藥物洗脫支架術(shù)后極晚期血栓及其防治現(xiàn)狀

藥物洗脫支架術(shù)后極晚期血栓及其防治現(xiàn)狀\o"查看該單位詳細(xì)信息"安徽省立醫(yī)院心內(nèi)科

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文章號(hào)：W061333

2011-9-110:38:52

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stent，DES)的問(wèn)世是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneouscoronaryintervention，PCI）技術(shù)發(fā)展的里程碑。與金屬裸支架（baremetalstent,BMS）相比，DES能夠顯著抑制冠脈內(nèi)膜增生，明顯減少支架植入術(shù)后再狹窄和靶血管的再次血運(yùn)重建【1，2】。2006年WCC/ESC會(huì)議上幾項(xiàng)有關(guān)DES術(shù)后晚期(latestentthrombosis，LST)或極晚期支架血栓(verylatestentthrombosis，VLST)及其遠(yuǎn)期臨床不良事件（死亡及心肌梗死）增高的研究報(bào)道之后DES的安全性問(wèn)題備受關(guān)注。為了準(zhǔn)確評(píng)價(jià)DES血栓的發(fā)生率，美國(guó)學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(AcademicResearchConsortium，ARC)根據(jù)血栓發(fā)生的時(shí)間窗將支架內(nèi)血栓（stentthrombosis，ST)分為早期支架血栓（支架植入<30天）、晚期支架血栓（支架植入30天-1年）和極晚期支架血栓（支架植入1年后發(fā)生的血栓）[3]。近來(lái)幾項(xiàng)注冊(cè)研究的結(jié)果顯示“真實(shí)世界”中DES置入術(shù)后VLST的發(fā)生率約為每年0.4％～0.6％【4、5、6】。VLST發(fā)生率并不高，但一旦發(fā)生將導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果，本文就VLST近年來(lái)的研究進(jìn)展作一綜述。1支架植入術(shù)后VLST的發(fā)生率事實(shí)上，在BMS時(shí)代支架內(nèi)血栓問(wèn)題就已經(jīng)被認(rèn)識(shí)，只不過(guò)由于更多的再狹窄和靶病變的再次血運(yùn)重建問(wèn)題而被忽略，對(duì)BMS術(shù)后VLST的研究?jī)H限于少數(shù)的個(gè)案報(bào)道，而無(wú)大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及長(zhǎng)期隨訪觀察研究。引發(fā)對(duì)DES置入后極晚期安全性的重視也是從VLST的病例報(bào)道開(kāi)始的。2007年Bern-Rotterdam研究【4】分析了8146例DES術(shù)后的患者，在隨訪3年期間造影證實(shí)的ST為152例，其中屬于早期ST91例（占ST總數(shù)的60％），LST22例，VLST39例。DES植入后LST和VLST的發(fā)生率遠(yuǎn)高于預(yù)期，且發(fā)現(xiàn)DES術(shù)后ST的發(fā)生并不隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而消失，相反卻在長(zhǎng)期隨訪中穩(wěn)定增加。ST的累計(jì)發(fā)生率在30天為1.1％，1年為1.7％，2年為2.3％，3年為2.9％，累計(jì)發(fā)生率在30天至3年間以每年0.6％的幅度遞增，提示了DES支架血栓的危險(xiǎn)長(zhǎng)期存在。目前無(wú)論是病例報(bào)道、觀察性研究還是隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析均傾向于支持植入DES后VLST的發(fā)生率高于BMS的結(jié)論。Mauri等【7】薈萃分析了8個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，共涉及4545名患者，分別將西莫羅司洗脫支架（SES）和紫杉醇洗脫支架（PES）和BMS配對(duì)比較支架內(nèi)血栓的發(fā)生率，結(jié)果根據(jù)ARC定義確定的或可能的血栓總發(fā)生率SES組為1.5％比BMS組的1.7％；PES組為1.8％比BMS組的1.4％，各組血栓的發(fā)生率非常相近且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中VLST（1-4年）的發(fā)生率在SES組與BMS組分別為0.9％和0.4％，PES組與與BMS組為0.9％和0.6％，雖然DES較BMS置入后VLST的發(fā)生率有增高的趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Stettler等[8]對(duì)涉及18023例患者的38項(xiàng)隨機(jī)研究進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，SES、PES與BMS之間比較早期ST和LST的發(fā)生率無(wú)差異,但PES組VLST的發(fā)生率明顯增加。