侵襲性真菌感染的診斷與治療課件

2021/3/301侵襲性真菌感染的診斷與治療

2021/3/301侵襲性真菌感染的診斷與治療2021/3/302主要內(nèi)容真菌感染的流行病學(xué)概況病原菌的分類侵襲性真菌病的臨床特征與診斷要點(diǎn)侵襲性真菌病的治療原則抗真菌藥物的特點(diǎn)2021/3/302主要內(nèi)容真菌感染的流行病學(xué)概況2021/3/303真菌感染的流行病學(xué)概況念珠菌仍然是院內(nèi)感染的主要病原菌。許多感染是由多種念珠菌感染引起,而不僅只是白色念珠菌。念珠菌血癥以白色念珠菌為主,但有下降趨勢(shì)，其他非白念如:近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌占總病例約50%。非白色念珠菌（如光滑念珠菌，葡萄牙念珠菌，近平滑念珠菌）對(duì)常用抗真菌藥耐藥（如氟康唑等）。2021/3/303真菌感染的流行病學(xué)概況念珠菌仍然是院內(nèi)感2021/3/304院內(nèi)真菌感染病原學(xué)分析NNISData,1980-19901.3%曲霉菌屬白色念珠菌其他念珠菌屬13.1%其他真菌念珠菌屬（尤其白色念珠菌）仍為主要致病真菌2021/3/304院內(nèi)真菌感染病原學(xué)分析NNIS2021/3/305一項(xiàng)自1999-2003年,對(duì)ICU182例念珠菌血癥患者的回顧性分析結(jié)果非白色念珠菌感染發(fā)病率顯著增加ViscoliCetal.ClinInfectDis.2006;28:1071-1079.20年前,非白色念珠菌的發(fā)病僅為20%2021/3/305一項(xiàng)自1999-2003年,對(duì)ICU2021/3/306真菌感染的流行病學(xué)概況新真菌出現(xiàn):如新月孢子菌屬,毛孢子菌屬,鏈格孢子菌屬，Drechslers菌屬，Prendallescherie菌屬等耐藥真菌株增多（尤對(duì)AmB，制霉菌素）近30年系統(tǒng)性真菌感染的發(fā)病率約增加3-5倍。已成為院內(nèi)感染及危重病人死亡的重要原因。2021/3/306真菌感染的流行病學(xué)概況新真菌出現(xiàn):如新月2021/3/30750001000015000200002500019801985199019952000*********************Fungiascausesofsepsis,1979-2000DatafromUShospitaldischargestatisticsN=750,000,000

No.ofcasesYearSource:Martinetal,NewEnglJMed2003;348:1546-542021/3/30750001000015000200002

中華醫(yī)學(xué)雜志2003;83（5）病例來源:北京協(xié)和醫(yī)院感染科病房真菌感染總例數(shù)149人,其中134例SFI我國(guó)真菌感染發(fā)病情況變化趨勢(shì)中華醫(yī)學(xué)雜志2003;83（5）病例來源:北京協(xié)和2021/3/309主要致病性真菌分類霉菌（mold）——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長(zhǎng)如曲霉屬、結(jié)合菌、青霉菌屬等。酵母菌（yeasts）——以芽殖為主,多數(shù)為單細(xì)胞的一類真菌,在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無菌絲如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、孢子菌屬、酵母屬。雙相型真菌（dimorphicfungus）——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長(zhǎng)成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)為病原性真菌如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等類真菌:肺孢子菌、努卡氏菌、放線菌等。2021/3/309主要致病性真菌分類霉菌（mold）——組2021/3/3010真菌按病原菌的致病力分類致病性真菌:本身具有致病性,包括組織漿胞菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌、足分枝菌（足癬菌）和孢子絲菌等。條件致病性真菌:有念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉屬、毛霉屬、青霉菌、放線菌屬、奴卡菌屬等,此類真菌致病性低，通常不感染正常人，但正常人大量接觸后或免疫功能低下者易感染。2021/3/3010真菌按病原菌的致病力分類致病性真菌:本2021/3/3011酵母屬2021/3/3011酵母屬2021/3/3012霉菌2021/3/3012霉菌2021/3/301337℃–酵母相27℃–菌絲相雙相真菌-組織胞漿菌2021/3/301337℃–酵母相27℃–菌絲相雙相真菌-2021/3/3014常見的致病真菌2021/3/3014常見的致病真菌2021/3/3015C.glabrataC.tropicalisC.albicansC.krusei念珠菌Candida2021/3/3015C.glabrataC.tropi2021/3/3016侵襲性念珠菌感染的特征特征不明顯發(fā)熱:各種抗菌治療無效,或再次發(fā)熱病原體不明的發(fā)熱粒細(xì)胞減少患者的發(fā)熱發(fā)熱伴皮疹和肌肉觸痛,干咳肝脾多發(fā)小膿腫脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎鵝口瘡非典型的肺部侵潤(rùn)原因不明的肝功能障礙，不明原因的精神或神志障礙2021/3/3016侵襲性念珠菌感染的特征特征不明顯2021/3/3017脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎

