腎臟淀粉樣變性

腎臟淀粉樣變性

命名淀粉樣變性是由德國學者Virehow在1860年命名,由不溶性淀粉樣物質異常沉積在組織器官中引起,因其接觸碘與硫酸時出現(xiàn)與淀粉相似的反應而得名。定義淀粉樣變性（Amyloidosis）是一組蛋白質以異樣的纖維結構沉積于細胞之間，造成組織器官結構和功能改變引起相應的臨床表現(xiàn)的特異質疾病。病因淀粉樣變性病病因不明?？梢允窃l(fā)性的，也可以是獲得性的可累及多個系統(tǒng)及臟器,也可以累及單個器官病程可呈良性經過，也可以呈惡性經過觀察肉眼：粉紅或灰白石蠟樣普通光鏡：無細胞成分的組織電鏡：纖細、不分枝、僵直的纖維構成淀粉樣的蛋白纖維（淀粉樣多肽）淀粉樣物質附加成分構成①淀粉樣多肽(amyloidogenicpolypeptides):這是組成淀粉樣物質的主體。不同來源的淀粉樣物質均有其獨特的淀粉樣多肽結構,作為單體參與形成多聚化β－片層結構。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)20多種不同的淀粉樣多肽。②淀粉樣物質附加成分各成分的作用淀粉樣的蛋白纖維（淀粉樣多肽）是相應的前體蛋白部分水解斷裂的片斷，是淀粉樣變性生化分類的基礎。血清淀粉樣P成分(serumamyloiｄP

component,SAP)SAP是一種糖蛋白,在鈣離子存在的情況下,能通過特殊模序和淀粉樣物質共有構象結合,抵制相應酶的蛋白水解作用,保護淀粉樣物質主要成分與作用糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)：GAGs是由二糖(糖醛酸/己糖胺)單位重復聚合形成的多糖鏈,可以和蛋白質核心共價結合，與淀粉樣變密切相關。載脂蛋白E：是一種富含精氨酸的堿性蛋白,可能通過發(fā)揮病態(tài)分子伴侶(pathologicalchaperone)的作用,參與淀粉樣物質的沉積。淀粉樣變性分類淀粉樣變性發(fā)生機制

蛋白質的特定折疊是它正確行使其功能的基礎。如果折疊過程發(fā)生異常,形成錯誤的空間結構,蛋白質不僅喪失其生物學功能,甚至可能導致疾病。淀粉樣變性的發(fā)生機制影響蛋白質折疊方式的因素有:

①蛋白質的氨基酸組成②環(huán)境因素：環(huán)境因素可以影響蛋白質特定構象的形成。③糾錯程序：該過程發(fā)生障礙,將導致異常蛋白質的聚集。淀粉樣物質形成途徑①在細胞內,蛋白質肽鏈在內質網中合成、折疊,通過細胞質控機制,分泌至細胞外;在細胞外,正常蛋白質可行使正常的功能,參與正常代謝。②在特殊環(huán)境中,變異體易從完全折疊狀態(tài)轉變?yōu)椴糠终郫B狀態(tài),重新經歷生理性折疊途徑的部分程序。在這一過程中,部分解鏈的多肽可以生成錯構分子,從而發(fā)生自我聚集,形成淀粉樣物質局部沉積。其中,寡聚體,或初原纖維,可以通過促進靶組織細胞的凋亡介導細胞毒性。分類淀粉樣變性病是病因及組成成分不同、臨床表現(xiàn)相似的一組疾病。根據(jù)淀粉樣蛋白主要構成分類,有由輕鏈蛋白組成的輕鏈蛋白型(AL型)(見于原發(fā)性淀粉樣變和多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的淀粉樣變)由血清淀粉樣相關蛋白降解產物組成的淀粉樣蛋白A型(AA型)(見于繼發(fā)性淀粉樣變和部分家族性淀粉樣變)。發(fā)病機理尚不完全明確主要有以下三種方式損傷組織和器官①物理方式②細胞毒作用③誘導細胞凋亡腎淀粉樣變性定義

