用噻嗪類(lèi)與β受體阻斷藥和血管擴(kuò)張藥可以相互增強(qiáng)療效，減少不良反應(yīng)，試說(shuō)明理由。4.試說(shuō)明硝酸酯類(lèi)和β受體阻斷藥合用治療心絞痛增加療效的道理。5.下列藥物合用有什么不良后果？⑴地高辛治療充血性心力衰竭時(shí)合用奎尼??；⑵利多卡因治療室性心動(dòng)過(guò)速時(shí)合用普萘洛爾；⑶普萘洛爾與維拉帕米合用治療竇性心動(dòng)過(guò)速；⑷普萘洛爾與可樂(lè)定合用治療高血壓。膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂與HMG-CoA還原酶抑制藥合用治療高脂血癥的機(jī)制。簡(jiǎn)述鈣拮抗劑的臨床應(yīng)用。什么是心律失常？治療快速性心律失常的藥物有哪幾類(lèi)？其藥理機(jī)制是什么？治療緩慢性心律失常和房室傳導(dǎo)阻滯的藥物有哪些？其藥理機(jī)制是什么？心衰癥狀動(dòng)脈系統(tǒng)供血不足：CO

倦怠、乏力肺充血

呼吸困難（勞力性、端坐）

肝淤血上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退靜脈系統(tǒng)淤血心肌病變心臟前、后負(fù)荷↑交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心肌收縮力↓心輸出量↓血管收縮后負(fù)荷↑腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活水鈉潴留、血容量↑前負(fù)荷↑心肌1-受體下調(diào)心肌收縮力↓心率↑、耗氧量↑心臟肥大、變形心室重構(gòu)