粘膜皮膚病變深部侵襲播散念珠菌感染的特征2021/3/3017脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎粘膜皮膚病變深部侵襲2021/3/3018肺部念珠菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)X線胸片表現(xiàn)包括結(jié)節(jié)與單側(cè)或雙側(cè)肺片狀實(shí)變影2021/3/3018肺部念珠菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)X線胸片表現(xiàn)2021/3/3019肺部念珠菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)高分辨率CT示:結(jié)節(jié)、磨砂玻璃樣及片狀實(shí)變影。結(jié)節(jié)多為3mm到數(shù)厘米大小,可光滑也可不規(guī)則,由于出血，結(jié)節(jié)周圍可環(huán)繞磨砂玻璃樣“暈征”。這些表現(xiàn)提示壞死性支氣管肺炎的存在。偶爾可見粟粒結(jié)節(jié)。念珠菌病兩肺磨玻璃樣實(shí)變2021/3/3019肺部念珠菌感染的影像學(xué)表現(xiàn)高分辨率CT2021/3/3020隱球菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)顯示新生隱球菌的酵母被一個(gè)很寬的莢膜包圍的腦脊液的印度墨水染色標(biāo)本顯示帶莢膜酵母的切片(粘蛋白卡紅染色)2021/3/3020隱球菌純培養(yǎng)的鏡下形態(tài)顯示新生隱球菌的2021/3/3021隱球菌印度墨汁染色所見腦脊液中的隱球菌熒光染色所見腦脊液中的隱球菌2021/3/3021隱球菌印度墨汁染色所見腦脊液中的隱球菌2021/3/3022新型隱球菌新型隱球菌,是17種隱球菌中的一種;1951年Emmons從土壤、鴿糞中分離到;是一種腐生寄生菌,主要存在于土壤、灰塵、植物、昆蟲、腐爛水果中；主要侵犯中樞神經(jīng)、肺、皮膚，對(duì)胸膜和肺組織有一定的親和力；少數(shù)為原發(fā)性肺臟感染。2021/3/3022新型隱球菌新型隱球菌,是17種隱球菌中2021/3/3023肺隱球菌病影像學(xué)表現(xiàn)包括單個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)或腫塊影,大小約2～10cm,常伴有界限模糊的實(shí)變影和彌漫性網(wǎng)狀陰影。約10％的結(jié)節(jié)內(nèi)可見空洞。有時(shí)可見彌漫性病變，包括粟粒樣陰影，免疫功能低下的病人可見腫大淋巴結(jié)和空洞陰影。2021/3/3023肺隱球菌病影像學(xué)表現(xiàn)包括單個(gè)或多個(gè)結(jié)2021/3/3024高分辨率CT示支氣管周圍與胸膜下實(shí)變影伴有雙側(cè)胸膜增厚。

肺隱球菌病影像學(xué)表現(xiàn)2021/3/3024高分辨率CT示支氣管周圍與胸膜下實(shí)變影2021/3/3025Blankophor(?G.Armstrong,HopeHospital,Manchester.(?O.ZimmermanandR.Ruchel,Gottingen,Germany)曲霉菌Aspergillus2021/3/3025Blankophor(?G.Arm2021/3/3026病理特征:曲霉菌絲侵入血管,導(dǎo)致血栓、壞死、出血性梗死侵入性肺曲霉?。↖PA）的特征

臨床表現(xiàn)

吸入,肺臟常為原發(fā)感染部位病初25-33％患者無癥狀早期癥狀:干咳、發(fā)熱、輕度胸痛咯血、呼吸困難胸膜摩擦音副鼻竇受累病情進(jìn)展迅速遠(yuǎn)處播散:腦、皮膚

胸部CT可有特征性表現(xiàn)2021/3/3026病理特征:曲霉菌絲侵入血管,導(dǎo)致血栓2021/3/3027IPA的影像學(xué)特征－演變過程暈環(huán)征D0-5新月形空泡征D10-20實(shí)變D

