大容量輸液制劑的生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)

.-.-可修編-可修編--飲用飲用水輸液瓶原輔料二級反滲透濃配理瓶過濾純化水過濾瓶外清洗稀配粗濾多效蒸餾檢驗(yàn)合格超聲波洗瓶精濾注射用水灌裝*過濾丁基膠塞自動(dòng)清洗機(jī)壓塞*軋蓋鋁蓋全項(xiàng)檢驗(yàn)入庫待驗(yàn)裝箱貼簽燈檢滅菌成品出廠紙箱標(biāo)簽大容量輸液制劑的生產(chǎn)工藝大容量輸液生產(chǎn)工藝流程以及環(huán)境要求*100級100000級區(qū)域10000級區(qū)域100000級區(qū)域大容量輸液認(rèn)證檢查要點(diǎn)大輸液又名可滅菌大容量注射劑，是指將配制好的藥液灌入大于50ml的輸液瓶或袋，加塞、加蓋、密封后用蒸汽熱壓滅菌而制備的滅菌注射劑。1、機(jī)構(gòu)與人員主管生產(chǎn)和質(zhì)量治理的企業(yè)負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)治理和質(zhì)量治理部質(zhì)量治理閱歷，并履行其職責(zé)。企業(yè)負(fù)責(zé)人和各級治理人員應(yīng)定期承受藥品治理法律法規(guī)培訓(xùn)。質(zhì)量檢驗(yàn)、生產(chǎn)、修理保養(yǎng)、清潔人員應(yīng)定期進(jìn)展衛(wèi)生和微能。2、廠房設(shè)施的治理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)干凈區(qū)：度級別的要：100000級干凈區(qū)進(jìn)展；稀配、濾過、灌封、直接接觸藥品的包裝材料的最終處理等操作10000物料、中間品應(yīng)經(jīng)過物流緩沖間或傳遞柜進(jìn)、出干凈區(qū)。稱量配料間如產(chǎn)塵應(yīng)與干凈走廊呈相對負(fù)壓，必要時(shí)設(shè)捕塵設(shè)施。中國藥典規(guī)定：微生物限度檢查、無菌檢查應(yīng)在100級或10000100級區(qū)進(jìn)展，并與生產(chǎn)區(qū)分開。微生物限度檢查與無菌檢查用的試驗(yàn)室和空氣凈化系統(tǒng)最好彼此分開，以盡可能削減對無菌檢查的干擾?？諝鈨艋到y(tǒng)求并經(jīng)過驗(yàn)證。初效、中效過濾器應(yīng)明確清洗/更換周期，高效過濾器應(yīng)定期檢測其完整性，如有泄漏或堵塞應(yīng)準(zhǔn)時(shí)更換。24消毒并經(jīng)過再驗(yàn)證，符合要求的方可開頭生產(chǎn)。與產(chǎn)品直接接觸的壓縮空氣、氮?dú)?、二氧化碳等關(guān)心設(shè)施證。PQ注射用水(WFI)系統(tǒng)符合質(zhì)量要求的注射用水。免死角和盲管；濾器，設(shè)有保溫裝置；閥而不是球閥；80oC65oC有溫度掌握和指示裝置；水口，并便于取樣；儲罐、增壓泵、管道可以排空便于清潔、消毒或滅菌。純蒸汽系統(tǒng)合要求，純蒸汽系統(tǒng)應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證并定期監(jiān)測。3、設(shè)備配制系統(tǒng)標(biāo)志。器或露鐵搪瓷桶，配有攪拌、降溫等裝置，可定容。配制罐宜自帶稱量系統(tǒng)或液位電極、或液位標(biāo)尺，如承受玻璃液位管應(yīng)能拆卸，以便清洗。因配制需要在低于30℃、CO2

飽和的注射用水溶解原輔料，應(yīng)2

0.45μm或精度更高的0.45μm過濾器。配有終端過濾所需要的2個(gè)0.22μm0.22μm的過濾器應(yīng)可能接近灌封機(jī)〔歐盟無菌藥品附錄要求，與產(chǎn)品直接接觸的過濾器材質(zhì)應(yīng)不得吸附藥液組分和釋放異物〔應(yīng)有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持。用次數(shù)。配制系統(tǒng)宜承受密閉系統(tǒng)，并配有自動(dòng)清洗、消毒或滅菌裝置。管道通過卡箍連接，使用完畢應(yīng)能排空。大輸液生產(chǎn)聯(lián)動(dòng)線機(jī)。洗瓶機(jī)：應(yīng)安裝在100000級干凈區(qū)。洗瓶力量應(yīng)能滿足工藝需要，洗凈后瓶子的清潔度符合要求。灌封系統(tǒng)：應(yīng)安裝在10000級干凈區(qū)，能有效掌握裝量，灌裝過程中藥液無濺壁現(xiàn)象，在藥液灌裝完成后，要馬上封口，以免藥液被污染或空氣氧化，瓶子封口完好。并貼有合格校驗(yàn)標(biāo)簽。