淀粉樣變性病是一種由淀粉樣蛋白在組織內沉積引發(fā)的疾病?？衫奂岸鄠€系統(tǒng)及臟器,少數(shù)情況下僅發(fā)生在某一組織,累及腎臟者稱為腎淀粉樣變。在腎臟病中,它相對少見,一般占全部腎活檢患者的0.5%～1.0%,占繼發(fā)性腎臟疾病的4%～5%。概述腎淀粉樣變是系統(tǒng)性淀粉樣變性病的一個組成部分。其臨床特點是:中老年起病,多表現(xiàn)為腎病綜合征,血尿不突出,治療反應差,易發(fā)展為腎功能不全以及多系統(tǒng)受累(如巨舌、皮疹、肝脾大、胃腸道功能異常、心肌肥厚、低血壓等)。概述據(jù)統(tǒng)計，老年及老年前期腎臟病中，腎AL占腎病綜合征的9.1%~15%,其中絕大多數(shù)為原發(fā)性淀粉樣變性病，即輕鏈蛋白沉積型（AL）所形成。原發(fā)性腎淀粉樣病因AL型淀粉樣變性病是異常的輕鏈蛋白和少數(shù)重鏈蛋白沉積造成的部分病例可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤等單克隆免疫球蛋白異常沉積多數(shù)為無因可查的原發(fā)性淀粉樣變性病近年的發(fā)病率在增高目前我們所見到的腎淀粉樣變多屬此類。繼發(fā)性腎淀粉樣變病因常有慢性破壞性炎癥性的前驅病灶如：①慢性空洞型肺結核、②慢性化膿性骨髓炎、③類風濕關節(jié)炎、④慢性支氣管擴張癥、⑤肺膿腫、⑥Ⅲ期梅毒等,去除前驅性病灶是治療繼發(fā)性淀粉樣變的關鍵,臨床分期AL腎臟損害可分為：①臨床前期②蛋白尿③腎病綜合征期④腎功能衰竭期。大部分病人在①、②期被漏診或誤診，到了③、④期就療效差，所以腎臟病理檢查顯得尤為重要。腎臟病理光鏡下：可見無結構的特殊蛋白不均勻地沉積于腎小球、小動脈乃至腎間質,剛果紅染色陽性。高錳酸鉀氧化法可以對原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣變性病進行鑒別。腎臟病理原發(fā)性不受高錳酸鉀氧化的影響,剛果紅染色仍為磚紅色;繼發(fā)性經高錳酸鉀氧化后,剛果紅染色則轉為陰性。這一方法簡便易行,目前在國內仍常規(guī)使用。

總之,典型腎淀粉樣變單憑腎活檢的光鏡檢查就可確診,但是,早期腎淀粉樣變診斷則比較困難。腎臟病理

(1994-2001年北大一醫(yī)院15例病理分析總結）

原發(fā)腎淀粉樣變（AL）早期：光鏡：組織學改變均較輕微,僅表現(xiàn)為腎小球系膜細胞和系膜基質輕度節(jié)段性增生,腎小球基底膜(GBM)空泡變性及輕度增厚(圖1)

。免疫熒光免疫熒光:4例免疫球蛋白和補體均陰性;5

例表現(xiàn)為亮度較弱的IgG及C3陽性,沿腎小球毛細血管壁沉積;其余病例則表現(xiàn)較弱的腎小球系膜區(qū)沉積的免疫球蛋白和補體C3。4例κ輕鏈蛋白陽性,11例λ輕鏈蛋白陽性。

輕鏈蛋白(κ、λ)的免疫電鏡檢測免疫電鏡可見顯示輕鏈沉積的膠體金顆粒特異定位于淀粉樣纖維部位,每個病例均被單一品種輕鏈蛋白(κ或λ)標記。

標記結果與免疫熒光相似(κ鏈4例,λ鏈11

例),標記效率高,特異性強(圖5)

。輕鏈蛋白沉積電鏡觀察:15例均可在系膜區(qū)見到小片狀雜亂分布的細纖維結構,纖維直徑8～10nm,根據(jù)纖維直徑和發(fā)病特點,符合淀粉樣纖維。部分腎小球基底膜的不同部位也可見束狀或片狀分布的淀粉樣纖維,小動脈壁也可見淀粉樣纖維結構分布電鏡剛果紅染色:電鏡發(fā)現(xiàn)腎小球內的淀粉樣纖維后,補作剛果紅染色,顯示腎小球內有強弱不等的陽性表現(xiàn)特殊染色AL和LCDD的區(qū)別

