疾病負(fù)擔(dān)-仇雷

肺炎球菌疾?。?/p>

被遺忘的兒童健康殺手

北京科園信海仇雷肺炎球菌28%1.CDC.MMWR2006;55(18):511-5152.WHO.WeeklyEpidemiolRec2007;82:93-1043.UNICEF/WHO.Pneumonia:Theforgottenkillerofchildren,2006Sep!疫苗可預(yù)防疾病中，肺炎球菌疾病是導(dǎo)致全球5歲以下兒童死亡的首要病因1全球：每年70-100萬(wàn)(約每分鐘2名)5歲以下兒童死于肺炎球菌疾病2亞太地區(qū)：每小時(shí)約有49名兒童死于肺炎球菌肺炎3：:100nm肺炎球菌：致病性和血清型肺炎球菌外面包裹著一層莢膜多糖，莢膜多糖具有致病性1莢膜多糖決定了肺炎球菌的血清型，已有≥90種血清型1，7種主要血清型導(dǎo)致80%以上侵襲性病例2莢膜多糖是抗原，針對(duì)莢膜多糖所產(chǎn)生的抗體可對(duì)人體產(chǎn)生保護(hù)作用，疫苗也是以此為基礎(chǔ)研制的11.CDC.Epidemiologyandpreventionofvaccine-preventablediseases.10thed.;2007:257-2702.HausdorffWPetal.ClinInfectDis.2000;30:100-121肺炎球菌疾病鼻咽部定植肺炎鼻竇炎中耳炎菌血癥腦膜炎骨髓炎肺炎肺炎球菌疾病：由肺炎球菌感染造成的一系列疾病的統(tǒng)稱(chēng)

肺炎球菌是兒童肺炎最主要的致病菌之一對(duì)新加坡1702名社區(qū)獲得性肺炎兒童中分離的細(xì)菌進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)1

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肺炎球菌是首要致病細(xì)菌1.WenC.CHIANG,etal.Respirology2007;12:254–261.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.中華兒科雜志2007;45(2):83-90中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組最新制定的《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南》指出2：%%%%%%“肺炎球菌是出生20天后各年齡期小兒社區(qū)獲得性肺炎的首位病原菌”32.464.373.0134.8148.7192.8193.4630.7673.6773.60.0100.0200.0300.0400.0500.0600.0700.0800.0900.0痢疾顱內(nèi)出血神經(jīng)管畸形溺水意外窒息腹瀉先天性心臟病出生窒息早產(chǎn)或低出生體重肺炎肺炎是中國(guó)5歲以下兒童死亡的首要病因王艷萍等.中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志

2005;39(4):260-264；（1/10萬(wàn)）2000年全國(guó)5歲以下兒童前十位病種死因別死亡率肺炎是中國(guó)5歲以下兒童死亡的首要病因

肺炎球菌是兒童細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌肺炎球菌是兒童細(xì)菌性腦膜炎的主要致病菌1對(duì)加拿大79名細(xì)菌性腦膜炎兒童中分離的細(xì)菌進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)2

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肺炎球菌是首要致病細(xì)菌1.王慕逖主編.兒科學(xué)(第五版).P3922.WellmanMB,etal.Otology&Neurotology2003;24:907-912.年齡因素12歲以下兒童65歲以上老人環(huán)境因素1集體看護(hù)的兒童（幼兒園/托兒所）體質(zhì)因素1早產(chǎn)兒和低出生體重兒2慢性疾病：慢性心、肺疾病，尤其是紫紺型先天性心臟病和心力衰竭糖尿病免疫缺陷患有需要接受免疫抑制劑治療或放射治療的疾病，如惡性腫瘤等腎衰或腎病綜合征先天性免疫缺陷病HIV感染患鐮狀細(xì)胞病，功能性或?qū)嵸|(zhì)性無(wú)脾1.CDC.MMWR2000;49(RR09):1-38.2.HjulerT,etal.CID2007;44:1051-1056.肺炎球菌疾病的易感因素2歲以下嬰幼兒是肺炎球菌疾病的主要易感人群各年齡組IPD的發(fā)病率（美國(guó)）病例數(shù)/100,000人口年齡組（歲）CDC.MMWR2000;49(RR09):1-38.肺炎球菌疾病以抗生素治療為主治療肺炎球菌疾病常用抗生素汪復(fù)、張嬰元主編.實(shí)用抗感染治療學(xué),2004版.頭孢曲松紅霉素青霉素阿莫西林氧氟沙星萬(wàn)古霉素頭孢呋辛肺炎球菌對(duì)常用抗生素不敏感率增高