滅菌設(shè)備用高壓滅菌釜對產(chǎn)品進(jìn)展?jié)駸釡缇姆椒òɡ淇諝庵亓χ脫Q法、預(yù)真空法、脈沖真空法、蒸汽-空氣和蒸汽-水-空氣滅菌法、過熱水浸沒滅菌法。菌和生產(chǎn)用器具的滅菌要求。滅菌設(shè)備應(yīng)具滅菌溫度、時(shí)間自動(dòng)監(jiān)測、記錄裝置，其力量應(yīng)與生產(chǎn)批量相適應(yīng)。儀表經(jīng)過校驗(yàn)，并貼有校驗(yàn)合格標(biāo)志。經(jīng)過滅菌處理。文件每臺主要設(shè)備都應(yīng)建立設(shè)備使用標(biāo)準(zhǔn)操作程序〔P、清潔、檔案。4、物料的治理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)物料的選購商處選購。原輔料的檢驗(yàn)、貯存及分發(fā)門應(yīng)按批取樣、檢驗(yàn)、簽發(fā)。取樣應(yīng)具有代表性，樣品應(yīng)按企業(yè)控標(biāo)輔料不得用于生產(chǎn)。包裝材料和說明書應(yīng)與藥品監(jiān)視治理部門批準(zhǔn)的容、式樣、文字相全都，經(jīng)企業(yè)質(zhì)量治理部門校對無誤后印制、發(fā)放、使用。標(biāo)簽發(fā)放、使用、銷毀應(yīng)有記錄。不合格品不合格物料、產(chǎn)品應(yīng)專區(qū)存放，應(yīng)有易于識別的明顯標(biāo)志，并按有關(guān)措施。退回產(chǎn)品、收回產(chǎn)品應(yīng)按相關(guān)程序處理并作適當(dāng)記錄。5、驗(yàn)證的治理要點(diǎn)及檢查重點(diǎn)HVAC系統(tǒng)及干凈室的驗(yàn)證IQOQPQ，車間運(yùn)行肯定時(shí)間或停頓運(yùn)行后再次使用前應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。驗(yàn)證測試工程應(yīng)重點(diǎn)檢查干凈度級別〔塵埃粒子、微生物、高〔〔應(yīng)能滿足生產(chǎn)工藝要求局部100壓縮空氣、氮?dú)?、二氧化碳等關(guān)心系統(tǒng)的驗(yàn)證系統(tǒng)應(yīng)進(jìn)展前驗(yàn)證，包括IQ、OQ和PQ，系統(tǒng)運(yùn)行肯定時(shí)間后應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。氣體儲存及安排系統(tǒng)材質(zhì)應(yīng)無毒，并設(shè)終端過濾器。驗(yàn)證測試工程應(yīng)包括干凈度級別〔塵埃粒子、微生物、含水量、含油量等。注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證IQ、OQ和PQ。注射用水儲罐和安排系統(tǒng)選用材質(zhì)應(yīng)無毒耐腐蝕管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避開了死角、盲管，儲罐應(yīng)安裝有疏水性過濾器，儲罐和管道應(yīng)能排空，注射用水及安排系統(tǒng)的保溫效果應(yīng)能到達(dá)設(shè)計(jì)要求〔80o C以上保溫或65oC以上保溫循環(huán)。注射用水質(zhì)量應(yīng)不低于中國藥典〔2023年版〕注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，3周，并應(yīng)監(jiān)測季節(jié)變化對水質(zhì)的影響。企業(yè)應(yīng)依據(jù)驗(yàn)證結(jié)果規(guī)定注射用水系統(tǒng)的清洗、滅菌周期。年度回憶。大容量輸液聯(lián)動(dòng)機(jī)組的驗(yàn)證IQOQ和PQ，系統(tǒng)運(yùn)行肯定時(shí)間后應(yīng)進(jìn)展再驗(yàn)證。洗瓶機(jī)清洗安瓿后的干凈程度〔清洗后往安瓿中參加注射用水，振搖后檢查澄明度和不溶性顆粒。灌裝機(jī)裝量準(zhǔn)確性、灌裝后對瓶子或袋子密封的效果等。濕熱滅菌工藝的驗(yàn)證中國藥典〔2023年版〕要求，對熱穩(wěn)定的產(chǎn)品，可承受過度殺滅法，其無菌保證水平〔L〕應(yīng)≤10-1，熱穩(wěn)定較差產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0一般不低于8分鐘，此狀況下，應(yīng)在生產(chǎn)全過程中，對產(chǎn)品中污染的微生物嚴(yán)加監(jiān)控，并實(shí)行各種措施降卑微生物污染水平，確保被滅菌產(chǎn)品到達(dá)無菌保證要求。121°C20分鐘。