靜脈淤血肺循環(huán)淤血（左心功能不全）體循環(huán)淤血（右心功能不全）（擴(kuò)血管藥）（利尿藥，醛固酮受體拮抗藥）

(ACEI，AT1拮抗藥)（β受體阻斷藥）(ACEI)（正性肌力藥物）治療充血性心力衰竭藥物有哪幾類(lèi)？藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？藥理學(xué)基礎(chǔ)藥理作用及機(jī)制強(qiáng)心苷：正性肌力作用：抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶，提高心肌收縮的最高張力和最大收縮速率，增強(qiáng)衰心的每搏做功和搏出量，使心室殘余血量減少，室壁張力降低，降低心肌耗氧。非正性肌力作用：直接抑制交感神經(jīng)活性，直接增強(qiáng)迷走神經(jīng)的活性，出現(xiàn)負(fù)性頻率作用（P-P間期延長(zhǎng)）和負(fù)性傳導(dǎo)作用（P-R間期延長(zhǎng)），進(jìn)一步延長(zhǎng)心室舒張期，降低心肌耗氧。對(duì)腎的作用：對(duì)心衰患者有明顯的利尿作用；對(duì)心電圖的影響：T波壓低甚至倒置，ST段呈魚(yú)鉤狀，P-R和P-P間期延長(zhǎng)，Q-T間期縮短。RAAS抑制藥-ACEI：藥理作用：降壓及治療心衰的作用：擴(kuò)張血管，降低心臟前、后負(fù)荷；對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的作用：降低全身血管阻力、平均動(dòng)脈壓、肺楔壓、右房壓，增加心排出量，降低左室充盈壓、左室舒張末壓，增加腎血流量，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦內(nèi)大血管；抑制和逆轉(zhuǎn)心血管結(jié)構(gòu)重構(gòu)：抑制心肌和血管平滑肌細(xì)胞增生及心肌間質(zhì)纖維化。作用機(jī)制：抑制循環(huán)及局部組織中ACE的活性，使AngII生成減少；緩激肽降解減少，NO和PGI2釋放增加；AngII對(duì)交感神經(jīng)傳遞的易化作用減弱（抗交感作用）；減少或清除氧自由基，保護(hù)缺血再灌注心肌。利尿藥：促進(jìn)Na+、H2O排泄，減輕容量負(fù)荷，降低心臟前、后負(fù)荷；消除或緩解靜脈充血及肺淤血、肺水腫和外周水腫。中度CHF，口服袢利尿藥或與噻嗪類(lèi)和留鉀利尿藥合用；嚴(yán)重CHF、慢性CHF急性發(fā)作、急性肺水腫或全身浮腫者，靜脈注射呋塞米。受體阻斷藥：阻斷受體，抑制交感神經(jīng)張力，防止高濃度兒茶酚氨對(duì)心臟的毒性；上調(diào)心肌細(xì)胞受體，恢復(fù)對(duì)兒茶酚氨的敏感性，促進(jìn)心肌舒縮功能協(xié)調(diào)；減慢心率，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間和順應(yīng)性，降低能量消耗；抗心律失常，降低心衰猝死發(fā)生率；抑制RAAS激活，減少交感神經(jīng)介導(dǎo)的腎素、血管緊張素和醛固酮的釋放及對(duì)心肌的損害作用。急性心衰不用血管擴(kuò)張藥：硝酸酯類(lèi)：靜脈滴注，主要擴(kuò)張靜脈，降低前負(fù)荷，用于冠心病、肺楔壓增高和肺淤血明顯的CHF患者；硝普鈉、哌唑嗪：擴(kuò)張動(dòng)、靜脈，降低心臟前、后負(fù)荷，增加心排血量，用于外周阻力高，肺楔壓高的HF。（易產(chǎn)生耐受性，長(zhǎng)期療效不佳；反射性心率加快，體位性低血壓，水鈉潴留等；主要用于對(duì)正性肌力藥物，利尿藥無(wú)效的頑固性心衰病人）鈣拮抗藥：長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平可用于心衰的治療，可降低心衰患者的病死率短效鈣拮抗藥可使CHF惡化，增加病死率⑵該病人首選何藥治療心衰，如果選用強(qiáng)心苷，請(qǐng)制定一強(qiáng)心苷用藥方案。慢性心衰：強(qiáng)心苷：對(duì)高血壓、瓣膜病、先天性心臟病所致心衰效果最好，對(duì)貧血、甲亢、肺心病、心肌炎等因缺氧和能量產(chǎn)生障礙的CHF患者療效差，對(duì)伴有機(jī)械阻塞性病變?nèi)缍獍戟M窄和縮窄性心包炎者無(wú)效或有害。ACEI和AT1受體阻斷藥、受體阻斷藥、利尿藥急性心衰：擴(kuò)血管藥：硝酸甘油、硝普鈉利尿藥：呋塞米強(qiáng)心苷類(lèi)：地高辛、毒毛花苷K給藥方案：地高辛+ACEI或利尿藥地高辛用藥方案：全效量法：0.25mg,tidX2,維持量：0.25mg/d。此法中毒率高，少用。每日維持量：0.25mg/d，6~7d達(dá)穩(wěn)態(tài)，此法不適于急性病例。（3）若發(fā)生洋地黃中毒，出現(xiàn)低血鉀癥或快速型心律失常而無(wú)傳導(dǎo)阻滯者，可選用哪些抗心律失常藥，如何對(duì)癥處理？①補(bǔ)鉀：KCl1.5~3g溶于500ml5%GS靜滴，輕者口服KCl溶液，1g，q4h）低K+的影響：低K+膜電位心肌細(xì)胞興奮性，傳導(dǎo)，膜對(duì)Ca2+的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，Ca2+內(nèi)流，后除極和觸發(fā)活動(dòng)，心律失常，心肌收縮力。補(bǔ)K+的意義：與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶，阻止后者與Na+-K+-ATP酶結(jié)合；激活Na+-K+-ATP酶；心肌細(xì)胞K+外流，最大復(fù)極電位絕對(duì)值，浦氏纖維自律性。②苯妥英鈉（或利多卡因）：各種室性心律失常。電生理相符：為Ib類(lèi)抗心律失常藥物，輕度阻滯心肌細(xì)胞0相和4相Na+內(nèi)流，自律性和室內(nèi)傳導(dǎo)；與強(qiáng)心苷競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶；為CYP3A4誘導(dǎo)劑，可加速地高辛的代謝③地高辛抗體Fab片段：迅速中和地高辛，使后者脫離Na+-K+-ATP酶而解除毒性。⑷若出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯及心動(dòng)過(guò)緩，應(yīng)用什么藥治療？能否用鉀鹽？為什么？可選用阿托品不能用鉀鹽。高K+可降低細(xì)胞內(nèi)外K+梯度最大復(fù)極電位加重傳導(dǎo)阻滯。（5）下列因素能促進(jìn)強(qiáng)心苷產(chǎn)生心臟毒性理由：心肌嚴(yán)重?fù)p傷：能量的產(chǎn)生和利用障礙，收縮蛋白破壞，心肌收縮力；細(xì)胞膜損傷，K+丟失，膜內(nèi)外K+梯度，膜電位絕對(duì)值，自律性，傳導(dǎo)性；Na+-K+-ATP酶功能，強(qiáng)心苷抑制該酶，易中毒。低血鉀：見(jiàn)上。低血鎂：Mg2+是Na+-K+-ATP酶依賴(lài)的金屬輔酶，Mg2+Na+-K+-ATP酶活性Na+-K+泵功能自律性，傳導(dǎo)障礙心律失常；Mg2+為Ca2+的生理性拮抗劑高血鈣：Ca2+