5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-92021/3/3027IPA的影像學(xué)特征－演變過程暈環(huán)征新月2021/3/3028曲霉菌感染影像學(xué)表現(xiàn)－曲霉菌球空洞內(nèi)腫塊,通常位于肺上葉。腫塊易于辨認(rèn)因?yàn)槟[塊與洞壁間可見新月形氣腔。在病人變換體位時(shí),?？梢娒咕蚋淖兾恢谩２灰?guī)則外形或海綿狀霉菌球較少見。曲霉菌球:胸部高分辨率CT掃描冠狀重組影像示一大型軟組織腫塊(箭)位于左肺上葉的空洞內(nèi)。曲霉菌球與空洞壁間可見新月形的氣腔。同時(shí)注意左上肺支氣管擴(kuò)張與體積變小。2021/3/3028曲霉菌感染影像學(xué)表現(xiàn)－曲霉菌球空洞內(nèi)腫2021/3/3029曲霉菌感染影像學(xué)表現(xiàn)－ABPA高分辨率CT(1.5mm)示雙側(cè)肺上葉擴(kuò)張的支氣管內(nèi)黏液嵌塞(箭)。一些通暢的擴(kuò)張支氣管(空箭)也很明顯,左肺上葉體積減小。肺實(shí)質(zhì)內(nèi)與嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)的游走性實(shí)變影。支氣管擴(kuò)張及黏液栓塞形成,可見分支狀“Y”形或“V”形(“指套征”)陰影,主要累及肺上葉。2021/3/3029曲霉菌感染影像學(xué)表現(xiàn)－ABPA高分辨率2021/3/3030IPA的影像學(xué)特征－血管侵襲性IPA胸片示右肺上葉外帶肺實(shí)變影。6天后胸片示肺實(shí)變內(nèi)一新月形空氣影(箭)。病人30歲,男性,患急性骨髓性白血病。2021/3/3030IPA的影像學(xué)特征－血管侵襲性IPA2021/3/3031IPA的影像學(xué)特征－血管侵襲性IPA高分辨率CT像(1.0mm層厚)示邊界不規(guī)則的結(jié)節(jié)影伴相鄰肺磨砂玻璃樣影(CT暈征)(箭)2021/3/3031IPA的影像學(xué)特征－血管侵襲性IPA2021/3/3032IPA的影像學(xué)特征－曲霉菌性支氣管炎右中葉高分辨率CT(1.0mm層厚)像示片狀支氣管周圍肺實(shí)變小葉中心性小結(jié)節(jié),與分支狀線樣結(jié)構(gòu)(箭)。平高分辨率CT(1.0mm層厚)示支氣管周圍肺片狀實(shí)變小葉中心性小結(jié)節(jié),與分支狀線樣結(jié)構(gòu)(箭)雙肺下葉可見空洞形成2021/3/3032IPA的影像學(xué)特征－曲霉菌性支氣管炎右2021/3/3033IPA的影像學(xué)特征－慢性壞死性曲霉菌病增強(qiáng)CT(7mm層厚)示左肺上葉彌漫性實(shí)變。可見空洞,空洞內(nèi)含有氣體與低密度軟組織(箭)。還可見胸膜增厚(空箭)2021/3/3033IPA的影像學(xué)特征－慢性壞死性曲霉菌病2021/3/3034侵入性肺曲霉?。↖PA）的特征2021/3/3034侵入性肺曲霉?。↖PA）的特征2021/3/3035肺部真菌感染的CT表現(xiàn)類型結(jié)節(jié)實(shí)變磨玻璃樣變暈輪征新月征2021/3/3035肺部真菌感染的CT表現(xiàn)類型結(jié)節(jié)2021/3/3036IPA的CT特征－演變過程暈輪征D0-5新月形空泡征D10-20實(shí)變D5-10Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-92021/3/3036IPA的CT特征－演變過程暈輪征新月形2021/3/3037樹枝發(fā)芽征（Tree-in-bud）暈輪征（halosign）結(jié)節(jié)征2021/3/3037樹枝發(fā)芽征（Tree-in-bud）暈2021/3/30382021/3/30382021/3/3039暈輪征多見于肺部真菌感染,具有一定的特異性,但應(yīng)注意也可見于細(xì)菌和病毒感染鑒別念珠菌和曲霉菌感染，暈輪征無特異作用磨玻璃樣變等影像征不具有特異性肺部真菌感染診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、體征等，并注意排除其他感染、腫瘤浸潤(rùn)等影像學(xué)檢查注意事項(xiàng)2021/3/3039暈輪征多見于肺部真菌感染,具有一定的特2021/3/3040主要內(nèi)容基本概念病原菌的分類侵襲性肺真菌病的臨床特征與診斷要點(diǎn)侵襲性肺真菌病的治療原則抗真菌藥物的特點(diǎn)2021/3/3040主要內(nèi)容基本概念2021/3/3041擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學(xué)組織學(xué)侵襲性真菌病診斷要點(diǎn)2021/3/3041擬診臨床診斷確診宿主因素臨床特征真菌學(xué)2021/3/3042

