乙肝肝硬化患者的抗病毒治療課件

乙肝肝硬化患者的抗病毒治療乙肝肝硬化患者的抗病毒治療主要內(nèi)容簡介肝硬化抗病毒治療的長期循證醫(yī)學證據(jù)肝硬化患者聯(lián)合治療策略主要內(nèi)容簡介乙肝病毒感染現(xiàn)狀20億

乙肝病毒感染患者3.5億乙肝病毒攜帶者75%的患者來自亞洲25-40%的CHB患者進展至

LC或HCC乙肝病毒感染現(xiàn)狀20億乙肝病毒感染患者HBsAg檢出率高

(≥8%)中等(2%to8%)低

(<2%)MastEE,etal.MMWRRecommRep.2006;55:1-33.

CusterB,etal.JClinGastroenterol.2004;38(10suppl):S158-S168.HBsAg陽性率%Taiwan10.0-13.8Vietnam5.7-10.0China5.3-12.0Africa5.0-19.0Philippines5.0-16.0Thailand4.6-8.0Japan4.4-13.0Indonesia4.0SouthKorea2.6-5.1India2.4-4.7Russia1.4-8.0US0.2-0.5HBV的發(fā)病率:全球統(tǒng)計數(shù)據(jù)HBsAg檢出率高(≥8%)MastEE,eta急性感染

慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感染者1

肝衰竭

（失代償）>30%的慢性乙肝患者2>90%的受感染的兒童發(fā)展為慢性肝病<5%免疫功能正常的成年感染者發(fā)展為慢性肝病肝硬化的患者中，23%的患者在5年內(nèi)進展到失代償期1

肝癌(HCC)肝移植1.FattovichGetal.Hepatology1995,21(1):77

-

822.IkedaKetal.JHepatol1998.28(6):930-8HBV感染自然史急性感染慢性感染肝硬化死亡5%-10%的慢性乙肝病毒感肝硬化組織學改變駱抗先,肝臟,2007,12(1):54-551例慢性乙型肝炎間歇性炎癥活動后急性發(fā)作。初檢時僅G1S0（A）,4年半后已時前期肝硬化（B）病變活躍進展的活動性肝硬化終末期肝硬化活動性肝硬化的早期發(fā)生肝組織由小結節(jié)組成，纖維間隔中由大量炎性細胞浸潤；融合性壞死區(qū)殘留許多肝細胞形成的花結；大量膽小管反應廣范圍的融合性壞死，殘留的肝細胞嗜酸性，纖維塌陷和纖維化。肝細胞形成膽管花結，箭頭可見肝細胞移行肝硬化組織學改變駱抗先,肝臟,2007,12(1):54-5終末期肝病的精確生存率2項關于終末期肝病精確生存率的臨床研究美國研究：慢性乙肝病毒感染的患者1N=379;n=130例肝硬化患者

評估了肝硬化患者的5年生存率,55%vs86%與慢性活動性肝炎相比歐洲研究：

HBsAg-陽性的肝硬化患者2N=98;n=21例患者為失代償性肝硬化評估了失代償性肝硬化患者的5年生存率,14%vs84%與代償性肝硬化相比Weissbergetal.AnnInternMed.1984;101:613.DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.終末期肝病的精確生存率2項關于終末期肝病精確生存率的臨床研84%vs14%DeJonghetal.Gastroenterology.1992;103:1630.HBV相關性肝硬化生存率與肝功能代償與否的相關性生存率（%）代償性（n=77）失代償性（n=21）年84%vs14%DeJonghetal.Gast乙肝肝硬化患者的臨床治療目標代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期肝硬化：通過抑制病毒復制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求中國乙型肝炎防治指南2005年乙肝肝硬化患者的臨床治療目標代償期肝硬化：延緩和降低肝功能失抗病毒治療

