BNP臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

BNP臨床應(yīng)用研究進(jìn)展唐古生主治醫(yī)師講師長海醫(yī)院實驗診斷科本次講座解決的問題BNP基本知識BNP臨床應(yīng)用BNP和SCI？BNPBNP基本知識診斷與鑒別診斷BNP臨床應(yīng)用預(yù)后評估療效監(jiān)測呼吸困難鑒別其他疾病生物學(xué)標(biāo)志物與疾病肝功能腎功能肝癌前列腺癌心肌壞死心功能不全/心衰轉(zhuǎn)氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌鈣蛋白BNP2000年11月22日美國FDA批準(zhǔn)了BiositeDiagnostics公司的BNP試驗，用于診斷CHF2001年ESC指南中提出BNP檢測作為心力衰竭診斷的一項診斷標(biāo)準(zhǔn)后，在歐美等國家不斷發(fā)表和更新BNP臨床應(yīng)用指南，2007年中國也完成了BNP聲明。BNP對于心衰的價值，可類比與白細(xì)胞計數(shù)對于感染的價值。著名美籍華裔教授AlanWu說：“BNP代表了心臟標(biāo)志物檢測的另外一個完全嶄新的方向”?！凹♀}蛋白、CK-MB和肌紅蛋白是由于心臟損傷而釋放的蛋白――這些標(biāo)志物說明來自損傷。BNP則是另外一類，它不表示有損傷，而是說明功能補(bǔ)償。”心衰根據(jù)2003年的報告顯示，中國成年人慢性心力衰竭的患病率為0.9%，北方高于南方(1.4%和0.5%)，女性多于男性(1.0%和0.5%)。醫(yī)院內(nèi)心源性死亡率約占6%，而其中慢性心力衰竭占將近一半。一般來說，CHF病人5年內(nèi)的死亡率為50%、10年內(nèi)的死亡率為90%心功能/心衰標(biāo)志物的重要性無癥狀心衰/癥狀性心衰發(fā)病率早期/輕度心衰往往沒有心室結(jié)構(gòu)改變，癥狀也不明顯心動超聲檢查往往還不能發(fā)現(xiàn)心室改變50％的心衰患者不能獲得及時診斷BNPB-型尿鈉肽（B-typenatriureticpeptide）、腦鈉肽（素）（Brainnatriureticpeptide）日本學(xué)者SUDOH等1988年從豬腦中分離。Natriureticpeptides(NP)利尿鈉肽：一組環(huán)形具有血管活性的激素。包括4個成員，分別命名為A-D型利鈉肽。FeaturesNT-proBNPBNPBiologicalnatureBiologicallyinertBiologicallyactiveHalf-life1to2hours22minutesClearancemechanismReticuloendothelialsystemandrenalsystemEndocytosisandenzymaticdegradation有3型跨膜NPR：NPR-A、NPR-B、NPR-CNPR-A和B結(jié)構(gòu)相似,以cGMP作為第二信使介導(dǎo)蛋白激酶、磷酸二酯酶以及離子通道等發(fā)揮利鈉肽的生物學(xué)活性。

NPR-C是清除受體，無活性。BNP的代謝心室擴(kuò)張和心臟負(fù)荷增加至心室壓力升高是BNP釋放的主要刺激因素；BNP存儲量小，在心室負(fù)荷過重或擴(kuò)張時，BNP系統(tǒng)被迅速激活，即時合成和釋放增加，不受其他因素干擾。BNP主要通過與其受體NPR-C結(jié)合，被細(xì)胞內(nèi)吞、溶酶體降解、清除而失活。腎臟的直接濾過和被動分泌可能也起一定的作用。BNP的生物活性腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）唯一的天然拮抗劑肽；具有舒血管、降低外周阻力、利鈉、利尿、抑制RASS以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的作用；抑制內(nèi)皮素和垂體加壓素的釋放，從而調(diào)節(jié)水鹽平衡，改善血容量，降低心臟前后負(fù)荷，降低血壓；NT-proBNP無生物活性BNP的正常參考值范圍具體情況具體對待不同的臨床情況需要不同的界值。