對(duì)擬診的新觀點(diǎn)2008IDSA宿主因素臨床特征+真菌學(xué)或宿主因素臨床特征+特征性表現(xiàn)但無真菌學(xué)依據(jù)

過去現(xiàn)在ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–3602021/3/3042對(duì)擬診的新觀點(diǎn)2021/3/3043宿主因素1.外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5×109/L，且持續(xù)>10d⑥持續(xù)應(yīng)用類固醇激素3周以上⑦有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長(zhǎng)期住ICU，長(zhǎng)期使用機(jī)械通氣，體內(nèi)留置導(dǎo)管，全胃腸外營(yíng)養(yǎng)和長(zhǎng)期使用廣譜抗生素治療等⑤存在移植物抗宿主病的癥狀和體征2.T>38℃或<36℃，并伴有以下情況之一：①之前60d內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少（>10d）②之前30d內(nèi)曾接受或正在接受免疫抑制劑治療③有侵襲性真菌感染病史④患有艾滋病宿主因素2021/3/3043宿主1.外周血中性粒細(xì)胞減少，中性粒2021/3/3044侵襲性真菌病主要宿主因素多部位念珠菌定植長(zhǎng)時(shí)間激素治療多器官功能衰竭COPD血液惡性腫瘤患者廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管Ostrosky-ZeichnerLetal.CritCareMed.2006;34:857-863.MeerssemanWetal.ClinInfectDis.2007;45:205–16曲霉感染的宿主因素曲霉/念珠菌感染的宿主因素念珠菌感染的宿主因素嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU多部位念珠菌定植廣譜抗生素的使用外科手術(shù)糖尿病中心靜脈插管嚴(yán)重粒細(xì)胞缺乏免疫功能低下的患者移植患者入住ICU2021/3/3044侵襲性真菌病主要宿主因素多部位念珠菌定2021/3/3045臨床特征主要特征1.侵襲性肺曲霉感染的胸部X線和CT影象像學(xué)特征:早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影數(shù)天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征約10-15d后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死,出現(xiàn)空腔陰影或新月征次要特征2.肺孢子菌肺炎的胸部CT影像學(xué)特征為:兩肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征象,伴有低氧血癥1.肺部感染的癥狀和體征2.影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤(rùn)影3.持續(xù)發(fā)熱96小時(shí),經(jīng)積極的抗菌治療無效臨床特征2021/3/3045臨床主要特征1.侵襲性肺曲霉感染的胸2021/3/3046主要內(nèi)容基本概念病原菌的分類侵襲性肺真菌病的臨床特征與診斷要點(diǎn)侵襲性肺真菌病的治療原則抗真菌藥物的特點(diǎn)2021/3/3046主要內(nèi)容基本概念2021/3/3047擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPFIIPFI防治策略1.一般預(yù)防2.靶向預(yù)防3.擬診治療4.臨床診斷治療5.確診治療臨床特征微生物學(xué)檢查組織病理學(xué)宿主因素IPFI的診治流程2021/3/3047擬診IPFI臨床診斷IPFI確診IPF2021/3/3048主要內(nèi)容基本概念病原菌的分類侵襲性肺真菌病的臨床特征與診斷要點(diǎn)侵襲性肺真菌病的治療原則抗真菌藥物的特點(diǎn)2021/3/3048主要內(nèi)容基本概念2021/3/3049多烯類:兩性霉素B及其含脂復(fù)合制劑、制霉菌素唑類咪唑類:酮康唑、咪康唑、克霉唑等三唑類（吡咯類）:氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等其它類:

氟胞嘧啶、灰黃霉素、外用藥等棘白霉素類（多肽類）:卡泊芬凈、米卡芬凈等中草藥類:

大蒜素、土陳皮、黃連、黃柏、魚腥草等抗真菌藥物的分類2021/3/3049多烯類:兩性霉素B及其含脂復(fù)合制劑、制2021/3/30502000年后上市的新抗真菌藥2021/3/30502000年后上市的新抗真菌藥2021/3/30512021/3/30512021/3/3052真菌細(xì)胞膜的磷脂雙層真菌細(xì)胞壁b-(1,3)-葡聚糖b-(1,6)-葡聚糖b-(1,3)-葡聚糖合成酶麥角固醇抗真菌藥物的作用機(jī)制多烯類(兩性霉素B)與固醇結(jié)合棘白菌素類(卡泊芬凈、米卡芬凈)抑制酶發(fā)揮作用唑類(氟康唑、伏立康唑等)抑制負(fù)責(zé)合成的CYP-450酶2021/3/3052真菌細(xì)胞膜的磷脂雙層真菌細(xì)胞壁b-(12021/3/3053