Kastrati等【9】匯總了14個(gè)臨床隨機(jī)試驗(yàn)的結(jié)果表明，總的ST的發(fā)生率SES組為1.5％比BMS組的1.3％(P=0.75)，而VLST的發(fā)生率SES組為0.3％比BMS組0.04％，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。Bavry等【10】和Stone等【11】通過(guò)匯總分析多項(xiàng)比較DES與BMS的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果也得出同樣的結(jié)論。研究表明，雖然DES較BMS術(shù)后VLST的發(fā)生率有所增加，但DES術(shù)后隨訪期間心肌梗死和全因死亡的發(fā)生率較BMS卻明顯降低，其結(jié)果認(rèn)為與DES術(shù)后再狹窄和靶病變需要再次血運(yùn)重建率較BMS大大降低有關(guān)【8、11、12】。2VLST形成的病理機(jī)制2.1DES所致的再內(nèi)皮化障礙目前應(yīng)用于臨床的藥物涂層均為抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的藥物，在抑制平滑肌的同時(shí)也會(huì)抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，從而導(dǎo)致支架植入后再內(nèi)皮化障礙，裸露的未完全再內(nèi)皮化的支架小梁成為持續(xù)的致血栓因素。DES致內(nèi)皮化不全表現(xiàn)為新生內(nèi)膜覆蓋不全、持續(xù)的纖維蛋白沉積，可能是VLST形成的重要病理機(jī)制。Joner等[13]對(duì)23例植入DES超過(guò)30天后死亡的患者進(jìn)行尸檢，并與25例BMS術(shù)后血管內(nèi)皮化的病理結(jié)果進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，DES組的內(nèi)皮化程度為(55.8±26.5)％，而B(niǎo)MS組為(89.8±20.9)％(P=0.0001)。甚至發(fā)現(xiàn)在DES所示），總積計(jì)10分，以累計(jì)積分小于5分者為發(fā)生VLST的低?；颊?，大于5分為高?；颊?。結(jié)果在所有研究的對(duì)象中屬于低危的患者6759例，VLST的發(fā)生率為0.5％，明顯低于積分為5-10分的700例高?；颊撸?.6％）。結(jié)果進(jìn)一步提示應(yīng)當(dāng)對(duì)VLST高?；颊卟扇「e極、有效的治療策略，預(yù)防臨床不良事件的發(fā)生。由于該積分模型僅根據(jù)ARRIVE注冊(cè)研究中54例VLST患者的臨床基線特征建立，并僅限于PES置入，是否確實(shí)能指導(dǎo)臨床實(shí)踐尚需大樣本的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。表1VLST危險(xiǎn)積分預(yù)測(cè)因素可信區(qū)間（logHR）積分腎臟疾病1.363多支架置入0.852既往心肌梗死史0.812吸煙0.611冠狀動(dòng)脈搭橋史0.541分叉病變0.641總分：10

4.2嚴(yán)格規(guī)范的抗血小板藥物治療目前使用DES應(yīng)強(qiáng)調(diào)術(shù)后正規(guī)的應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林加氯吡格雷等），建議DES術(shù)后這種雙聯(lián)治療至少要持續(xù)12月[31]。為預(yù)防LST和VLST的形成，應(yīng)足量應(yīng)用抗血小板藥物治療，提高患者抗血小板藥物依從性，不可隨意減量或停藥。使用12個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的雙聯(lián)抗血小板后需要停藥可以考慮逐漸減量后再停用的方法。對(duì)VLST形成的高?；颊?，可以延長(zhǎng)適當(dāng)雙聯(lián)抗血小板藥物的應(yīng)用時(shí)間[30]，監(jiān)測(cè)DES置人術(shù)后患者血小板聚集率，改善對(duì)抗血小板藥物反應(yīng)。對(duì)于阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者應(yīng)該考慮使用新型的抗血小板制劑。TRITON

TIMI-38研究的亞組分析顯示，與氯吡格雷相比，普拉格雷可以更好地抑制血小板聚集，明顯減少DES術(shù)后ST事件尤其是VLST的發(fā)生[32]，但具體原因尚不清楚。其他如作用于P2Y12受體的AZD6140，血栓烷A2／前列腺H2受體拮抗劑(fetroban，GR32191)以及蛋白酶激活的受體拮抗劑(SCH530348、E5555)等也適用于阿司匹林或氯吡格雷抵抗患者。4.3成功的手術(shù)操作支架貼壁盡可能良好，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行后擴(kuò)張保證支架充分貼壁；并且要盡量減少支架兩端的損傷。