膽紅素的生成課件

第十九章

肝膽生化

(hepatobiliarybiochemistry)

1第十九章

肝膽生化

1.有兩條輸入通路

肝動脈和門靜脈雙重血液供應(yīng)

2.肝內(nèi)含有豐富的肝血竇

物質(zhì)交換的場所3.有兩條輸出通路

肝靜脈體循環(huán)膽小管へ膽管腸道4.有豐富的亞微結(jié)構(gòu)

線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、溶酶體---二.化學(xué)組成特點尿素合成酶,酮體合成酶,蛋白質(zhì)含量高，含多種特殊酶系糖異生酶系,

血漿蛋白合成酶類,

胺類氧化酶等

第一節(jié)概述一.肝臟在形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的特點21.有兩條輸入通路肝動脈和門靜脈雙重第二節(jié)肝臟在代謝中的作用一.肝臟在糖代謝中的作用二.肝臟在脂類代謝中的作用三.肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的作用四.肝臟在維生素代謝中的作用五.肝臟在激素代謝中的作用3第二節(jié)肝臟在代謝中的作用一.肝臟在糖代謝中的作用3

1.進食后

G肝糖原2.不進食或空腹肝糖原G維持血糖濃度相對恒定饑餓時非糖物質(zhì)G

合成

分解

糖異生

一.在糖代謝方面的特殊作用41.進食后合成分解糖異生一二.肝臟在脂類代謝中的特殊作用⒈促進脂類的消化吸收⒉肝臟是脂肪酸分解、合成和改造的主要場所

⒊肝臟是酮體生成的重要場所乙酰CoA酮體約80%膽固醇膽鹽

FA乙酰CoA加工、改造

轉(zhuǎn)化5二.肝臟在脂類代謝中的特殊作用⒈促進脂類的消化吸收約8⒋肝臟是膽固醇合成的主要器官乙酰CoA膽固醇（65%）⒌肝臟是磷脂和脂蛋白的合成場所

VLDL轉(zhuǎn)運內(nèi)源性脂肪各種原料磷脂

HDL轉(zhuǎn)運膽固醇(肝外肝內(nèi))

6⒋肝臟是膽固醇合成的主要器官6三.肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的特殊作用⒈肝臟是合成蛋白質(zhì)的重要器官（1）肝內(nèi)蛋白合成量大（占總蛋白量的40%）（2）肝內(nèi)蛋白更新快（T/2）＝10天（3）肝內(nèi)可以合成多種血漿蛋白

清蛋白（A）﹡纖維蛋白原只在肝內(nèi)合成凝血酶原

1、2-球蛋白主要在肝內(nèi)合成

-球蛋白較大部分在肝內(nèi)合成（γ－球蛋白﹡

只能在肝外合成）7三.肝臟在蛋白質(zhì)代謝中的特殊作用⒈肝臟是合成蛋白質(zhì)的重各種血漿蛋白質(zhì)的合成場所及主要生理功能與凝血有關(guān)只在肝內(nèi)合成凝血酶原與凝血有關(guān)只在肝內(nèi)合成纖維蛋白原形成β-脂蛋白,運輸脂類形成多種免疫球蛋白，具有抗體作用較大部分在肝內(nèi)合成－球蛋白

γ－球蛋白形成-脂蛋白,運輸脂類主要在肝內(nèi)合成1、2－球蛋白維持血漿膠體滲透壓

只在肝內(nèi)合成清蛋白生理功能合成場所組成只在肝外合成8各種血漿蛋白質(zhì)的合成場所及主要生理功能與凝血有關(guān)只在肝內(nèi)合正常人

A/G比值

血漿清蛋白量（35--55g/L）占60%球蛋白量(主要-)（20--30g/L）占20%慢肝、肝硬化患者或長期營養(yǎng)不良：

清蛋白合成量血漿膠滲壓組織間液回流障礙過多水液潴留在組織間水腫、腹水。嚴(yán)重肝?。?、肝硬化）

清蛋白合成

-球蛋白合成

1.5--2.5A/G比值倒置

（A/G＜1）幫助診斷慢肝或肝硬化9正常2、肝臟是氨基酸分解的主要場所

1)約80%的氨基酸在肝內(nèi)經(jīng)聯(lián)合脫氨基作用而分解

2)約85%的NH3在肝內(nèi)合成尿素,以解除NH3毒

3)腸菌腐敗產(chǎn)生的胺類,主要在肝內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化嚴(yán)重肝?。?/p>