真菌兩性霉素B氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈米卡芬凈白念 熱帶念 近平滑念克柔念光滑念 新生隱球菌莢膜組織胞漿菌皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌曲霉毛霉根霉鐮刀霉*

ModifiedafterO’Brienetal,ASHEdu,2003*復(fù)方新諾明（TMPco）目前是最佳方案***常用抗真菌藥物的敏感性2021/3/3053真菌兩性霉素B2021/3/3054惟一真正脂質(zhì)體的只有安必素（Ambisome）,其余皆不是真正的脂質(zhì)體兩性霉素B微脂粒AmBisome?兩性霉素B脂質(zhì)體Abelcet?兩性霉素B膠態(tài)分散體Amphocil?/安浮特克?AdaptedfromDr.JPDonnelly’sslides多烯類抗真菌藥物－兩性霉素B及其脂質(zhì)體2021/3/3054惟一真正脂質(zhì)體的只有安必素（Ambis2021/3/3055

多烯類抗真菌藥物－兩性霉素B抗菌譜廣,對(duì)絕大多數(shù)真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黃曲霉、鐮刀霉、波氏足腫菌、足放線病菌屬等對(duì)二性霉素B不敏感不良反應(yīng)多,腎毒性大，充分水化可減少對(duì)腎功能影響治療劑量多數(shù)念珠菌感染:0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌:1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d2021/3/3055多烯類抗真菌藥物－兩性霉素B抗菌譜廣2021/3/3056

優(yōu)點(diǎn)

抗真菌譜廣,療效確切耐藥真菌少,半衰期長(zhǎng)(24h)可一日一次用藥缺點(diǎn)

蛋白結(jié)合率高>90%血藥濃度相對(duì)較低，不進(jìn)入腦脊液， 毒性大，不良反應(yīng)多(即刻肝、腎、血液、低鉀、心臟等)給藥需從小劑量遞增，“天花板”效應(yīng) 輸注時(shí)需避光進(jìn)行，時(shí)間為2-4小時(shí)，有時(shí)甚至24小時(shí)多烯類抗真菌藥物－兩性霉素B2021/3/3056優(yōu)點(diǎn)多烯類抗真菌藥物－兩性霉素2021/3/3057多烯類抗真菌藥物不良反應(yīng)2021/3/3057多烯類抗真菌藥物不良反應(yīng)2021/3/3058主要抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成唑類藥物抑制麥角固醇合成,麥角固醇是許多致病性真菌菌種細(xì)胞膜的主要固醇結(jié)構(gòu)。麥角固醇的缺乏以及固醇前體物質(zhì)的積累增加了膜滲透性并抑制真菌生長(zhǎng)。唑類抗真菌藥還能夠抑制哺乳動(dòng)物CYP-依賴的酶,影響激素合成和藥物代謝。這種作用導(dǎo)致唑類抗真菌藥與其它通過CYP系統(tǒng)代謝的藥物之間很有可能出現(xiàn)臨床顯著的藥物-藥物相互反應(yīng)-這是一種治療并發(fā)癥咪唑類: 酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑， （后三者口服吸收差，目前均作為局部用藥）三唑類:

氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑吡咯類抗真菌藥物2021/3/3058主要抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成吡2021/3/3059唑類抗真菌藥物－氟康唑安全性好,對(duì)大多數(shù)念珠菌有效克柔念珠菌和都柏林念珠菌對(duì)氟康唑天然耐藥光滑念珠菌對(duì)氟康唑的敏感性呈劑量依賴性氟康唑?qū)γ咕鸁o效對(duì)未采用唑類藥物預(yù)防、無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生曲菌病的低?；颊?氟康唑仍然是一個(gè)理想的選擇2021/3/3059唑類抗真菌藥物－氟康唑安全性好,對(duì)大多2021/3/3060抗菌譜實(shí)用:對(duì)白色、熱帶、近平滑念珠菌最好;對(duì)隱球菌很好;

對(duì)克柔、光滑念珠菌差；

對(duì)曲菌無效?？纱┩秆X屏障,可透入眼球。半衰期長(zhǎng):30小時(shí)左右,每日用藥一次。口服、靜脈用藥，效價(jià)相同。為預(yù)防和治療敏感念珠菌感染的一線用藥唑類抗真菌藥物－氟康唑2021/3/3060抗菌譜實(shí)用:對(duì)白色、熱帶、近平滑念珠菌2021/3/3061IDSA(2009年)念珠菌病治療指南推薦意見