對(duì)于支架血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的病例，如分叉病變、左主干病變、糖尿病、腎功能不全、左室射血分?jǐn)?shù)降低的患者，可使用血管內(nèi)超聲指導(dǎo)進(jìn)行DES置入術(shù)，以降低操作因素(如并發(fā)夾層、支架貼壁不良等)導(dǎo)致血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由于多層DES的重疊會(huì)進(jìn)一步加重內(nèi)皮化延遲，所以如果能夠使用1枚支架處理病變，盡量避免多枚支架的重疊。4.4新型藥物支架的應(yīng)用針對(duì)內(nèi)皮化延遲和聚合物的炎癥反應(yīng)，眾多學(xué)者和研究機(jī)構(gòu)正致力于開(kāi)發(fā)更有效和更安全的DES。新一代DES通過(guò)支架設(shè)計(jì)和工藝的改進(jìn)，研發(fā)出生物可降解聚合物涂層甚至無(wú)聚合物涂層的載藥支架，消除了聚合物涂層引起的持續(xù)性炎癥反應(yīng)，臨床應(yīng)用的結(jié)果初步顯示出減少ST的優(yōu)勢(shì)[33、34]。內(nèi)皮祖細(xì)胞捕捉支架將能促進(jìn)再內(nèi)皮化的物質(zhì)如CD34抗體包被支架，旨在捕獲內(nèi)皮祖細(xì)胞加速內(nèi)皮覆蓋，也具有良好的安全性和可行性[35]。此外，完全可降解支架的設(shè)計(jì)理念目前正引起人們廣泛的興趣，比如近來(lái)已完成臨床評(píng)價(jià)的攜帶依維莫司（Everolimus）無(wú)涂層完全可降解藥物洗脫支架、由鎂合金組成的可吸收金屬支架等。從理論上來(lái)講，這種支架一旦完全吸收，即無(wú)殘留的支架殘?bào)w，局部血管可得到修復(fù)，因此這種支架對(duì)冠脈血管不具有潛在的不良影響，LST或VLST的發(fā)生應(yīng)該降低，并且無(wú)需長(zhǎng)期的抗血小板藥物治療。對(duì)此還有待更多的臨床試驗(yàn)的證據(jù)。5小結(jié)雖然VLST發(fā)生率并不高，但可以帶來(lái)嚴(yán)重的臨床后果，需引起高度重視。研究表明DES較BMS術(shù)后VLST的發(fā)生率有所增加，但由于術(shù)后靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建率降低，并不增加甚至降低隨訪期間的心肌梗死和全因死亡的發(fā)生率，因而是安全有效的。VLST發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，可能是多方面的。目前還缺乏預(yù)測(cè)VLST發(fā)生的有效手段或檢查方法，因此識(shí)別可能發(fā)生VLST的高?；颊?，并采取必要的預(yù)防措施是減少VLST發(fā)生的關(guān)鍵。介入治療的規(guī)范化，包括IVUS、OCT和血管鏡等影像手段的適時(shí)合理使用有助于進(jìn)一步改進(jìn)支架植入的即刻療效，術(shù)后規(guī)范化抗血小板治療是目前預(yù)防VLST重要手段。新型藥物支架的研發(fā)和新型抗血小板藥物的應(yīng)用在防治VLST中的作用值得期待。參考文獻(xiàn)1.HillR,BagustA,BakhaiA,etal.Coronaryarterystents:arapidsystematicreviewandeconomicevaluation.HealthTechnolAssess2004;8:–242.2.SerruysPW,KutrykMJ,OngAT.Coronary-arterystents.NEnglJMed2006;354:483–95.3.CutlipDE,WindeckerS,MehranR,etal.Clinicalendpointsincoronarystenttrials:acaseforstandardizeddefinitions.Circulation2007;115:2344–2351.4.DaemenJ,WenaweserP,TsuchidaK,etal.Earlyandlatecoronarystentthrombosisofsirolimuselutingandpaclitaxel-elutingstentsinroutineclinicalpractice:datafromalargetwo-institutionalcohortstudy.Lancet2007;369:667–78.5.PintoSlottowTL,SteinbergDH,RoyPK,etal.。Observationsandoutcomesofdefiniteandprobabledrug-elutingstentthrombosisseenatasinglehospitalinafour-yearperiod.AmJCardiol2008;102:298–303.6.Vaknin-AssaH,AssaliA,UkabiS,etal.Stentthrombosisfollowingdrug-elutingstentimplantation:asingle-centerexperience.CardiovascRevascMed2007;8:243–7.7.MauriL,HsiehWH，MassroJM,eta1．Stentthrombosisinrandomizedclinicaltrialsofdrug-elutingstents[J]．NEngLJMed，2007，356(10)：1020-1029．