凝血因子合成凝血障礙鼻衄、齒齦出血、皮下出血等。

臨床診斷:凝血時間延長。102、肝臟是氨基酸分解的主要場所嚴(yán)重肝?。?0四.肝臟在維生素代謝中的作用

幫助脂溶性Vit.的吸收

分泌膽汁→協(xié)助脂溶性Vit.的吸收

肝病→Vit.K吸收障礙→凝血因子合成→凝血時間延長；2.儲存多種脂溶性Vit

尤其Vit.A（儲存量達95％）

肝病→Vit.A儲存量→影響視紫紅質(zhì)合成→夜盲癥；可將多種Vit代謝轉(zhuǎn)變?yōu)檩o酶

Vit.B1→TPP；Vit.B2→FMN/FADVit.PP→NAD+/NADP+；Vit.B6→磷酸吡哆醛（胺）

泛酸→HSCoA4.無活性的Vit.原→有活性的Vit.

參與Vit.D3

的活化；β－胡蘿卜素→Vit.A11四.肝臟在維生素代謝中的作用11肝臟在激素代謝中的作用

激素發(fā)揮作用后→需及時滅活（激素的滅活主要在肝臟進行）

肝?。?、肝硬化）：

醛固酮、抗利尿激素（ADH）的滅活作用→血中醛固酮、ADH過多積聚→大大加強腎對鈉（鹽）和水的重吸收→引起水、鹽在體內(nèi)過多滯留→出現(xiàn)水腫、腹水；

雌激素滅活作用→過多雌激素可使機體局部小動脈擴張→出現(xiàn)“肝掌”或“蜘蛛痣”。12肝臟在激素代謝中的作用12第三節(jié).膽汁酸代謝

一.膽汁

消化液促進脂類物質(zhì)消化吸收

肝細(xì)胞分泌膽汁

排泄液促進脂溶性廢物排出

主要成分：膽汁酸鹽二.膽汁酸的種類游離膽汁酸初級膽汁酸

按結(jié)構(gòu)分

按來源分結(jié)合型膽汁酸次級膽汁酸13第三節(jié).膽汁酸代謝13

膽汁酸的分類

按結(jié)構(gòu)分類

游離型膽汁酸

結(jié)合型膽汁酸初級膽汁酸

膽酸甘氨膽酸、?；悄懰?/p>

鵝脫氧膽酸甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸次級膽汁酸

脫氧膽酸甘氨脫氧膽酸、?；敲撗跄懰?/p>

石膽酸甘氨石膽酸、?；鞘懰岚磥碓捶诸惓跫墸焊蝺?nèi)合成；次級：

腸菌轉(zhuǎn)化14膽汁酸的分類膽汁酸的代謝和生理功能(一)膽汁酸的代謝15膽汁酸的代謝和生理功能15膽固醇

7α-羥膽固醇膽酸或鵝脫氧膽酸甘氨酸甘氨（或?；牵┠懰崤；撬岣拾保ɑ蚺；牵Z脫氧膽酸

膽汁酸鹽

Na+/K+1.

初級膽汁酸的生物合成

肝內(nèi)

7-羥化酶16膽固醇7α-羥膽固醇膽酸鵝脫氧膽酸17膽酸鵝脫氧膽酸17甘氨膽酸?；悄懰?8甘氨膽酸?；悄懰?82.次級膽汁酸的生物合成

甘氨（或?；牵┠懰岣拾保ɑ蚺；牵Z脫氧膽酸

7-脫羥

甘氨酸

（或?；撬幔?/p>

脫氧膽酸石膽酸

腸菌192.次級膽汁酸的生物合成脫氧膽酸石膽酸20脫氧膽酸石膽酸2021213.

