第2節(jié)藥動學(xué)課件

Chapter2.Pharmacokinetics

藥物代謝動力學(xué)第1節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程第3節(jié)藥物代謝動力學(xué)概念

(含教材第3～7節(jié)內(nèi)容)教學(xué)基本要求

掌握：膜兩側(cè)pH對藥物跨膜轉(zhuǎn)運的影響；肝藥酶誘導(dǎo)劑、肝藥酶抑制劑；腎小管重吸收和肝腸循環(huán)的藥理學(xué)意義；首過消除、藥物消除及消除速率的基本概念，生物利用度、半衰期、表觀分布容積、消除率的藥理學(xué)意義；熟悉：藥物的吸收、分布的概念及其影響因素；熟悉一級動力學(xué)消除及零級動力學(xué)消除和應(yīng)用。WhydomeneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!1.Drugofchoice2.Howmuch3.Howoften4.ForhowlongDefinition體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學(xué)規(guī)律藥物體內(nèi)處置Disposition吸收Absorption

分布Distribution

代謝Metabolism

排泄ExcretionDrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線1%ofdose第1節(jié)藥物的體內(nèi)過程一、藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運及影響因素藥物通過細胞膜的方式

1.被動轉(zhuǎn)運（passiveprocesses）

簡單擴散（simplediffusion）

2.孔道轉(zhuǎn)運（filtrationthroughpores，濾過）

3.載體轉(zhuǎn)運

carrier-mediatedtransport

?易化擴散facilitateddiffusion

?主動轉(zhuǎn)運activetransport第二章

一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運Filtration濾過Simplediffusion簡單擴散Carrier-mediatedTransportActivetransportFacilitateddiffusion

載體轉(zhuǎn)運：

主動轉(zhuǎn)運易化擴散簡單擴散濾過載體轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運易化擴散腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過孔道轉(zhuǎn)運(濾過)●水溶性小分子藥物通過細胞膜的水性通道，受流體靜壓或滲透壓的影響腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過2．被動擴散(簡單擴散

)(Passivediffusion,Simplediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過生物膜

特點：

轉(zhuǎn)運速度與藥物脂溶度成正比。順濃度差轉(zhuǎn)運，不耗能。轉(zhuǎn)運速度與濃度差成正比，與藥物解離度(pKa)有關(guān)膜對藥物無選擇性、無飽和現(xiàn)象、無競爭抑制酸性藥

(Acidicdrug):HAH++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)離子障（iontrapping）

分子型極性低，親脂，可通過膜；離子型相反H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pHA

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102

105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量10001總量101體液pH對藥物簡單擴散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴散易 擴散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴散難 擴散易某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題3．載體轉(zhuǎn)運

(Carrier-mediateddiffusion)依賴細胞膜內(nèi)特異性載體(跨膜蛋白)轉(zhuǎn)運藥物共同特點：特異性（選擇性）飽和性競爭性載體轉(zhuǎn)運:兩種方式▲主動轉(zhuǎn)運Activetransport

逆濃度梯度，耗能

如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等▲易化擴散Facilitateddiffusion

順逆濃度梯度，不耗能

如VitB12、葡萄糖、甲氨蝶呤等二、影響藥物通透細胞膜的因素●膜面積●藥物解離度●體液pH●膜兩側(cè)藥物濃度差（C1－C2）●膜厚度●藥物分子通透系數(shù)（脂溶度）●組織血流量1.影響因素2.Fick定律第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程

Disposition第二章二、吸收absorption三、分布distribution四、代謝metabolism五、排泄excretion一、吸收

(Absorption)：

從給藥部位進入全身血液循環(huán)的過程1.口服給藥

(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸GItractfactorsaffectingabsorption

影響吸收的因素胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution

藥物從胃腸吸收后通過門靜脈進入肝臟，有些藥物首次通過腸壁及肝臟就發(fā)生轉(zhuǎn)化，則使進入體循環(huán)有效藥物量明顯減少，也叫首過代謝或首過效應(yīng)。例如硝酸甘油舌下含服●1.首過消除(Firstpasseliminaiton)代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首關(guān)消除