抑制HBV病毒復制減少肝細胞壞死性炎癥改善或維持現(xiàn)有肝功能HBV相關性肝硬化的管理抗病毒治療HBV相關性肝硬化的管理ALT干擾素1991抗病毒藥物的出現(xiàn)慢性乙肝治療藥物和診斷技術的進展血清學HBVDNA(PCR)HBVDNA(雜交法)聚乙二醇干擾素2005替比夫定

2006拉米夫定

1998阿德福韋2002恩替卡韋2005實驗室檢測方法的發(fā)展HBVDNA

(實時

PCR)替諾福韋2008口服抗病毒治療的“新時代”ALT干擾素抗病毒藥物的出現(xiàn)慢性乙肝治療藥物和診斷技術的進現(xiàn)有的口服抗病毒藥物LVDETCLdTClevudineADVTDFETV環(huán)戊烷/烯ZeffixSummaryofProductCharacteristics（SPC）;SebivoSPC;BaracludeSPC;HepseraSPC;VireadSPC.L-核苷無環(huán)磷酸鹽化合物現(xiàn)有的口服抗病毒藥物LVDETCLdTClevudineAD肝硬化抗病毒治療的長期循證醫(yī)學證據(jù)肝硬化抗病毒治療的長期循證醫(yī)學證據(jù)生存率（%）

13245020406010080肝硬化1失代償性肝硬化214%55%79%年Perrilloetal65%Villeneuveetal01Weissbergetal,2DeJonghetal拉米夫定治療失代償性肝硬化患者:

治療后累計生存率顯著提高生存率（%）13245020406010080肝硬化14006試驗證實拉米夫定可延緩肝硬化進展3年內(nèi)賀普丁組僅7.8%(34/436)出現(xiàn)疾病進展*，安慰劑組則17.7%(38/215)(P=0.001)出現(xiàn)疾病進展*，賀普丁治療使出現(xiàn)疾病進展*的風險概率降低了55％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.17.7%7.8%*疾病進展：Child-Pugh評分增加≥2分，BSP，腎功能不全，胃或食管靜脈曲張破裂出血，發(fā)生肝細胞癌或與肝病相關的死亡4006試驗證實拉米夫定可延緩肝硬化進展3年內(nèi)賀普丁組僅7.4006試驗3年數(shù)據(jù)證實：拉米夫定顯著降低肝癌發(fā)生率3年賀普丁組3.9%(17/436)發(fā)生HCC，安慰劑組則7.4%(16/215)(P=0.047)發(fā)生HCC，使HCC發(fā)生風險概率降低了51％LiawYF,LeungN,GuanRetal..LiverInt2005:25;472-489.LiawYF,SungJJY,ChowWC,etal.NEnglJMed2004;351:1521-31.7.4%3.9%4006試驗3年數(shù)據(jù)證實：3年賀普丁組3.9%(17/4364006試驗隨訪10年數(shù)據(jù)證實：

組織學明顯改善，顯著延緩疾病進展所有患者入選時肝組織學顯示，Ishak纖維化評分≥4隨訪結束時，16例患者接受了第二次肝組織學檢查12例（75%）達到組織學改善3例（18.8%）肝纖維化完全逆轉(zhuǎn)基線

(n=16)隨訪末(n=16)P

值HAI肝臟炎癥活動指數(shù)7.1±3.21.1±1.4<0.0001Ishak纖維化評分5.3±0.73.6±2.20.011謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長期應用療效——NUCB4006試驗隨訪研究.20094006試驗隨訪10年數(shù)據(jù)證實：

組織學明顯改善，顯著延緩3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)治療前隨訪末謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長期應用療效——NUCB4006試驗隨訪研究.2010HE染色網(wǎng)狀纖維染色Ishak評分:5分到0分長的纖維間隔炎癥細胞浸潤,重度界面性肝炎正常肝組織無纖維組織增生3例患者纖維化完全逆轉(zhuǎn)治療前400610年隨訪血清轉(zhuǎn)換率結果隨訪10年(n=27)HBsAg消失3/27,11%HBsAg血清轉(zhuǎn)換2/27,7%HBVDNA均小于300copies/mlHBeAg陽性者（n=23）HBeAg消失19/23,83%HBeAg血清轉(zhuǎn)換9/23,39%謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長期應用療效——NUCB4006試驗隨訪研究.2009400610年隨訪血清轉(zhuǎn)換率結果隨訪10年(n=27)HB發(fā)生耐藥后的挽救治療患者

