腎臟淀粉樣變性

腎臟淀粉樣變性

命名淀粉樣變性是由德國(guó)學(xué)者Virehow在1860年命名,由不溶性淀粉樣物質(zhì)異常沉積在組織器官中引起,因其接觸碘與硫酸時(shí)出現(xiàn)與淀粉相似的反應(yīng)而得名。定義淀粉樣變性（Amyloidosis）是一組蛋白質(zhì)以異樣的纖維結(jié)構(gòu)沉積于細(xì)胞之間，造成組織器官結(jié)構(gòu)和功能改變引起相應(yīng)的臨床表現(xiàn)的特異質(zhì)疾病。病因淀粉樣變性病病因不明?？梢允窃l(fā)性的，也可以是獲得性的可累及多個(gè)系統(tǒng)及臟器,也可以累及單個(gè)器官病程可呈良性經(jīng)過(guò)，也可以呈惡性經(jīng)過(guò)觀察肉眼：粉紅或灰白石蠟樣普通光鏡：無(wú)細(xì)胞成分的組織電鏡：纖細(xì)、不分枝、僵直的纖維構(gòu)成淀粉樣的蛋白纖維（淀粉樣多肽）淀粉樣物質(zhì)附加成分構(gòu)成①淀粉樣多肽(amyloidogenicpolypeptides):這是組成淀粉樣物質(zhì)的主體。不同來(lái)源的淀粉樣物質(zhì)均有其獨(dú)特的淀粉樣多肽結(jié)構(gòu),作為單體參與形成多聚化β－片層結(jié)構(gòu)。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)20多種不同的淀粉樣多肽。②淀粉樣物質(zhì)附加成分各成分的作用淀粉樣的蛋白纖維（淀粉樣多肽）是相應(yīng)的前體蛋白部分水解斷裂的片斷，是淀粉樣變性生化分類的基礎(chǔ)。血清淀粉樣P成分(serumamyloiｄP

component,SAP)SAP是一種糖蛋白,在鈣離子存在的情況下,能通過(guò)特殊模序和淀粉樣物質(zhì)共有構(gòu)象結(jié)合,抵制相應(yīng)酶的蛋白水解作用,保護(hù)淀粉樣物質(zhì)主要成分與作用糖胺聚糖(glycosaminoglycans,GAGs)：GAGs是由二糖(糖醛酸/己糖胺)單位重復(fù)聚合形成的多糖鏈,可以和蛋白質(zhì)核心共價(jià)結(jié)合，與淀粉樣變密切相關(guān)。載脂蛋白E：是一種富含精氨酸的堿性蛋白,可能通過(guò)發(fā)揮病態(tài)分子伴侶(pathologicalchaperone)的作用,參與淀粉樣物質(zhì)的沉積。淀粉樣變性分類淀粉樣變性發(fā)生機(jī)制

蛋白質(zhì)的特定折疊是它正確行使其功能的基礎(chǔ)。如果折疊過(guò)程發(fā)生異常,形成錯(cuò)誤的空間結(jié)構(gòu),蛋白質(zhì)不僅喪失其生物學(xué)功能,甚至可能導(dǎo)致疾病。淀粉樣變性的發(fā)生機(jī)制影響蛋白質(zhì)折疊方式的因素有:

①蛋白質(zhì)的氨基酸組成②環(huán)境因素：環(huán)境因素可以影響蛋白質(zhì)特定構(gòu)象的形成。③糾錯(cuò)程序：該過(guò)程發(fā)生障礙,將導(dǎo)致異常蛋白質(zhì)的聚集。淀粉樣物質(zhì)形成途徑①在細(xì)胞內(nèi),蛋白質(zhì)肽鏈在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中合成、折疊,通過(guò)細(xì)胞質(zhì)控機(jī)制,分泌至細(xì)胞外;在細(xì)胞外,正常蛋白質(zhì)可行使正常的功能,參與正常代謝。②在特殊環(huán)境中,變異體易從完全折疊狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴糠终郫B狀態(tài),重新經(jīng)歷生理性折疊途徑的部分程序。在這一過(guò)程中,部分解鏈的多肽可以生成錯(cuò)構(gòu)分子,從而發(fā)生自我聚集,形成淀粉樣物質(zhì)局部沉積。其中,寡聚體,或初原纖維,可以通過(guò)促進(jìn)靶組織細(xì)胞的凋亡介導(dǎo)細(xì)胞毒性。分類淀粉樣變性病是病因及組成成分不同、臨床表現(xiàn)相似的一組疾病。根據(jù)淀粉樣蛋白主要構(gòu)成分類,有由輕鏈蛋白組成的輕鏈蛋白型(AL型)(見(jiàn)于原發(fā)性淀粉樣變和多發(fā)性骨髓瘤伴發(fā)的淀粉樣變)由血清淀粉樣相關(guān)蛋白降解產(chǎn)物組成的淀粉樣蛋白A型(AA型)(見(jiàn)于繼發(fā)性淀粉樣變和部分家族性淀粉樣變)。發(fā)病機(jī)理尚不完全明確主要有以下三種方式損傷組織和器官①物理方式②細(xì)胞毒作用③誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡腎淀粉樣變性定義

淀粉樣變性病是一種由淀粉樣蛋白在組織內(nèi)沉積引發(fā)的疾病?？衫奂岸鄠€(gè)系統(tǒng)及臟器,少數(shù)情況下僅發(fā)生在某一組織,累及腎臟者稱為腎淀粉樣變。在腎臟病中,它相對(duì)少見(jiàn),一般占全部腎活檢患者的0.5%～1.0%,占繼發(fā)性腎臟疾病的4%～5%。概述腎淀粉樣變是系統(tǒng)性淀粉樣變性病的一個(gè)組成部分。其臨床特點(diǎn)是:中老年起病,多表現(xiàn)為腎病綜合征,血尿不突出,治療反應(yīng)差,易發(fā)展為腎功能不全以及多系統(tǒng)受累(如巨舌、皮疹、肝脾大、胃腸道功能異常、心肌肥厚、低血壓等)。概述據(jù)統(tǒng)計(jì)，老年及老年前期腎臟病中，腎AL占腎病綜合征的9.1%~15%,其中絕大多數(shù)為原發(fā)性淀粉樣變性病，即輕鏈蛋白沉積型（AL）所形成。原發(fā)性腎淀粉樣病因AL型淀粉樣變性病是異常的輕鏈蛋白和少數(shù)重鏈蛋白沉積造成的部分病例可發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤等單克隆免疫球蛋白異常沉積多數(shù)為無(wú)因可查的原發(fā)性淀粉樣變性病近年的發(fā)病率在增高目前我們所見(jiàn)到的腎淀粉樣變多屬此類。繼發(fā)性腎淀粉樣變病因常有慢性破壞性炎癥性的前驅(qū)病灶如：①慢性空洞型肺結(jié)核、②慢性化膿性骨髓炎、③類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、④慢性支氣管擴(kuò)張癥、⑤肺膿腫、⑥Ⅲ期梅毒等,去除前驅(qū)性病灶是治療繼發(fā)性淀粉樣變的關(guān)鍵,臨床分期AL腎臟損害可分為：①臨床前期②蛋白尿③腎病綜合征期④腎功能衰竭期。大部分病人在①、②期被漏診或誤診，到了③、④期就療效差，所以腎臟病理檢查顯得尤為重要。腎臟病理光鏡下：可見(jiàn)無(wú)結(jié)構(gòu)的特殊蛋白不均勻地沉積于腎小球、小動(dòng)脈乃至腎間質(zhì),剛果紅染色陽(yáng)性。高錳酸鉀氧化法可以對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性淀粉樣變性病進(jìn)行鑒別。腎臟病理原發(fā)性不受高錳酸鉀氧化的影響,剛果紅染色仍為磚紅色;繼發(fā)性經(jīng)高錳酸鉀氧化后,剛果紅染色則轉(zhuǎn)為陰性。這一方法簡(jiǎn)便易行,目前在國(guó)內(nèi)仍常規(guī)使用。