為心肌興奮收縮偶連的偶連因子，強(qiáng)心苷升高細(xì)胞內(nèi)Ca2+

的濃度，高Ca2+

可使強(qiáng)心苷的作用更敏感。故用藥期間常忌鈣補(bǔ)鉀。腎功能不全：強(qiáng)心苷的腎清除率，原形腎排者尤為明顯（地高辛60~90%，毒毛花苷K、花苷C幾乎為100%，洋地黃毒苷10~20%肺功能不全、缺氧：肺缺氧肺血管收縮肺動(dòng)脈高壓心臟負(fù)擔(dān)；缺氧心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生障礙心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶抑制；缺氧細(xì)胞膜通透性，細(xì)胞內(nèi)失K+心律失常。老年或嚴(yán)重消瘦病人：前者肝腎功能下降，后者儲(chǔ)存庫(kù)⑹該病人應(yīng)用利尿藥有何治療意義？首選何藥？無(wú)效時(shí)可改用何藥？應(yīng)注意什么問(wèn)題？首選塞嗪類(lèi)：中效能利尿藥，作用溫和持久，對(duì)輕、中度心源性水腫好；該患者伴有高血壓，該藥又是治療高血壓的一線用藥無(wú)效或急性心衰肺水腫改用高效能利尿藥（袢利尿藥）如呋塞米、依他尼酸、布美他尼。注意的問(wèn)題：定期查血K+，補(bǔ)K+；高效能利尿藥劑量不宜過(guò)大（因尿液排泄速度超過(guò)水腫液進(jìn)入血漿的速度時(shí)，造成繼發(fā)性醛固酮增多，降低利尿效果）。血容量回心血量心衰(7)ACEI治療高血壓的藥理學(xué)基礎(chǔ)是什么？抑制ACE，AngII生成；緩激肽降解擴(kuò)張血管；減少醛固酮的分泌，利于排鈉利尿；抑制交感神經(jīng)活性，使NE，PGI2；抑制心血管結(jié)構(gòu)的重構(gòu)。⑻本病例可選用哪些抗高血壓藥，哪些藥不宜用，為什么？大多數(shù)抗高血壓藥物如利尿藥、ACEI、AT1受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥、擴(kuò)張血管的藥物、中樞性降壓藥均能用于本病例。不宜用的少數(shù)藥物有：胍乙啶：可使心輸出量減少，加重心衰；神經(jīng)節(jié)阻滯藥如樟黃米芬、美卡拉明、六甲溴銨，因作用過(guò)強(qiáng)、過(guò)快，副反應(yīng)多受體阻斷藥不宜用于急性心衰（肺水腫）：因可使心輸出量下降?？垢哐獕核幬锓诸?lèi)利尿藥交感神經(jīng)阻滯藥中樞性降壓藥：可樂(lè)定神經(jīng)節(jié)阻滯藥：樟磺咪芬去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥:

利血平，胍乙啶腎上腺素受體阻滯藥：普萘洛爾鈣拮抗藥擴(kuò)血管藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥ACE抑制藥：卡托普利AT1受體阻滯藥：氯沙坦腎素抑制藥：依那克林腎