依然獲得很好的臨床益處27例患者中，共有11例（40.7%）發(fā)生病毒學突破或檢測到LAM相關變異5例加用ADV；5例換用ADV；1例換用ETV與無變異患者相比，臨床轉(zhuǎn)歸無顯著差異無變異組（n=16）有病毒學突破或變異組（n=11）P值HBsAg陰轉(zhuǎn)3,19%00.247HBeAg血清學轉(zhuǎn)換*5/12,42%4/11,36%0.099HBVDNA檢測不到11/16,69%10/11,91%0.349肝臟組織學改善#8/9,89%4/7,57%0.261疾病進展1/16,6%4/11,36%0.125*僅針對基線HBeAg陽性者；#僅針對接受2次肝組織學檢查者謝青等.拉米夫定在重度肝纖維化慢乙肝患者中的長期應用療效——NUCB4006試驗隨訪研究.2009發(fā)生耐藥后的挽救治療患者

依然獲得很好的臨床益處27例患者中4006研究10年隨訪數(shù)據(jù)小結400627例10年隨訪研究數(shù)據(jù)證實拉米夫定長期治療明顯改善組織學拉米夫定長期治療血清轉(zhuǎn)換率高拉米夫定10年單藥治療的耐藥率為40％左右，即使發(fā)生耐藥，在挽救治療后依然獲得很好的臨床轉(zhuǎn)歸4006研究10年隨訪數(shù)據(jù)小結400627例10年隨訪研4006研究10年隨訪數(shù)據(jù)的啟示

基于拉米夫定的長期治療（長達10年）可延緩疾病進展甚至逆轉(zhuǎn)組織學改變，并獲得持續(xù)的病毒學應答基于拉米夫定的長期治療（長達10年）的安全性是可靠的為設計進一步的干預策略（如早期加藥，長期穩(wěn)定控制HBVDNA)以獲得更佳預后奠定基礎4006研究10年隨訪數(shù)據(jù)的啟示基于拉米夫定的長期治療（長阿德福韋酯治療的組織學改變：

第4和第5年vs基線Hadziyannisetal.AASLD2005ADV治療后，與基線相比，第4和第5年壞死性纖維化Knodell評分中位值分別降低了4.5分和5.0分;Ishak纖維化評分中位值均降低了1.0.改善不變惡化020406080100Year4(n=22)纖維化炎性壞死Year5(n=24)患者比例(%)Year4(n=22)Year5(n=24)>50%的患者橋樣纖維化和肝硬化的情況在第5年得到改善阿德福韋酯治療的組織學改變：

第4和第5年vs基線Hadz4年和5年隊列研究中Ishak纖維化評分Hadziyannisetal.AASLD2005.Abstract72492.020406080012345ADV治療年數(shù)Ishak纖維化評分下降≥1分病人的比例5年隊列4年隊列患者,%17/24(71%)P=.005*12/22(55%)?*Cochran-Armitage精確檢驗對5年隊列研究隨時間變化趨勢?1名病人同時接受拉米夫定治療.4年和5年隊列研究中Ishak纖維化評分HadziyannETV治療的患者肝活檢顯示纖維化得到改善ChangTT,etal.HepatolInt2009;3:116(AbstractPE119),andposterpresentationatAPASL2009.