總之,典型腎淀粉樣變單憑腎活檢的光鏡檢查就可確診,但是,早期腎淀粉樣變?cè)\斷則比較困難。腎臟病理

(1994-2001年北大一醫(yī)院15例病理分析總結(jié)）

原發(fā)腎淀粉樣變（AL）早期：光鏡：組織學(xué)改變均較輕微,僅表現(xiàn)為腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)輕度節(jié)段性增生,腎小球基底膜(GBM)空泡變性及輕度增厚(圖1)

。免疫熒光免疫熒光:4例免疫球蛋白和補(bǔ)體均陰性;5

例表現(xiàn)為亮度較弱的IgG及C3陽(yáng)性,沿腎小球毛細(xì)血管壁沉積;其余病例則表現(xiàn)較弱的腎小球系膜區(qū)沉積的免疫球蛋白和補(bǔ)體C3。4例κ輕鏈蛋白陽(yáng)性,11例λ輕鏈蛋白陽(yáng)性。

輕鏈蛋白(κ、λ)的免疫電鏡檢測(cè)免疫電鏡可見(jiàn)顯示輕鏈沉積的膠體金顆粒特異定位于淀粉樣纖維部位,每個(gè)病例均被單一品種輕鏈蛋白(κ或λ)標(biāo)記。

標(biāo)記結(jié)果與免疫熒光相似(κ鏈4例,λ鏈11

例),標(biāo)記效率高,特異性強(qiáng)(圖5)

。輕鏈蛋白沉積電鏡觀察:15例均可在系膜區(qū)見(jiàn)到小片狀雜亂分布的細(xì)纖維結(jié)構(gòu),纖維直徑8～10nm,根據(jù)纖維直徑和發(fā)病特點(diǎn),符合淀粉樣纖維。部分腎小球基底膜的不同部位也可見(jiàn)束狀或片狀分布的淀粉樣纖維,小動(dòng)脈壁也可見(jiàn)淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)分布電鏡剛果紅染色:電鏡發(fā)現(xiàn)腎小球內(nèi)的淀粉樣纖維后,補(bǔ)作剛果紅染色,顯示腎小球內(nèi)有強(qiáng)弱不等的陽(yáng)性表現(xiàn)特殊染色AL和LCDD的區(qū)別

輕鏈沉積病(lightchaindepositiondisease,LCDD)和輕鏈型淀粉樣變(amyloid,AL)均屬于單克隆免疫球蛋白輕鏈的異常產(chǎn)生并沉積于全身組織而引起的系統(tǒng)性疾病常繼發(fā)于淋巴細(xì)胞增生性病變。腎為最常見(jiàn)的受累器官,常導(dǎo)致進(jìn)行性腎功能衰竭。AL和LCDD的區(qū)別腎LCDD和AL的診斷依賴于腎活檢組織的病理檢查,其中電鏡檢查具有重要診斷價(jià)值。包括多發(fā)性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)、淋巴瘤腎LCDD病理改變

腎LCDD典型的組織學(xué)改變：

腎小球改變：結(jié)節(jié)狀腎小球病,腎小球系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生呈結(jié)節(jié)狀,類似糖尿病結(jié)節(jié)狀腎小球硬化癥;

腎小管改變：腎小管基底膜增厚、皺縮伴有分層,其外側(cè)可見(jiàn)強(qiáng)折光的、嗜伊紅的、PAS陽(yáng)性的帶狀物質(zhì)分布

LCDD:GBM內(nèi)側(cè)的細(xì)顆粒狀電子致密物質(zhì)(電鏡×6700)

LCDD:TBM及腎間質(zhì)毛細(xì)血管(Capi)基底膜(BM)外側(cè)的粗顆粒狀或絮狀電子致密物(↑)(電鏡×5000)