(Firstpasseliminaiton)舌下給藥、直腸給藥影響藥物吸收的因素2.藥物通過不流動的水層3.胃腸排空作用4.藥物劑型5.腸上皮存在的外排機制6.疾病及其他藥物2.靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管3.肌肉注射和皮下注射

(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過4.呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)5.經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。硝苯地平貼皮劑、硝酸甘油。三、分布

(Distribution)藥物從血液循環(huán)到達作用、儲存、代謝、排泄等部位。脂溶度局部pH和藥物離解度膜擴散速率--屏障組織血流量和組織大小血漿蛋白和組織結(jié)合

Factorsmodulatingdrugdistribution:

影響分布的因素1、血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)[DP][PT]KD+[D][D]可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT

和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細胞膜

非特異性和競爭性

(Nonspecific&competitive）D＋PDP1、兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸2、血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒。A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結(jié)合

在生理情況下，細胞內(nèi)液pH約為7.0略低于細胞外液約7.4，弱酸性藥物在細胞外液濃度略高，升高血液pH可使弱酸性藥物向細胞外轉(zhuǎn)移。

2、體液的pH和藥物離解度血腦屏障

(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構(gòu)成非腦細胞腦細胞3、體內(nèi)屏障大分子、脂溶度低不能通過也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過；>1000不能)轉(zhuǎn)運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數(shù)藥物均能進入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）四、代謝（生物轉(zhuǎn)化,Metabolism,Biotransformation）：1.代謝部位：主要在肝臟其它：胃腸、肺、皮膚、腎

I相反應(yīng)（PhaseI）：氧化、還原、水解；引入或脫去基團(-OH、-NH2、-SH)II相反應(yīng)（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物2.代謝類型：分為兩相反應(yīng)代謝I相II相藥物結(jié)合藥物無活性

活性或結(jié)合結(jié)合藥物親脂

親水排泄CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D63.細胞色素P450一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族肝藥酶的特性

RH+NADPH+O2+2H+→ROH+NADP+H2O

沒有相應(yīng)的還原產(chǎn)物，故又名單加氧酶，能對數(shù)百種藥物起反應(yīng)。此酶系統(tǒng)在藥物間容易發(fā)生競爭性抑制。它又不穩(wěn)定，個體差異大，易受藥物的誘導(dǎo)或抑制。藥酶誘導(dǎo)(Induction)：苯巴比妥、利福平、乙醇，環(huán)境污染物等

自身耐受性(引起耐藥)

交叉耐受性(同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制(Inhibition)：

西米替丁、普羅地芬等競爭代謝途徑而導(dǎo)致藥物代謝酶被抑制。

藥物代謝酶的活性可被誘導(dǎo)或抑制無誘導(dǎo)苯巴比妥誘導(dǎo)苯并芘誘導(dǎo)氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時間（小時）大鼠，注射誘導(dǎo)劑2次/日4日四、排泄

(Excretion)：

腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁途徑Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收

1.腎排泄●腎小管重吸收

堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物再吸收，加速其排泄，這是臨床藥物中毒常用的解毒方法。腎排泄藥物的特點1、尿藥濃度高治療泌尿系統(tǒng)疾病，但損害腎臟如氨基糖苷類抗生素2、尿藥重吸收藥物重吸收入血，藥效延長3、競爭抑制現(xiàn)象有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）4、影響因素腎功能、尿液pH值LiverGutFecesexcretionPortalvein2.膽汁排泄

(biliaryexcretion)

肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct

經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物，部分可經(jīng)小腸上皮細胞吸收經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸的循環(huán)稱肝腸循環(huán)?！窀文c循環(huán)(hepato-enteralcirculation