Photomicrograph(Patient51135)reproducedwiththekindpermissionofZachGoodman,AFIP,USA.Massontrichome染色:藍色

=瘢痕組織Stage6Stage6Stage2基線第48周

第268周ETV治療的患者肝活檢顯示纖維化得到改善ChangTT,肝硬化患者聯(lián)合治療策略肝硬化患者聯(lián)合治療策略2001200520072004200620082003APASL7AASLD9Keeffe指南10APASL11Keeffe指南8Keeffe指南5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL1NIH132009EASL121.APASLworkingparty.JGastroenterolHepatol2000;15:825–841.2.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2001;34:1225-1241.

3.LiawYF,etal.

LiverInt.2005;25:472-489.4.TheEASLJury.JHepatol2003;39:S3–S25.5.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2004;2:87–106.6.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2004;39:857–861.7.LiawYF,etal.

LiverInt2005;25:472–489;

8.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2006;4:936–962.9.LokAS&McMahonBJ.Hepatology2007;45:507–539.

10.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol2008;6:1315-1341.11.LiawYF,etal.

HepatolInt.2008;2:263–283.12.EASL.

JHepatol2009;50:227–242.13.SorrellMF,etal.AnnInternMed2009;150:104-110.14.中華肝臟病雜志》2000年第8卷第6期.15.中華傳染病雜志2005.25中國指南15西安方案1410年來乙肝治療共識發(fā)展歷程2001200520072004200620082003AP乙肝肝硬化抗病毒治療指征的共識與分歧代償性肝硬化失代償性肝硬化APASL2008HBVDNA>2000IU/mLHBVDNA可檢出EASL2009只要可檢出HBVDNA就應該治療即使HBVDNA很低，也要治療AASLD2009HBVDNA>2000IU/mLorHBVDNA<2000IU/mL,ALTHBVDNA可檢出Anna.S.F.Loketal.,Hepatology,Vol.50,No.3,2009:1-36EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16Yun-FanLiaw,2008APASLguildelineforHBVmanagement乙肝肝硬化抗病毒治療指征的共識與分歧代償性肝硬化失代償性肝硬肝硬化抗病毒治療的策略長期治療1快速、強效抑制病毒1預防耐藥發(fā)生1安全性好，患者耐受21EASL2APASL肝硬化抗病毒治療的策略長期治療11EASL4006研究結果支持對肝硬化患者

采取更加積極的抗病毒策略第一階段：單藥治療+耐藥后換藥第二階段：單藥治療+耐藥后聯(lián)合第三階段：優(yōu)化治療或者初始聯(lián)合治療4006研究結果支持對肝硬化患者

采取更加積極的抗病毒策略耐藥后聯(lián)合HBVDNA(logcp/ml)ADV10mg/dailyMonthsALTlevels 150 40 25 27 25 22 23 25 20 26LLQLAM100mg/dailyLamperticoPetal.Hepatology2005;42:1414–9;andGastroenterology2007;133:1445–51.肝硬化患者數(shù)：106例（73%）耐藥后聯(lián)合HBVDNA(logcp/ml)ADV10(1)中位隨訪時間：42個月（范圍12-76）(2)TaqManreal-timePCR法，LLQ:1.5logcopies/ml(3)HBVDNA較治療期間最低值升高>1log，每3個月檢測一次(4)INNOLiPAV2檢測rtN236T和rtA181V變異(5)與rtA181A混合的病毒群治療年

(1)病毒學應答

1 2 3

45

(n=145) (n=134) (n=125) (n=109)(n=72)HBVDNA<35copies/ml

(2)

86(61%) 94(70%) 100(79%) 96(88%)64(89%)ADV基因型耐藥

(4)

00000病毒學突破

(3)

0 0 0 0

0rtA181T(5)

1(0.7%)1(0.9%)1(1.3%)00LAM耐藥患者加用阿德福韋治療5年：

耐藥率為0%,89%患者能重獲持續(xù)病毒學應答

Lampertico,AASLD2008abstract90686%HBeAg(-),73%肝硬化(1)中位隨訪時間：42個月（范圍12-76）聯(lián)合治療節(jié)點前移（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年病毒學應答率）020406080100LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥20-30%LAMmonoResponderstoLAM+ADV100%%patientswithHBVDNA