---青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)及頭孢菌素

姚開(kāi)虎等.中國(guó)當(dāng)代兒科雜志2008;10(3):275-279我國(guó)兒童臨床分離的肺炎球菌對(duì)常用抗生素的不敏感率（2000-2002年vs2006-2007年）致病菌對(duì)抗生素耐藥使治療難度增加死亡耐藥致病菌導(dǎo)致的感染往往是致命的患病病程加長(zhǎng)，致病菌擴(kuò)散到人群機(jī)會(huì)增大醫(yī)療費(fèi)用治療費(fèi)用增高，需要新的和更加昂貴的藥物有限的解決方法抗生素品種更新，但新藥有限WorldHealthOrganizationReportonInfectiousDiseases2000.OvercomingAntimicrobialResistance接種疫苗

對(duì)抗兒童肺炎球菌疾病的最佳方法之一WHO疫苗可預(yù)防疾病分級(jí)入選評(píng)級(jí)范圍的疾病分為3級(jí)極高度優(yōu)先高度優(yōu)先中度優(yōu)先肺炎球菌疾病瘧疾人乳頭瘤病毒感染霍亂登革熱乙型腦炎流行性腦脊髓膜炎（A、C、W135、Y）狂犬病輪狀病毒感染季節(jié)性流行性感冒傷寒黃熱病甲型肝炎戊型肝炎流行性腦脊髓膜炎（B）腮腺炎風(fēng)疹水痘注：一些疾病（如Hib），考慮到其疾病負(fù)擔(dān)等因素，并沒(méi)有被選入評(píng)級(jí)范圍WHO.WeeklyEpidemiolRec2008;83:1–16152007：WHO推薦優(yōu)先將PCV7納入各國(guó)國(guó)家免疫規(guī)劃基于PCV7對(duì)公共衛(wèi)生健康的重大影響，WHO建議：“優(yōu)先將七價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗納入各國(guó)國(guó)家免疫規(guī)劃中”?！霸?歲以下兒童死亡率大于50/1,000活產(chǎn)或年死亡人數(shù)大于50,000的國(guó)家，應(yīng)當(dāng)將七價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗作為國(guó)家免疫規(guī)劃中的高度優(yōu)先項(xiàng)目”——2007年《世界衛(wèi)生組織意見(jiàn)書(shū)》WHO.WeeklyEpidemiolRec2007;82:93-104

162008:WHO推薦優(yōu)先引入PCV7并保持PCV7在嬰兒中的高接種率基于PCV7在成人以及未到接種月齡的嬰兒中所表現(xiàn)出來(lái)的顯著的群體保護(hù)作用，WHO建議：“相比于PPV23，應(yīng)更優(yōu)先引入PCV7并保持PCV7在嬰兒中的高接種率”——2008年《世界衛(wèi)生組織意見(jiàn)書(shū)》WHO.Weeklyepidemiologicalrecord2008,83,373-384《指南》于2010年2月正式發(fā)表發(fā)表機(jī)構(gòu)：中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)兩大權(quán)威機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)表發(fā)表雜志：中華兒科雜志，2010年2月刊，第48卷，第2期《指南》的撰稿人來(lái)自多學(xué)科、多領(lǐng)域陳慧中、蔡紀(jì)明、叢黎明、刁連東、鄧瑛、方剛、林錦炎、梁曉峰、秦炯、申昆玲、孫美平、王擷秀、汪華、王鳴、徐愛(ài)強(qiáng)、楊維中、楊永弘、袁政安、曾光陸權(quán)教授上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院王輝教授中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院