LCDD:TBM外側(cè)的粗顆粒狀物質(zhì)被κ輕鏈標(biāo)記(免疫電鏡×14000)

AL:電鏡可見(jiàn)腎小球系膜區(qū)(Ms)分布的細(xì)纖維結(jié)構(gòu)(電鏡×10000)

AL:腎小球系膜區(qū)(Ms)的纖維被λ輕鏈標(biāo)記(免疫電鏡×14000)

臨床區(qū)別LCDD常以突出的腎癥狀為首發(fā)表現(xiàn),腎外受累多晚于腎癥狀,后期也可出現(xiàn)心、肝、神經(jīng)及血管等多系統(tǒng)受累的表現(xiàn);腎病綜合征的發(fā)生率低于AL,但腎功能不全發(fā)生率較高(約60%～70%),甚至可出現(xiàn)急性腎功能不全;臨床區(qū)別輕鏈型AL也表現(xiàn)明顯的腎臟癥狀,但同時(shí)可伴有多器官(心、肝、脾、消化道等)受累的表現(xiàn),少數(shù)病例甚至以腎外表現(xiàn)為首發(fā)癥狀。腎病綜合征發(fā)生率(83.3%)高于LCDD,腎功能不全發(fā)生率較低(約20%～30%);僅少數(shù)(10%～15%)繼發(fā)于淋巴細(xì)胞增生性疾病,多數(shù)為原發(fā)性。臨床病程進(jìn)展與免疫球蛋白輕鏈的沉積程度密切相關(guān)。治療淀粉樣變性尚無(wú)特效的治療方案,目前治療靶點(diǎn)主要集中于以下幾個(gè)方面：①減少淀粉樣物質(zhì)前體蛋白的合成或降低其濃度，在淀粉樣物質(zhì)的合成和清除之間存在著精細(xì)的平衡,減少淀粉樣物質(zhì)前體蛋白的合成,將其濃度降低至一定域值,減少淀粉樣物質(zhì)的生成,有利于淀粉樣物質(zhì)的重吸收,從而逆轉(zhuǎn)器官失功

②利用反義寡核苷酸和小型干擾RNA干預(yù)相應(yīng)基因表達(dá)也可以有效減少淀粉樣物質(zhì)前體輕鏈。但在應(yīng)用于臨床前,特定mRNA靶點(diǎn)的選擇及胞內(nèi)小型干擾RNA濃度的調(diào)節(jié)等問(wèn)題尚待解決。

③抑制淀粉樣物質(zhì)的生成及細(xì)胞外沉積。

④抑制催化淀粉樣前體蛋白片斷形成的蛋白酶活性是另一種有效途徑。⑤促進(jìn)已形成的淀粉樣物質(zhì)的重吸收日本發(fā)現(xiàn)一種名為內(nèi)肽酶(neprilysin)的Aβ降解酶,對(duì)分解β淀粉樣蛋白起主要作用。⑥其他直接針對(duì)淀粉樣沉積物的作用靶點(diǎn)還有淀粉樣物質(zhì)共同的纖絲結(jié)構(gòu)及其保護(hù)成分治療AL是最常見(jiàn)也是預(yù)后最差的淀粉樣變性,患者平均存活期12～15個(gè)月。伴有MM或出現(xiàn)心衰、腎衰、黃疸者預(yù)后不良,存活期<6個(gè)月。治療側(cè)重于抑制B細(xì)胞增殖,最佳方案為MP(馬法蘭+強(qiáng)的松龍),有效率50%,VAD(長(zhǎng)春新鹼+阿霉素+地塞米松)和大劑量馬法蘭+PBST(自體外周血造血干細(xì)胞移植)有效率可達(dá)85%。新型蒽環(huán)類抗生素I－DOX療效可能更佳,干擾素僅對(duì)骨髓瘤所致的AL有效治療在AA型淀粉樣變性中,積極控制炎癥活動(dòng)可以改善受累器官的功能。遺傳性載脂蛋白A1淀粉樣變性患者在