不同的檢測方法可影響檢測的正常參考值范圍BNP隨年齡增加而升高，女性高于男性?？偟膩碚f，90%年輕健康者BNP<25pg//L；急性呼吸困難患者，采用BNP<100pg//L作為cut-off值，以排除心衰。BNP的正常參考值范圍NEnglJMed2002;347:161–7AmJCardiol2005;95:948–54BNP的臨床價值診斷和鑒別診斷提示預(yù)后治療監(jiān)測BNP診斷和鑒別診斷價值呼吸困難的鑒別既往心衰其他心臟疾病呼吸困難急診病人中，我們往往很難區(qū)分到底是由肺部原因還是心臟原因引起的呼吸困難。一個錯誤的診斷可能會導(dǎo)致加重病人的發(fā)病狀況或是死亡率，尤其是進(jìn)行不適當(dāng)?shù)闹委?。盡管CHF需要快速精確的診斷，有幫助的病史在急性病人當(dāng)中很難得到呼吸困難呼吸困難沒有特異性。這種癥狀在一些呼吸困難共發(fā)病或者是機(jī)體代謝功能消退的中老年和肥胖病人當(dāng)中出現(xiàn)，并且是這些病人所共有的癥狀。頸靜脈怒張、第三心音、肺部羅音和水腫等，在很多CHF病人當(dāng)中都不一定會出現(xiàn)。呼吸困難的患者不一定有足夠的時間等到進(jìn)行心臟超聲的檢查，并且超聲所得出的檢查結(jié)果圖象有可能還會受到肥胖或肺部疾病一些共發(fā)因素的影響呼吸困難BNP和NT-proBNP是評估急性呼吸困難病因的重要診斷工具。NPMS（BreathingNotProperlyMultinationalStudy）對1586名急診呼吸困難患者通過檢測BNP或由內(nèi)科醫(yī)生通過其他現(xiàn)行方式進(jìn)行心衰診斷比較，發(fā)現(xiàn)檢測BNP診斷心衰更為準(zhǔn)確TheBNPwasthesinglemostaccuratepredictorofthepresenceorabsenceofcongestiveheartfailure.NEnglJMed2002;347:161–7NEnglJMed2002;347:161–7.NEnglJMed2002;347:161–7.Clinicalpredictorofcongestiveheartfailure(accuracy)anincreasedheartsizeonchestroentgenogram(81percent).ahistoryofCHF(75percent).Rales(69percent).ahistoryofparoxysmalnocturnaldyspnea(60percent).NEnglJMed2002;347:161–7.AccuracyofNHANEScriteria67%

AccuracyofFraminghamcriteria73%BNP是心衰最強(qiáng)的獨立預(yù)測因子NEnglJMed2002;347:161–7.COST-EFFECTBASEL(BNPforAcuteShortnessofbreathEvaLuation)研究提示采用BNP可降低10%左右住院率、減少三天的中位住院時間，在不增加死亡率和重復(fù)住院的前提下，每個病人可以減少$1800。其他研究結(jié)果類似。NEnglJMed2004;350:647–54.Circulation2007;115:3103–10.既往心衰有心衰病史的患者發(fā)生呼吸困難但并非急性心衰惡化時，體內(nèi)BNP升高。這種情況下，BNP常中度升高，介于急性心衰和正常診斷值之間急性冠脈綜合征急性冠脈綜合征患者未發(fā)生心衰時，BNP也升高。BNP升高程度反映左室功能障礙嚴(yán)重程度。有學(xué)者建議使用NP水平指導(dǎo)降低室壁壓力的治療。Circulation1993;88:82–91.