余宏杰教授中國(guó)疾病預(yù)防控制中心執(zhí)筆人參與審定人員（以漢語(yǔ)拼音為序）19總結(jié)肺炎球菌疾病危害：4高

高攜帶：5歲以下兒童1/4攜帶

高發(fā)?。?4%肺炎，37%腦膜炎

高死亡：全球每年70-100萬(wàn)，亞洲每分鐘1個(gè)

高致殘：后遺癥嚴(yán)重，癱瘓、智力低下、失聰2歲以下的兒童是肺炎球菌的主要易感人群肺炎球菌的多重耐藥率高達(dá)88%以上，使治療難度增加接種疫苗是對(duì)抗兒童肺炎球菌疾病的最佳方法之一全球?qū)Ψ窝浊蚓膊☆A(yù)防非常重視七價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗（沛兒）

效果評(píng)價(jià)及安全使用肺炎球菌結(jié)合疫苗：

揭開(kāi)兒童肺炎球菌疾病預(yù)防的新篇章(1)19101920193019401950196019701980199020001977年首個(gè)肺炎球菌多糖疫苗(14價(jià))注冊(cè)使用1911年開(kāi)始研發(fā)肺炎球菌疫苗1940’s 發(fā)現(xiàn)青霉素，疫苗研發(fā)興趣減弱，隨后發(fā)現(xiàn)盡管使用抗生素，仍有很多病人無(wú)法治愈甚至死亡1960’s重新研發(fā)多價(jià)肺炎球菌疫苗肺炎球菌結(jié)合疫苗：

揭開(kāi)兒童肺炎球菌疾病預(yù)防的新篇章(2)19101920193019401950196019701980199020002000年首個(gè)肺炎球菌結(jié)合疫苗(沛兒)在美國(guó)上市滿(mǎn)足了2歲以下兒童免疫預(yù)防的需要1983年23價(jià)肺炎球菌多糖疫苗在美國(guó)上市但不能用于2歲以下兒童的免疫預(yù)防肺炎球菌結(jié)合疫苗的必要性：

滿(mǎn)足了2歲以下嬰幼兒預(yù)防接種的需要肺炎球菌結(jié)合疫苗肺炎球菌多糖疫苗抗原成分

結(jié)合抗原：肺炎球菌莢膜多糖白喉變異蛋白半抗原：肺炎球菌莢膜多糖免疫特點(diǎn)<2歲兒童免疫應(yīng)答好差免疫記憶能誘導(dǎo)不能誘導(dǎo)抗體活性強(qiáng)弱適用對(duì)象2歲以下兒童未接種過(guò)該疫苗的2-5歲兒童2歲以上高危人群65歲以上老年人WHO.WeeklyEpidemiolRec2007;82:93-104.注意：2歲以下嬰幼兒是肺炎球菌的最主要易感人群七價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗（沛兒）