——念珠菌血癥及疑似念珠菌病侵襲性念珠菌病治療首選備選備注念珠菌血癥非粒缺患者(成人)氟康唑首日負(fù)荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)；或棘白菌素兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg/日；或兩性霉素B0.5-1mg/kg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治療2次后換為200mg(3mg/kg)bid棘白菌素適應(yīng)于中重度至重度及曾使用過三唑類藥物的患者。首次陰性血培養(yǎng)和臨床癥狀及體征緩解后繼續(xù)治療14天粒缺患者棘白菌素或兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg/日氟康唑首日負(fù)荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治療2次后換為200mg(3mg/kg)bid氟康唑適用于未使用過三唑類藥物的非重癥患者疑似念珠菌病(經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療)非粒缺患者同非粒缺患者的念珠菌血癥兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg/日；或兩性霉素B0.5-1mg/kg/日棘白菌素適應(yīng)于中重度至重度和/或曾使用過三唑類藥物患者。療程尚未確定，但若培養(yǎng)和/或血清學(xué)檢測(cè)顯示陰性時(shí)則停藥粒缺患者兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體3-5mg/kg/日；卡泊芬凈首日70mg，隨后換為50mg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治療2次后換為200mg(3mg/kg)bid氟康唑首日負(fù)荷劑量800mg/日(12mg/kg)，繼而400mg/日(6mg/kg)；或伊曲康唑200mg(3mg/kg)bid多數(shù)粒缺患者抗生素治療4天后仍持續(xù)發(fā)熱者需要經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35.2021/3/3061IDSA(2009年)念珠菌病治療指南2021/3/30622000年IDSA指南1疾病首選治療念珠菌血癥、經(jīng)驗(yàn)性治療發(fā)熱的非粒缺患者、慢性播散性念珠菌病、尿道念珠菌病、念珠菌肺炎、咽喉念珠菌病、念珠菌骨髓炎及關(guān)節(jié)炎、膽囊/胰腺/腹膜念珠菌病、念珠菌心內(nèi)膜炎及化膿性靜脈炎、念珠菌腦膜炎兩性霉素B或氟康唑預(yù)防粒缺患者、實(shí)體器官移植患者2004年IDSA指南2疾病首選治療非粒缺的念珠菌血癥患者、尿道念珠菌病、念珠菌骨髓炎及關(guān)節(jié)炎、腹膜內(nèi)念珠菌病、念珠菌腦膜炎/靜脈炎、念珠菌眼內(nèi)炎兩性霉素B或氟康唑食道念珠菌病氟康唑或伊曲康唑預(yù)防粒缺患者兩性霉素B或氟康唑或伊曲康唑或米卡芬凈實(shí)體器官移植患者、入住ICU兩性霉素B或氟康唑2009年IDSA指南3疾病首選治療非粒缺的念珠菌血癥患者、慢性播散性念珠菌病、骨關(guān)節(jié)念珠菌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病、念珠菌眼內(nèi)炎、心血管系統(tǒng)念珠菌病、新生兒念珠菌病、皮膚粘膜念珠菌病氟康唑或兩性霉素B或棘白菌素類尿道念珠菌病氟康唑預(yù)防入住ICU氟康唑?qū)嶓w器官移植患者、化療導(dǎo)致粒缺者、造血干細(xì)胞移植的粒缺患者氟康唑或兩性霉素B或泊沙康唑或卡泊芬凈或米卡芬凈氟康唑始終被IDSA指南推薦為治療念珠菌病的一線選擇1、JohnH.Rexetal.ClinicalInfectiousDiseases2000;30:662–78.2、PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2004;38:161–89.3、PappasPGetal.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35.2021/3/30622000年IDSA指南1疾病首選治療念2021/3/3063作用機(jī)制

抑制真菌細(xì)胞膜中的14α-甾醇去甲基酶,因而影響麥角固醇的合成抗菌譜:

對(duì)念珠菌屬及其它酵母菌、霉菌、皮膚癬菌和其它致病真菌具有廣譜抗真菌活性。 藥效學(xué): 口服吸收差,口服液生物利用度55％，呈非線性藥代特性

血漿蛋白結(jié)合率為99.8%， 易于受真菌侵犯的組織中廣泛分布：在肺、腎、肝臟、骨、胃脾和肌肉中的藥物濃度要比相應(yīng)的血藥濃度高兩到三倍

代謝：

在肝中經(jīng)CYP4503A4代謝唑類抗真菌藥物－伊曲康唑2021/3/3063作用機(jī)制唑類抗真菌藥物－伊曲康唑2021/3/3064適應(yīng)癥: 曲霉病、念珠菌病、隱球菌?。ò[球菌性腦膜炎）和組織胞漿菌病用法用量:第一,二天：200mgbid每次1小時(shí)靜滴第3-14天：200mgQd每次一小時(shí)靜滴注意事項(xiàng)：注射劑中賦形劑羥丙基環(huán)糊精須經(jīng)腎排出,肌酐清除率<30ml/min者不宜用，但口服可以有發(fā)生充血性心力衰竭的報(bào)告對(duì)肝損腎損的病人調(diào)整用量唑類抗真菌藥物－伊曲康唑2021/3/3064適應(yīng)癥:唑類抗真菌藥物－伊曲康唑2021/3/3065具廣譜抗真菌作用,包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等適用于侵襲性曲霉菌病氟康唑耐藥的嚴(yán)重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）新型隱球菌病由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴(yán)重真菌感染唑類抗真菌藥物－伏立康唑2021/3/3065具廣譜抗真菌作用,包括所有念珠菌屬2021/3/3066作用機(jī)制:抑制真菌細(xì)胞膜中的14α-甾醇去甲基酶,因而影響麥角固醇的合成藥效學(xué):口服吸收迅速,但呈非線性藥代特性;生物利用度96%，蛋白結(jié)合率58%，體內(nèi)分布廣，組織中濃度＞血濃度，在腦組織中也可達(dá)有效濃度代謝：在肝中經(jīng)CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代謝清除：本品不能經(jīng)透析清除;尿排出78%～88%（原形＜5%）糞18%～27%唑類抗真菌藥物－伏立康唑2021/3/3066作用機(jī)制:抑制真菌細(xì)胞膜中的14α-甾2021/3/3067用法用量:靜滴6mg/kg(400mg)×2次,相隔12h,繼以200mgq12h即:第一天：400mgBid（一天4支）

第二天：200mgBid以后同（一天2支）適應(yīng)證： 侵襲性曲菌病，其他真菌病(足放線病菌屬、鐮刀菌病)，經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者不良反應(yīng)：

主要為視覺異常(30%)－視力模糊，色覺改變，畏光 肝功能異常13.2%，皮疹(19%)，光敏反應(yīng)（2％）其他尚有發(fā)熱，頭痛，幻覺，惡心，嘔吐，腹痛等

唑類抗真菌藥物－伏立康唑2021/3/3067用法用量:唑類抗真菌藥物－伏立康唑2021/3/3068注意事項(xiàng):經(jīng)肝臟消除,與其有相互作用的藥物很多;與環(huán)孢素和他克莫司合用時(shí)使兩者血濃度升高,療程中應(yīng)監(jiān)測(cè)兩者血濃度;苯妥英和利福布丁為酶誘導(dǎo)劑，與本品同用時(shí)使本品血濃度減低，應(yīng)調(diào)整劑量；本品不宜與延長(zhǎng)QT間期的藥物同用，有潛在的尖端扭轉(zhuǎn)型心律不齊的危險(xiǎn)。注射劑中賦形劑SBECD（磺胺去草胺醚環(huán)糊精）須經(jīng)腎排出，血肌酐>2.5mg%或肌酐清除率<50ml/min者不宜用，但口服可以唑類抗真菌藥物－伏立康唑2021/3/3068注意事項(xiàng):唑類抗真菌藥物－伏立2021/3/3069氟康唑伏立康唑伊曲康唑抗真菌作用主要深部真菌非白念、曲菌大多耐藥淺部及深部真菌對(duì)曲菌有相當(dāng)作用淺部及深部真菌對(duì)曲菌有相當(dāng)作用給藥途徑口，靜口，靜口，靜生物利用度(％)909622(膠囊)55(溶液)半衰期(h)20-50615-20蛋白結(jié)合率(％)125899.8CSF，穿透性(％)50-94（正常）22-100<1,*適應(yīng)證白念，隱腦念珠菌、曲菌隱球菌念珠菌、曲菌不用于尿路感染不良反應(yīng)胃腸道視覺異常胃腸道，肝，心臟動(dòng)物毒性動(dòng)物致畸，致突變唑類抗真菌藥藥代動(dòng)力學(xué)比較2021/3/3069氟康唑伏立康唑伊曲康唑抗真菌作用主要深2021/3/3070唑類抗真菌藥不良反應(yīng)比較2021/3/3070唑類抗真菌藥不良反應(yīng)比較2021/3/3071Echinocandins的特點(diǎn)作用于真菌細(xì)胞壁的葡聚糖合成酶對(duì)幾種重要的條件致病性真菌有抑制作用，如念珠菌屬和曲菌屬但對(duì)隱球菌屬無效①葡聚糖成分少②堅(jiān)厚的細(xì)胞壁，藥物不易滲入③對(duì)隱球菌葡聚糖合成酶的抑制作用差棘白霉素類抗真菌藥物2021/3/3071Echinocandins的特點(diǎn)棘白霉2021/3/3072抗真菌作用（棘白菌素類）:抗菌譜相對(duì)窄,對(duì)白念珠菌(包括Flu-R)、熱帶、克柔、球擬酵母作用強(qiáng);對(duì)曲菌屬、肺孢子菌具抑菌作用;對(duì)隱球菌、鐮刀菌、毛孢子菌、接合菌無效作用機(jī)制