肺部疾病肺部疾病患者（慢阻肺、原發(fā)性肺動脈高壓、其他原因所致的肺動脈高壓）BNP水平也可以升高，但此時BNP水平通常落在檢測灰區(qū)范圍內(nèi)，比充血性心衰患者BNP水平要低。有肺部病史如慢阻肺、哮喘等患者發(fā)生心衰時，其BNP的水平仍有進(jìn)一步的升高。（109vs587pg/ml,僅肺部疾病vs肺部疾病基礎(chǔ)上出現(xiàn)心衰）AcadEmergMed2003;10:198–204.利用BNP評估急性呼吸困難病因時，必須注意BNP并非僅僅是充血性心衰的特異性變化，其他一些危及生命的病因包括慢阻肺、哮喘、肺動脈高壓甚至肺栓塞必須要進(jìn)行排除，尤其是在檢測結(jié)果落在“灰區(qū)”范圍的時候。（BNP：100-500pg/ml;NTproBNP300-900pg/mlfor50-75yearsold）肺部疾病AmHeartJ2006;151:1006–11AmJCardiol2006;98:386–90高心排量狀態(tài)膿毒血癥、肝硬化、甲狀腺功能亢進(jìn)等導(dǎo)致心排量持續(xù)增高時，也可導(dǎo)致BNP水平的升高。膿毒血癥死亡患者BNP水平高于存活者。甲亢患者NT-proBNP水平增加，通常不超過診斷閾值，但有效控制甲亢后下降房顫房顫時，血漿BNP水平升高。心房的重構(gòu)，心房擴(kuò)大和容積負(fù)荷增大作為刺激因子促使BNP釋放。心房無效不規(guī)則地收縮，心室充盈受損，能量過分消耗使心肌缺血發(fā)生，最終導(dǎo)致心室功能不良，心室釋放BNP。房顫患者出現(xiàn)心衰時，cut-off值取200pg/ml而不是100pg/ml可提高診斷心衰的特異性和陽性似然比其他BNP升高的情況BNP隨年齡升高而增加，任何年齡段女性BNP高于男性慢性腎功能不全患者心房壓升高、心室重量增加；GFR下降、腎臟NPR-C和中性肽內(nèi)切酶清除能力下降均可引起B(yǎng)NP的升高NT-proBNP受腎臟影響較大，在eGFR<60ml/min/1.7m2時，應(yīng)注意其升高的實際意義。此類患者中取NT-proBNP>1200pg/ml作為出現(xiàn)心衰的診斷cut-off值。低水平BNP無論心衰或非心衰個體，BNP均與BMI成反相關(guān)；NT-proBNP與BMI的關(guān)系仍有爭論。肥胖患者利用BNP診斷心衰時，其cut-off值需要適當(dāng)調(diào)整。急性兩尖瓣狹窄、返流或急性縮窄性心包炎引起的急性心衰。BNP的心衰預(yù)后價值大量實驗證實，各種情況下BNP水平與其后續(xù)的心臟事件發(fā)生相關(guān)。充血性心衰急性或慢性心衰患者BNP水平均提示重要的預(yù)后信息。BNP每增加100pg/ml，患者死亡的風(fēng)險增加35%BMJ2005;330:625急診患者BNP水平可以預(yù)測心衰發(fā)生和死亡的風(fēng)險慢性充血性心衰患者BNP水平還可以提示心臟功能惡化的情況。BNP極高的患者，即使治療后，其發(fā)病率和死亡率也最高Circulation2002;105:2392–7Circulation2003;107:1278–83CAD、ACS和穩(wěn)定性心絞痛BNP和NT-proBNP對于預(yù)測CAD患者各種原因?qū)е碌乃劳龌蛐乃グl(fā)生均具有很強(qiáng)的判斷價值，獨立于各種心血管事件的危險因素。（1085例患者隨訪2.5年）JAmCollCardiol2006;47:552–8.NEnglJMed2005;352:666–75.JAMA2007;297:169–76./webapp/wcs/stores/servlet/PSGenericDisplay~q_catalogId~e_-111~a_langId~e_-111~a_pageId~e_111706~a_storeId~e_10001.htmAlgorithmtoRule-Out/Rule-InAcuteHFintheEDAlgor