輕鏈沉積病(lightchaindepositiondisease,LCDD)和輕鏈型淀粉樣變(amyloid,AL)均屬于單克隆免疫球蛋白輕鏈的異常產生并沉積于全身組織而引起的系統(tǒng)性疾病常繼發(fā)于淋巴細胞增生性病變。腎為最常見的受累器官,常導致進行性腎功能衰竭。AL和LCDD的區(qū)別腎LCDD和AL的診斷依賴于腎活檢組織的病理檢查,其中電鏡檢查具有重要診斷價值。包括多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)、淋巴瘤腎LCDD病理改變

腎LCDD典型的組織學改變：

腎小球改變：結節(jié)狀腎小球病,腎小球系膜細胞和基質增生呈結節(jié)狀,類似糖尿病結節(jié)狀腎小球硬化癥;

腎小管改變：腎小管基底膜增厚、皺縮伴有分層,其外側可見強折光的、嗜伊紅的、PAS陽性的帶狀物質分布

LCDD:GBM內側的細顆粒狀電子致密物質(電鏡×6700)

LCDD:TBM及腎間質毛細血管(Capi)基底膜(BM)外側的粗顆粒狀或絮狀電子致密物(↑)(電鏡×5000)

LCDD:TBM外側的粗顆粒狀物質被κ輕鏈標記(免疫電鏡×14000)

AL:電鏡可見腎小球系膜區(qū)(Ms)分布的細纖維結構(電鏡×10000)

AL:腎小球系膜區(qū)(Ms)的纖維被λ輕鏈標記(免疫電鏡×14000)

臨床區(qū)別LCDD常以突出的腎癥狀為首發(fā)表現(xiàn),腎外受累多晚于腎癥狀,后期也可出現(xiàn)心、肝、神經及血管等多系統(tǒng)受累的表現(xiàn);腎病綜合征的發(fā)生率低于AL,但腎功能不全發(fā)生率較高(約60%～70%),甚至可出現(xiàn)急性腎功能不全;臨床區(qū)別輕鏈型AL也表現(xiàn)明顯的腎臟癥狀,但同時可伴有多器官(心、肝、脾、消化道等)受累的表現(xiàn),少數(shù)病例甚至以腎外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。腎病綜合征發(fā)生率(83.3%)高于LCDD,腎功能不全發(fā)生率較低(約20%～30%);僅少數(shù)(10%～15%)繼發(fā)于淋巴細胞增生性疾病,多數(shù)為原發(fā)性。臨床病程進展與免疫球蛋白輕鏈的沉積程度密切相關。治療淀粉樣變性尚無特效的治療方案,目前治療靶點主要集中于以下幾個方面：①減少淀粉樣物質前體蛋白的合成或降低其濃度，在淀粉樣物質的合成和清除之間存在著精細的平衡,減少淀粉樣物質前體蛋白的合成,將其濃度降低至一定域值,減少淀粉樣物質的生成,有利于淀粉樣物質的重吸收,從而逆轉器官失功

②利用反義寡核苷酸和小型干擾RNA干預相應基因表達也可以有效減少淀粉樣物質前體輕鏈。但在應用于臨床前,特定mRNA靶點的選擇及胞內小型干擾RNA濃度的調節(jié)等問題尚待解決。

③抑制淀粉樣物質的生成及細胞外沉積。

④抑制催化淀粉樣前體蛋白片斷形成的蛋白酶活性是另一種有效途徑。⑤促進已形成的淀粉樣物質的重吸收日本發(fā)現(xiàn)一種名為內肽酶(neprilysin)的Aβ降解酶,對分解β淀粉樣蛋白起主要作用。⑥其他直接針對淀粉樣沉積物的作用靶點還有淀粉樣物質共同的纖絲結構及其保護成分治療AL是最常見也是預后最差的淀粉樣變性,患者平均存活期12～15個月。伴有MM或出現(xiàn)心衰、腎衰、黃疸者預后不良,存活期<6個月。治療側重于抑制B細胞增殖,最佳方案為MP(馬法蘭+強的松龍),有效率50%,VAD(長春新鹼+阿霉素+地塞米松)和大劑量馬法蘭+PBST(自體外周血造血干細胞移植)有效率可達85%。新型蒽環(huán)類抗生素I－DOX療效可能更佳,干擾素僅對骨髓瘤所致的AL有效治療在AA型淀粉樣變性中,積極控制炎癥活動可以改善受累器官的功能。遺傳性載脂蛋白A1淀粉樣變性患者在