:為真菌細(xì)胞壁成分β－1,3－D葡聚糖合成酶抑制劑使葡聚糖耗竭，不能合成細(xì)胞壁；與其他抗真菌藥無交叉耐藥適應(yīng)證：侵襲性曲菌病經(jīng)其他藥物治療無效或不能耐受者。劑量：第一日70mg，此后每日50mg，靜滴1h，療程1個(gè)月；每日最高劑量不超過100mg。不良反應(yīng)：發(fā)生率＞1%者有發(fā)熱，頭痛，腹痛，腹瀉，惡心，嘔吐，肝酶增高，貧血，靜脈炎，血栓性靜脈炎，皮疹，搔癢等；實(shí)驗(yàn)檢查可有酸性粒細(xì)胞增多、血尿、蛋白尿、低血鈣、低血鉀等

卡泊芬凈2021/3/3072抗真菌作用（棘白菌素類）:抗菌譜相對(duì)窄2021/3/3073藥代動(dòng)力學(xué):

口服不吸收,靜滴后t1/29-11h,蛋白結(jié)合率97％ 在肝內(nèi)代謝，尿中排出41％(原形1.4%)，糞便中34％注意事項(xiàng):

本品不可與其他藥物或含葡萄糖的溶液混輸。 本品不能透析清除 本品不可與環(huán)孢素同用，因可引起肝酶增高;

卡泊芬凈2021/3/3073藥代動(dòng)力學(xué):卡泊芬凈2021/3/30742021/3/30742021/3/3075曲霉已成為引起免疫缺陷致命感染的一種重要病原侵襲性真菌病的治療:美國(guó)感染病協(xié)會(huì)治療指南2008年版ThomasJ.etal.ClinInfect.Dis.2008;46:327–602021/3/3075曲霉已成為引起免疫缺陷侵襲性真菌病的治2021/3/3076曲霉病發(fā)病率升高,嚴(yán)重威脅著人類的生命曲霉病的早期診斷仍十分困難,但已出現(xiàn)較多方法新抗真菌藥物的出現(xiàn)2008年IDSA曲霉病診治指南2021/3/3076曲霉病發(fā)病率升高,嚴(yán)重威脅著人類的生命2021/3/30772008IDSA指南

——經(jīng)驗(yàn)性治療和搶先治療的定義經(jīng)驗(yàn)性治療:在免疫缺陷、長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱,廣譜抗生素治療7d無效者,或起初有效但3～7d后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時(shí)，經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。

搶先治療:

對(duì)已有真菌感染跡象但尚無臨床表現(xiàn)的患者進(jìn)行抗真菌治療。ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–602021/3/30772008IDSA指南

——經(jīng)驗(yàn)性治療2021/3/30782008IDSA指南

——確診、經(jīng)驗(yàn)性和搶先治療的推薦確診曲霉病治療中,威凡是一線用藥,但卡泊芬凈可作為替代備選治療方案曲霉病的經(jīng)驗(yàn)性治療和搶先治療中，推薦使用伏立康唑或者卡泊作為一線治療ClinicalInfectiousDiseases2008;46:327–60Echinocandinsispreferredchoice2021/3/30782008IDSA指南

——確診、經(jīng)驗(yàn)2021/3/3079

通常我們推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;在免疫缺陷患者,應(yīng)在免疫缺陷時(shí)期持續(xù)治療直至病灶消散.在病情穩(wěn)定的患者中,口服伏立康唑使長(zhǎng)期治療變得更加方便.在已治療成功的侵襲性曲霉病患者中,若預(yù)期將發(fā)生免疫抑制,重新應(yīng)用抗真菌治療能預(yù)防感染復(fù)發(fā)(A-III).同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院

TONGJIHOSPITALOFTONGJIUNIVERSITY侵襲性肺曲霉病治療指南2021/3/3079通常我們推薦侵襲性肺曲霉病的療2021/3/3080經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療策略未發(fā)病出現(xiàn)體征和臨床癥狀典型的侵襲性真菌感染后遺癥預(yù)防性治療經(jīng)驗(yàn)性治療確診治療危險(xiǎn)逐層降低Walsh,T.Treatmentofaspergillosis:clinicalpracticeguidelineoftheinfectiousdiseasessocietyofAmerica.ClinicalinfectiousDisease.2008:46:327-602021/3/3080經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療策略未發(fā)病出現(xiàn)體征和臨2021/3/3081Del