膽汁酸腸肝循環(huán)的意義

能使有限的膽汁酸（3～5g）反復(fù)利用（循環(huán)6～12次/天)，以最大限度發(fā)揮膽汁酸的作用。

(二)

膽汁酸鹽的功能：

促進脂類消化吸收；抑制膽固醇形成結(jié)石。223.膽汁酸腸肝循環(huán)的意義能使有限的疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的構(gòu)象式23疏水側(cè)親水側(cè)甘氨膽酸的構(gòu)象式23第四節(jié)膽色素代謝膽色素的正常代謝膽色素是鐵卟啉類化合物在體內(nèi)的分解代謝產(chǎn)物，

包括：膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。

鐵卟啉類化合物血紅蛋白（Hb）（衰老紅細(xì)胞釋放,占70%以上）

肌紅蛋白（Mb）

細(xì)胞色素（Cyt

）

過氧化物酶過氧化氫酶等

24第四節(jié)膽色素代謝24（一）膽紅素的生成（200300mg/天）25（一）膽紅素的生成（200300mg/天）25膽紅素結(jié)構(gòu)特點：分子內(nèi)形成氫鍵而卷曲，難溶于水，呈高度脂溶性26膽紅素結(jié)構(gòu)特點：分子內(nèi)形成氫鍵而卷曲，難溶于水，26（二）膽紅素的轉(zhuǎn)運

膽紅素+清蛋白膽紅素—清蛋白

1）清蛋白的結(jié)合，暫時限制膽紅素毒性并促進其運輸，

2）不能透過腎，在尿中不出現(xiàn)，只存在于血液中，稱血膽紅素，

3）膽紅素與清蛋白以非共價結(jié)合，不牢固、易解離，稱游離膽紅素，

4）以上膽紅素還未經(jīng)肝處理，統(tǒng)稱為未結(jié)合膽紅素?；前奉悺⑺畻钏岬瓤膳c膽紅素競爭結(jié)合清蛋白，使膽紅素游離出來，產(chǎn)生毒性。

尤其易與腦部基底核脂質(zhì)結(jié)合，干擾腦的能量代謝—引起核黃疸

未結(jié)合膽紅素性質(zhì)：脂溶性，有毒性27（二）膽紅素的轉(zhuǎn)運27三.膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝

（攝取、轉(zhuǎn)化和排泄）

膽紅素-清蛋白膽紅素單獨被肝細(xì)胞攝取繼續(xù)

UDP-GAUDP被Y-蛋白結(jié)合、固定和轉(zhuǎn)運葡糖醛酸膽紅素酯

（結(jié)合膽紅素/肝膽紅素）

經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運幾乎全部排入毛細(xì)膽管

隨膽汁分泌經(jīng)膽管排入腸道(排泄)。

結(jié)合膽紅素性質(zhì)：

水溶性，無毒性（UDP-葡萄醛酸轉(zhuǎn)移酶）

轉(zhuǎn)化極少量結(jié)合膽紅素返溢入血

(正常人:<0.2mg/dl)28三.膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)的代謝（UDP-葡萄轉(zhuǎn)化極少量GAGAGA29GAGAGA293030四.膽紅素在肝外的代謝

排入腸道的結(jié)合膽紅素膽紅素膽素原

GA

大部分膽素原隨糞便排出膽素（*糞便主要色素）膽素原

小部分(10%--20%)重吸收入肝；

入肝的膽素原大部分仍以原形再排至腸道（腸肝循環(huán)),

腸菌經(jīng)門靜脈[O]少量膽素原

體循環(huán)經(jīng)腎隨尿排出[O]