進(jìn)展滅菌驗(yàn)證時(shí)，被滅菌物品的數(shù)量和裝載方式、滅菌溫度和時(shí)間或F0必需在驗(yàn)證方案中明確規(guī)定，至少進(jìn)展3次空載熱分布試3物指示劑?？蛰d熱分布試驗(yàn)和負(fù)載熱穿透試驗(yàn)至少用12個(gè)熱電偶，應(yīng)有熱電偶分布示意圖，熱電偶在每次使用前后均應(yīng)進(jìn)展校正。121°C蒸汽滅菌通常選用中嗜熱脂肪芽孢桿菌作為生物指示劑。質(zhì)量。工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證應(yīng)在干凈室系統(tǒng)、壓縮空氣及氮?dú)庀到y(tǒng)、工藝用水系統(tǒng)、熱力滅菌系統(tǒng)、檢測方法等驗(yàn)證合格且人員經(jīng)相關(guān)培訓(xùn)考核合格后進(jìn)行。應(yīng)連續(xù)3鍵工藝掌握參數(shù)如配制工序中的pH值、溫度、攪拌時(shí)間、瓶輸送帶規(guī)定的圍之。是否清洗干凈時(shí)，應(yīng)在清洗安瓿的前、中、后期取樣對安瓿的干凈度進(jìn)展檢查；檢查裝量時(shí)，應(yīng)在灌裝的前、中、后期采集了足夠的樣品并分別進(jìn)展檢驗(yàn)；成品應(yīng)按滅菌柜次取樣并分別作無菌試驗(yàn)等。修等。審核的一局部。記錄等。清潔驗(yàn)證的清潔程序進(jìn)展驗(yàn)證。共用設(shè)備、管道中的殘留等。清潔驗(yàn)證推斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括目測、漂洗液取樣檢驗(yàn)和棉簽擦拭取樣檢驗(yàn)。棉簽擦拭取樣檢驗(yàn)應(yīng)做回收率試驗(yàn)作為取樣、檢測方法的依據(jù)。清潔驗(yàn)證通常與工藝驗(yàn)證同時(shí)進(jìn)展，并應(yīng)包括最差條件如產(chǎn)品批量、生產(chǎn)完成后到清潔的時(shí)間間隔、清潔液用量等。檢驗(yàn)方法驗(yàn)證耐用性等。微生物限度檢查和無菌試驗(yàn)方法的驗(yàn)證過程和容應(yīng)符合《中國藥典》的指導(dǎo)原則。驗(yàn)證文件驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證主打算、驗(yàn)證方案、SOP、驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證打算應(yīng)明確驗(yàn)證工程、驗(yàn)證挨次、組織機(jī)構(gòu)職責(zé)等，驗(yàn)證方案應(yīng)包括驗(yàn)證目的、圍、職責(zé)、方法、承受標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)文件、變更掌握及再驗(yàn)證等，SOP果、結(jié)論及建議等。6、生產(chǎn)治理配制及粗濾過程原料含量換算及稱量過程應(yīng)有記錄并有其次人復(fù)核。配制工藝參數(shù)如溶液的溫度、通入CO的時(shí)間、攪拌速度準(zhǔn)時(shí)間2等應(yīng)在驗(yàn)證過的工藝規(guī)程規(guī)定的圍之，如有偏差應(yīng)有記錄并進(jìn)展調(diào)查。PH值、含量等應(yīng)符合要求。不合格的中間產(chǎn)品不得進(jìn)入下一道工序。配制完成后，按要求用0.45μm折疊式過濾芯對藥液進(jìn)展了過濾。設(shè)備清潔、消毒或滅菌應(yīng)按規(guī)定的程序進(jìn)展，并有錄。清潔后的設(shè)備宜枯燥保存，不應(yīng)有積水。物料、中間品、設(shè)備應(yīng)有明確的狀態(tài)標(biāo)識。如配制的藥液應(yīng)標(biāo)明產(chǎn)品名稱、批號、批量、工序名稱〔待粗濾或已粗濾、日期/時(shí)間、操作人員等。精濾及灌封過程安瓿經(jīng)洗瓶機(jī)清洗，干凈度符合要求。一些重要參數(shù)如傳送速度等掌握在驗(yàn)證的圍，應(yīng)有滅菌/熱原應(yīng)有自動(dòng)監(jiān)測記錄。安瓿滅菌后在規(guī)定的時(shí)間圍使用。應(yīng)按程序?qū)Υ譃V后的藥液用0.22μm過濾芯進(jìn)展了精濾。精濾前、后應(yīng)對過濾器進(jìn)展完整性試驗(yàn)并合格。應(yīng)按規(guī)定程序進(jìn)展灌封。正式灌裝前應(yīng)檢查裝量、安瓿高度、殘量、外觀。6在規(guī)定時(shí)間完成。操作人員應(yīng)按標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)展灌裝操作，操作應(yīng)嫻熟符合規(guī)。