<3.3logcp/mlTreatmentfailure67%LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.N=124聯(lián)合治療節(jié)點前移020406080100LAM＋ADV02040608010019%5年累計失代償發(fā)生率

%N=350N=28p<0.001聯(lián)合治療節(jié)點前移可降低乙肝肝硬化患者失代償發(fā)生率（HBeAg陰性乙肝肝硬化患者5年累計失代償發(fā)生率）LamperticoPetal.(EASL2006).JHepatol2006;44(Suppl):S38.Abstract85.LAM＋ADVforLAM-R基因耐藥LAM＋ADVforLAM-R臨床耐藥02040608010019%5年累計失代償發(fā)生率%N48%59%60%70%43%56%55%67%0102030405060708036912治療時間（月）

完全應答率*（%）LAM+ADV組ETV組初始聯(lián)合治療的完全應答率可能更高15549119299415完全應答率定義為:HBVDNA<12IU/mLLAM+ADV聯(lián)合治療組和ETV組中分別有34%、37%的肝硬化患者入選病例數(shù)19756CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.48%59%60%70%43%56%55%67%010203肝硬化患者中，LAM+ADV初始聯(lián)合治療較LAM單藥治療效果更加明顯YangYD，APSAL2010HBVDNALAM耐藥率HBVDNALAM耐藥率2年生存率轉(zhuǎn)陰率轉(zhuǎn)陰率治療12月治療24月患者比例（%）治療24個月LAM單藥治療n=30LAM+ADV初始聯(lián)合治療n=30Child-Pugh評分下降中位數(shù)1.9（1.4-4.9）2.9（2.5-5.7）肝硬化患者中，LAM+ADV初始聯(lián)合治療較LAM單藥治療效果初始聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率H.Pan,AASLD,2008,AbstractN=288初始聯(lián)合治療:提高代償性肝硬化患者

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率H聯(lián)合治療的時機選擇Santantonioetal,2002積極主動PCRhybridizationALTHBVDNA病毒學突破臨床耐藥突破病毒學生化學612monthsALT耐藥管理模式優(yōu)化治療模式初始聯(lián)合模式被動處理聯(lián)合治療的時機選擇Santantonioetal,20國際指南對聯(lián)合治療的推薦EASL，2009對于肝硬化患者，使用拉米夫定治療時，需考慮聯(lián)合阿德福韋酯或替諾福韋AASLD,2009失代償肝硬化患者，初始治療時可選用拉米夫定或阿德福韋酯,但推薦兩者聯(lián)合應用以減少耐藥風險和快速抑制病毒EuropeanAssociationforthestudyoftheliver;JounalofHepatology50(2009):1-16國際指南對聯(lián)合治療的推薦EASL，2009European聯(lián)合治療方案的選擇策略探討普通慢乙肝優(yōu)化治療方案失代償性肝硬化初始聯(lián)合治療方案代償性肝硬化優(yōu)化治療方案初始聯(lián)合治療方案根據(jù)病情程度選擇治療方案臨床診斷？聯(lián)合治療方案的選擇策略探討普通慢乙肝優(yōu)化治療失代償性肝硬化初LAM+ADV聯(lián)合治療安全性循證醫(yī)學證據(jù)治療方案患者例數(shù)肝硬化患者比例療程評價指標結果LAM+ADV初始聯(lián)合治療vs.ETV治療1197例34%中位13個月血清肌酐或腎小球濾過率二者無差異耐藥變異無LAM+ADV初始聯(lián)合治療396例100%48個月不良反應無LAM+ADV聯(lián)合治療2107例100%3年嚴重不良事件無LAM+ADV聯(lián)合治療4145例30%60個月中位血清肌酐與基線無差異1.CareyI,etal.AASLD2009,Abstract417.