較大藥量反復(fù)進行肝腸循環(huán)，可延長藥物的半衰期和作用維持時間。例如強心苷，強心苷中毒后，口服考來烯胺，中斷其肝腸循環(huán)第3節(jié)藥物代謝動力學(xué)概念第二章一、血藥濃度-時間曲線的意義二、房室模型三、藥物消除動力學(xué)四、藥代動力學(xué)重要參數(shù)五、多次用藥和給藥方案優(yōu)化一、血藥濃度-時間曲線的意義

(drugconcentration-timecure)hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve曲線下面積

(areaundercurve,AUC)

積分法：

梯形面積法：1.血藥濃度-時間曲線2.時-效曲線

(time-effectivecurve)最低有效濃度

(minimaleffectiveconcentration,MEC)最低中毒濃度(minimaltoxicconcentration,MTC)潛伏期

(latentperiod)持續(xù)期

(persistentperiod)殘留期

(residualperiod)3.

給藥途徑與藥時曲線1給藥途徑不同，藥-時曲線不同。曲線上升段：主要反映藥物吸收分布過程，其斜率反映藥物吸收快慢；曲線下降段：主要反映藥物代謝排泄過程，其坡度反映藥物消除快慢2影響藥-時曲線形態(tài)的的其它因素：劑量、分布。Intravenousinjection

IntramuscularinjectionSubcutaneousinjectionPeros二、房室模型（compartmentopenmodel）

用藥動學(xué)模型能實現(xiàn)給藥后藥物的吸收、分布和消除的數(shù)學(xué)定量描述，使應(yīng)用不同劑量以及由于機體的生理和病理改變所引起的藥動學(xué)變化能夠數(shù)量化地預(yù)測，使復(fù)雜的生物系統(tǒng)簡化。視身體為一系統(tǒng)，按動力學(xué)特點分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無關(guān)轉(zhuǎn)運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見房室模型概念

一室模型給藥后，體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即血液濃度和全身各組織器官部位濃度迅速達到平衡。二室模型藥物只在某些部位的藥物濃度與血藥濃度迅速達平衡，而在另些部位中的轉(zhuǎn)運有一延后、但彼此近似的速率過程，分為中央室，周邊室房室模型分類

一室模型和二室模型

二室模型計算公式：C=Ae

t+Be

-tC:t時血漿藥物濃度:分布相混合速率常數(shù):消除相混合速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實測濃度和相各相應(yīng)t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距斜率=-/2.303斜率=-

/2.303A+B二室開放模型的其它參數(shù)

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學(xué)

(Firstordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-kC零級消除動力學(xué)

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k0dC/dt=-kCn消除速率常數(shù)

(Rateconstantforelimination)三、藥物消除動力學(xué)混合消除動力學(xué)

(Michaelis-Mentenkinetics)

dC/dt=-VmC/(km+C)1.一級消除動力學(xué)（恒比消除）

單位時間內(nèi)轉(zhuǎn)運（消除）速率與血藥濃度成正比曲線特征：C-t曲線呈指數(shù)曲線，lgC-t曲線為直線。微分方程：；數(shù)學(xué)方程：

對數(shù)方程：

斜率=-ke/2.303

截距=lgC0消除速率常數(shù)(rateconstant,k)

2.零級消除動力學(xué)（恒量消除）單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學(xué)，因消除能力飽和。曲線特征：C-t曲線為直線，lgC-t為曲線。微分方程：；數(shù)學(xué)方程：

時間時間零級一級零級一級濃度對數(shù)濃度零級和一級消除動力學(xué)的藥-時曲線消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h一級動力學(xué)消除零級動力學(xué)消除符合Michaelis-Menten方程式當(dāng)C<<Km