膽素(尿液色素之一)*膽道完全梗阻時，

糞便顏色呈灰白色。31四.膽紅素在肝外的代謝腸菌經(jīng)門靜脈[O]少量膽素原體

膽色素正常代謝（小結(jié)）32膽色素正常代謝（小結(jié)）32血清中兩種膽紅素的結(jié)構(gòu)差別

未結(jié)合膽紅素有兩種

結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素：已經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化、處理。其分子中2個丙酸基和2個GA結(jié)合，不再形成分子內(nèi)氫鍵；未結(jié)合膽紅素:未經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化、處理。其分子結(jié)構(gòu)中有2個游離丙酸基，易形成分子內(nèi)氫鍵。

33血清中兩種膽紅素的結(jié)構(gòu)差別33

正常人血清總膽紅素量：1.0mg/dl

未結(jié)合膽紅素+乙醇/尿素間接（反應(yīng)）膽紅素

正常人：0.8mg/dl，間接反應(yīng)弱陽性；結(jié)合膽紅素直接(反應(yīng))膽紅素

正常人：0.2mg/dl，直接反應(yīng)陰性。重氮試劑

重氮試劑（17.1m/L）34正常人血清總膽紅素量：1.0mg/dl

血清膽紅素濃度2.0mg/dl時，肉眼明顯看出鞏膜、皮膚、黏膜被黃染，稱為黃疸；

血清膽紅素1.0mg/dl，但2.0mg/dl，此時肉眼尚不能看出鞏膜、皮膚、黏膜被黃染，稱為隱性黃疸。

臨床常根據(jù)引起黃疸的主要起因和特征，分為三類：

1.溶血性黃疸2.肝細(xì)胞性黃疸

3.阻塞性黃疸二.膽紅素的異常代謝——黃疸

35血清膽紅素濃度2.0mg/dl時，肉眼明顯看出

未結(jié)合膽紅素膽素原結(jié)合膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原葡糖醛酸膽素膽素原尿膽素原

尿膽素1.溶血性黃疸

紅細(xì)胞大量破壞

膽紅素36

1.溶血性黃疸（肝前性黃疸）（1）主要起因

紅細(xì)胞大量破壞（誤輸異型血、蠶豆病、惡性瘧疾等）（2）主要特征未結(jié)合膽紅素間接反應(yīng)強陽性

血液

結(jié)合膽紅素不變直接反應(yīng)陰性

尿膽素原和尿膽素顯著增加

尿液

尿膽紅素試驗呈陰性反應(yīng)

糞便：糞膽素原和糞膽素均增加糞便顏色加深371.溶血性黃疸（肝前性黃疸）糞便：糞膽素原和糞膽素均增

未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素葡糖醛酸尿膽紅素

2.阻塞性黃疸

紅細(xì)胞破壞

膽紅素38

2.阻塞性黃疸（肝后性黃疸）（1）主要起因膽道阻塞（膽結(jié)石、膽道蛔蟲、腫瘤壓迫膽管）（2）主要特征結(jié)合膽紅素直接反應(yīng)強陽性血液未結(jié)合膽紅素不變間接反應(yīng)弱陽性

尿膽素原和尿膽素均減少

尿液

尿中有膽紅素（陽性反應(yīng)）

糞便：糞膽素原和糞膽素均減少糞便顏色變淺392.阻塞性黃疸（肝后性黃疸）糞便：糞膽素原和糞膽素均減

未結(jié)合膽紅素結(jié)合膽紅素膽素原

結(jié)合膽紅素葡糖醛酸膽紅素膽素原葡糖醛酸膽素

膽素原尿膽紅素尿膽素原()3.肝細(xì)胞性黃疸

紅細(xì)胞破壞

膽紅素40

3.肝細(xì)胞性黃疸（肝原性黃疸）（1）主要起因

肝細(xì)胞病變（肝炎、肝腫瘤、毒物或藥物損傷肝細(xì)胞等）（2）主要特征

未結(jié)合膽紅素

間接反應(yīng)血液雙陽性結(jié)合膽紅素

直接反應(yīng)

肝病早期：尿膽素原和尿膽素一般增加尿液尿中有膽紅素（陽性反應(yīng)）

糞便：糞膽素原和糞膽素均減少糞便顏色變淺413.肝細(xì)胞性黃疸（肝原性黃疸）糞便：糞膽素原和糞膽素均4242五、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用㈠生物轉(zhuǎn)化的概念