效果評(píng)價(jià)及安全使用沛兒概述成分制備工藝作用機(jī)理沛兒的成分7種血清型多糖：4、6B、9V、14、18C、19F和23F白喉?xiàng)U菌載體蛋白CRM197：與多糖抗原結(jié)合，形成更有效的結(jié)合疫苗磷酸鋁佐劑：增強(qiáng)免疫原性氯化鈉和注射用水未使用硫柳汞防腐劑有無(wú)沛兒血清型覆蓋率高國(guó)外研究顯示，在沛兒上市前，其所包含的7種血清型所導(dǎo)致的侵襲性肺炎球菌疾?。↖PD）約占所有IPD的80%左右11.HausdorffWPetal.ClinInfectDis.2000;30:100-1212.姚開(kāi)虎等.中國(guó)住院兒童肺炎流行病學(xué)調(diào)查.待發(fā)表02040608010012014016018020019F23F6B1449V18C19A6A5317F15B10A11A33F其他分離株數(shù)81%血清型中國(guó)5歲以下住院肺炎兒童分離的致病肺炎球菌中，沛兒的血清型覆蓋率約為81%25060708090100累積%莢膜多糖包膜（莢膜多糖）肺炎球菌莢膜多糖與載體蛋白結(jié)合形成更有效的結(jié)合疫苗白喉?xiàng)U菌CRM載體蛋白CRMCRM鏈接沛兒復(fù)雜的生產(chǎn)過(guò)程大規(guī)模發(fā)酵和提純各型多糖及蛋白載體沛兒結(jié)合物混合在一起形成疫苗各型多糖分別活化并與蛋白載體CRM197結(jié)合46B9V1418C19F23F質(zhì)量控制通過(guò)質(zhì)量控制通過(guò)質(zhì)量控制通過(guò)白喉?xiàng)U菌沛兒總的生產(chǎn)時(shí)間為52周活化和結(jié)合第3階段大約需要4個(gè)月7價(jià)多聚糖的凈化4,6B,9V,14,18C,19F,23F

發(fā)酵凈化第2階段大約5個(gè)月第1階段大約2個(gè)月制造業(yè)

CRM197發(fā)酵凈化第4階段大約需要2個(gè)月配方和質(zhì)量檢測(cè)第5階段大約需要3個(gè)月灌裝和包裝分別重復(fù)7次分別重復(fù)7次大量結(jié)合總的生產(chǎn)時(shí)間大約為12個(gè)月一批沛兒的生產(chǎn)需要大量的裝置和數(shù)以千計(jì)專(zhuān)業(yè)人員52周(12個(gè)月)的努力才能獲得全球應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)免疫原性有效性安全性七價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗（沛兒）

效果評(píng)價(jià)及安全使用接種沛兒后免疫反應(yīng)情況如何？沛兒的免疫原性評(píng)價(jià)檢測(cè)血清型特異性抗體IgG首要終點(diǎn)為3劑基礎(chǔ)免疫接種后4周抗體保護(hù)水平（血清型特異性抗體幾何平均濃度，GMC）2005年WHO建議各血清型采用同一抗體保護(hù)水平為0.35μg/ml1國(guó)外多項(xiàng)研究顯示：沛兒可在2歲以下兒童中誘導(dǎo)有效免疫應(yīng)答，達(dá)到有效抗體保護(hù)水平，并能產(chǎn)生免疫記憶21.WHOTechnicalReportSeries,No.927,20052.WHOpositionpaper.WeeklyEpidemiolRec2007;82:93-104.沛兒預(yù)防肺炎球菌疾病效果如何？臨床研究：預(yù)防2歲以下兒童

疫苗血清型IPD的有效性為97.4%美國(guó)，1995年10月~1999年4月隨機(jī),雙盲,對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果：預(yù)防2歲以下兒童疫苗血清型侵襲性疾病(IPD)的有效性為97.4%BlackS.etal.PediatrInfectDisJ.2000,19:187-195有效性：(1-沛兒組病例數(shù)/對(duì)照組病例數(shù))*100%95%CI：82.7%-99.9%，p<0.001有效性：97.4%注：疫苗血清型指沛兒覆蓋的7種血清型。IPD：侵襲性肺炎球菌疾病，定義為在正常無(wú)菌部位分離到肺炎球菌，如肺炎球菌腦膜炎、菌血癥等。98%CDC.MMWR.2008;57(06):144-148人群監(jiān)測(cè)：5歲以下兒童

疫苗血清型IPD的發(fā)病率下降98%上市前上市后人群監(jiān)測(cè)：2歲以下兒童

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