時，C可忽略不計，此時表現(xiàn)為一級動力學(xué)消除當(dāng)C>>Km時，Km

可忽略不計，此時表現(xiàn)為零級動力學(xué)消除3.混合消除動力學(xué)類似酶促動力學(xué)混合速率（動力學(xué)）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級四、藥動學(xué)重要參數(shù)1.半衰期（halflife)

t1/2指血漿中藥物濃度下降一半所需的時間。即t1/2的概念為Ct／C0=１／2，將之代入公式變換得：

血漿藥物濃度消除一半所需時間消除半衰期（Half-life,T1/2）零級消除動力學(xué):t1/2=0.5C0/k一級消除動力學(xué):t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率)=-Ke/2.303時間（h）時間（h）血漿藥物濃度血漿藥物濃度單位時間消除藥量與濃度成正比半衰期不隨濃度而變單位時間消除藥量不變半衰期隨濃度而變TableTheRelationshipbetweentheRestDose(orAccumulationDose)andthet1/2forMedicationaFirst-orderKineticsEliminationDrug.numberoft1/2afterasingleivrestamountdoseregularmedication:everyt1/2interval

giveasingledoserestdosebeforeivaccumulationdoseafteriviv100%×(1/2)0＝100%0%100%1100%×(1/2)1＝50%50%150%2100%×(1/2)2＝25%75%175%3100%×(1/2)3＝12.5%87.5%187.5%4100%×(1/2)4＝6.25%93.8%193.8%5100%×(1/2)5＝3.12%96.9%196.9%6100%×(1/2)6＝1.56%98.4%198.4%∞100%×(1/2)∞≈0%100%200%t1/2的意義①t1/2反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；確定給藥間隔時間。②t1/2與藥物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化關(guān)系為，一次用藥后經(jīng)過5個t1/2后體內(nèi)藥物經(jīng)消除僅剩下給藥量的3.12%。同理，每間隔一個t1/2用藥一次，則給藥5個t1/2后體內(nèi)藥物累積量可達到穩(wěn)態(tài)濃度水平的98.4%；③肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長，此時應(yīng)依據(jù)患者肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。

相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標(biāo)準制劑)×100%2、生物利用度(Bioavailability,F

)給予一定劑量的藥物后到達全身血循環(huán)內(nèi)藥物的百分率（1）吸收相對量：

絕對生物利用度：

（2）吸收速度：

Tmax

CmaxF=100%AUC血管外AUC靜注三個藥廠生產(chǎn)的地高辛MTCMEC（3）

生物等效性(bioequivalence)：兩個藥學(xué)等同（成分、劑型、劑量、給藥途徑均相同）的藥品，要求其F、Cmax、Tmax均無明顯差異。（4）影響因素：制劑因素：藥物顆粒、晶型、賦形劑、工藝等生物因素：

計算公式：

3.清除率

（Clearance,CL)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能

CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它

單位：L/h或ml/min 4、表觀分布容積

(Volumeofdistribution,Vd)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度之比

Vd＝D／CVd非體內(nèi)生理空間DrugVolume(L/70kg)阿的平（Mepacrine）40000氯喹（Chloroquine）17000苯丙胺（Amphetamine）300普萘洛爾（Propranolol）250氨茶堿（Theophylline）30甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6血漿3L細胞間液12L細胞內(nèi)液27L體液總量、組成和藥物Vd的關(guān)系A(chǔ)cidicdrugsBasicdrugsAmphotericdrugsNeutraldrugs堿性藥物因在組織內(nèi)蓄積而致高Vd值部分常用藥物的Vd總體液：42L意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍

Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/C五、多次用藥和給藥方案(一)多次給藥的藥-時曲線(Constantrepeatedadministrationofdrugs)1.

曲線形狀：鋸齒形曲線。2.血藥濃度變化：連續(xù)給藥，經(jīng)4~5個t1/2基本達穩(wěn)定而有效的血藥濃度，此時藥物吸收速度與消除速度達到平衡，血藥濃度相對穩(wěn)定在一定水平，這時的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，也稱坪值。

(steady-stateconcentration,Css)

穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max<MTCCss-min>MECtimePlasmaconcentration穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5