8.StettlerC,WandelS,AllemannS,etal.Outcomesassociatedwithdrug-elutingandbare-metalstents:acollaborativenetworkmeta-analysis[J].Lancet,2007;370:937-948.9.KastratiA,MehilliJ,etal.Analysisof14TrialsComparingsirolimus-Elutingstentswithbare-metalstents[J].NEngLJMed，2007，356(10)：1030-1039．10.BavryAA，KumbhaniDJ，HeltonTJ，etal．Latethrombosisofdrug-elutingstents:ameta-analysisofrandomizedclinicaltrials[J].\o"TheAmericanjournalofmedicine."AmJMed.2006，119(12):1056-61.11.StoneGW,MosesJW，EllisSG,eta1.Safetyandefficacyofsirolimus-andpaclitaxel-elutingcoronarystents[J].\o"TheNewEnglandjournalofmedicine."NEnglJMed.2007;356(10):998-1008.12.ShishehborMH,GoelSS,KapadiaSR,etal.Longtermimpactofdrug-elutingstentsversusbare-metalstentsonall-causemortality.JAmCollCardiol2008;52:1041–1048.13.JonerM，F(xiàn)innAV，F(xiàn)arbA，eta1．Pathologyofdrug-elutingstentsinhumans：delayedhealingandlatethromboticrisk[J]．JAmCollCardiol;2007,48:193—202．14.AwataM,KotaniJ,UematsuM,eta1．SerialAngioscopicevidenceofincompleteneointimalcoverageafterSirolimus-elutingstentimplantation:comparisonwithbare-metalstents[J].Circulation;2007;116(8):910-91615.NebekerJR，VirmaniR，BennettCL，eta1．Hypersensitivitycasesassociatedwithdrug-elutingcoronarystents：areviewofavailablecasesfromtheResearchonAdverseDrugEventsandReports(RADAR)project．JAmCollCardiol，2006，47(1)：175-181．16.YoshihisaNakagawa.Speculativemechanismsforverylatestentthrombosisafterdrug--Elutingstentimplantation[J].\o"Circulationjournal:officialjournaloftheJapaneseCirculationSociety."Circulation,2011;75(4):779-80.17.CookS,WenaweserP,TogniM,etal.Incompletestentappositionandverylatestentthrombosisafterdrug-elutingstentimplantation.Circulation2007;115:2426–2434.18.FarbA,BurkeAP,KolodgieFD,etal.Pathologicalmechanismsoffatallatecoronarystentthrombosisinhumans[J].Circulation2003;108:1701–1706.19田峰，陳練，陳韻岱等.藥物洗脫支架遠(yuǎn)端動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破潰致極晚期支架內(nèi)血栓1例.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2010，18（3）160-161.20.LanzerP,SternbergK,SchmitzKP,etal.Drug-elutingcoronarystentverylatethrombosisrevisited[J].\o"Herz."Herz.2008;33(5):334-42.21.DaemenJ,WenaweserP,TsuchidaK,etal.Earlyandlatecoronarystentthrombosisofsirolimus-elutingandpaclitaxelelutingstentsinroutineclinicalpractice[J].Lancet2007;369:667–668.22.IakovouI,SchmidtT,BonizzoniE,etal.Incidence,predictors,andoutcomeofthrombosisaftersuccessfulimplantationofdrug-elutingstents[J].JAMA2005;293:2126–2130.23.LeibundgutG，Nietlispa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