應(yīng)按規(guī)定程序準(zhǔn)時(shí)清場并有記錄。株。產(chǎn)品滅菌配藥操作從溶解開頭到滅菌完畢需掌握在24小時(shí)完成，藥液從4小時(shí)完成。滅菌溫度應(yīng)為121℃，保溫時(shí)間應(yīng)為20分鐘。產(chǎn)品滅菌的批量相應(yīng)的文件規(guī)定是否全都。應(yīng)有滅菌柜自動(dòng)監(jiān)測記錄。滅菌完畢后應(yīng)進(jìn)展檢漏并有記錄。目檢及包裝為２000LX～３000Lx。標(biāo)簽及其上面打印的批號、生產(chǎn)日期、有效期應(yīng)有人員核對并有記錄。文件生產(chǎn)工藝應(yīng)與注冊批準(zhǔn)工藝全都。工藝規(guī)程應(yīng)完整包括：品名、劑型、處方和確定的批量、生產(chǎn)工藝的操作要求、物料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)參數(shù)及貯存留意事項(xiàng)、物料平衡的計(jì)算方法、成品容器、包裝材料的要求。得遺漏。記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、準(zhǔn)時(shí)，修改數(shù)據(jù)應(yīng)保存原始數(shù)據(jù)仍可識別。試記錄、從配制到灌裝、灌裝過程以及從灌裝到滅菌的時(shí)間間隔、物料平衡計(jì)算及記錄、偏差調(diào)查及處理記錄等。7、質(zhì)量治理質(zhì)量治理部門依據(jù)需要設(shè)置的試驗(yàn)室應(yīng)與藥品生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定、微生物限度檢定應(yīng)分室進(jìn)展。應(yīng)有與藥品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場所、儀器、設(shè)備以及足夠數(shù)量的經(jīng)過培訓(xùn)、考核合格的質(zhì)量治理和檢驗(yàn)人員。企業(yè)應(yīng)有經(jīng)過批準(zhǔn)的書面的物料、中間品、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程。用于配料的物料應(yīng)經(jīng)檢驗(yàn)合格，配料用的注射用水使用點(diǎn)，在配料進(jìn)展前應(yīng)取樣作毒素檢查。應(yīng)按文件規(guī)定準(zhǔn)時(shí)完成中間產(chǎn)品取樣檢測，如粗濾前應(yīng)對配制的藥液取樣進(jìn)展pH與含量等，不合格中間品不得進(jìn)入下一道工序。如承受特別處理方式，如某些產(chǎn)品因中間品檢驗(yàn)需要較長時(shí)間，未等檢驗(yàn)結(jié)果就進(jìn)入下一道工序，應(yīng)有相應(yīng)文件規(guī)定，并經(jīng)過驗(yàn)證。無菌產(chǎn)品應(yīng)按滅菌柜次取樣并分別做無菌試驗(yàn)，應(yīng)包括滅菌釜冷點(diǎn)取樣，取樣數(shù)量與檢驗(yàn)用量應(yīng)符合中國藥典要求。無菌檢驗(yàn)供試品處理方法應(yīng)經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證。檢驗(yàn)用培育基至少應(yīng)按干粉批號每批進(jìn)展靈敏度試驗(yàn)，試驗(yàn)用檢定菌品種應(yīng)符合中國藥典要求。48~72小時(shí)應(yīng)生長良好，微生物非供試品所含。無菌試驗(yàn)經(jīng)確認(rèn)無效前方可重試。毒素檢測每批鱟試劑應(yīng)做靈敏度復(fù)核試驗(yàn)，測試應(yīng)按藥典規(guī)定的方法進(jìn)展檢驗(yàn)。對超出規(guī)定圍的測試結(jié)果，應(yīng)調(diào)查緣由并實(shí)行訂正措施，避開再次發(fā)生。質(zhì)量治理部門應(yīng)按規(guī)定行使了對物料、中間產(chǎn)品的使用、成品放行的打算權(quán)。質(zhì)量治理部門應(yīng)按規(guī)定行使了對不合格產(chǎn)品的處理程序。質(zhì)量治理部門應(yīng)進(jìn)展藥品放行審核并有記錄。審核容應(yīng)包括：員簽字前方可放行，不合格產(chǎn)品不得出廠。大容量輸液工藝生產(chǎn)設(shè)備序號設(shè)備名稱規(guī)格型號生產(chǎn)力量數(shù)量生產(chǎn)廠家1純化水制備系統(tǒng)二級RO6.0噸/h12多效蒸餾水機(jī)NLD2023-52