內(nèi)源性：激素、胺類、NH3、膽紅素等

非營養(yǎng)物外源性：藥物、食品添加劑、毒物、腸菌腐敗產(chǎn)物等㈡生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)的主要類型

⒈第一相反應(yīng)——氧化、還原和水解反應(yīng)

2.第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)

43五、肝臟的生物轉(zhuǎn)化作用43（一）第一相反應(yīng)——氧化、還原和水解

加單氧酶系1.氧化反應(yīng)

單胺氧化酶系

脫氫酶系（1）加單氧酶系*（肝細(xì)胞微粒體）

RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O

Cyt.p.45044（一）第一相反應(yīng)——氧化、還原和水解Cyt.p.45044（2）單胺氧化酶系(肝細(xì)胞線粒體)

RCH2NH2+O2+H2ORCHO+NH3+H2O2（3）脫氫酶系*(肝細(xì)胞胞液、微粒體)（醇脫氫酶、醛脫氫酶）

CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH45（2）單胺氧化酶系(肝細(xì)胞線粒體)45還原反應(yīng)(肝細(xì)胞微粒體)

46還原反應(yīng)(肝細(xì)胞微粒體)46水解反應(yīng)(肝細(xì)胞微粒體、胞液)47水解反應(yīng)(肝細(xì)胞微粒體、胞液)47⒉第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)

結(jié)合反應(yīng)的基團（

主要

）活性供體形式

葡糖醛酸（GA）

UDPGA硫酸PAPS乙?；阴oA甘氨酸Gly甲基SAM谷胱甘肽GSH

48⒉第二相反應(yīng)——結(jié)合反應(yīng)48最普遍、最重要的結(jié)合反應(yīng)——與GA結(jié)合

GA來源豐富原因有二

肝內(nèi)含有豐富的葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶49最普遍、最重要的結(jié)合反應(yīng)——與GA結(jié)合49CH3-COOH三.生物轉(zhuǎn)化的特點

(一)

反應(yīng)的連續(xù)性與多樣性

OHUDPGA/GlyUDPUDPGA/GlyUDP多種結(jié)合產(chǎn)物多種結(jié)合產(chǎn)物乙酰水楊酸（阿斯匹林）50CH3-COOH三.生物轉(zhuǎn)化的特點OHUDPGA

黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲霉素B1（致癌物）

生物轉(zhuǎn)化黃曲霉素B1醇解毒產(chǎn)物UDPGAPAPS（活化）（解毒）

解毒與致毒（兩重性）(二)51黃曲霉素B12,3-環(huán)氧黃曲生物轉(zhuǎn)化四.影響生物轉(zhuǎn)化的因素

生物轉(zhuǎn)化作用常受體內(nèi)外多種因素的影響

年齡(新生兒、老年人對藥物敏感性相對較強)性別（女性、男性有個體差異）疾?。ǜ尾　绊懚喾N藥物代謝酶活性）誘導(dǎo)物（苯巴比妥類藥物→誘導(dǎo)合成肝微粒體混合功能氧化酶、UDP-GA轉(zhuǎn)移酶、Y-蛋白等）抑制物

(SKF-525A肝微粒體藥物代謝酶活性)

52四.影響生物轉(zhuǎn)化的因素52第六節(jié)肝臟的排泄功能

肝臟可以通過分泌膽汁,將一些脂溶性的代謝廢物排出體外四溴酚酞磺酸鈉(BSP)試驗(檢查肝臟的排泄功能)

靜脈注入BSP5mg/kg體重

45min后60min后正常人血中殘剩量<5%幾乎沒有肝病人血中殘剩量>5%>10%

(肯定有肝病)53第六節(jié)肝臟的排泄功能53第七節(jié)肝功能檢查的意義蛋白質(zhì)代謝功能試驗指標(biāo)臨床意義1.A/G比值慢性肝炎和肝硬化2.清蛋白含量慢性肝炎和肝硬化3.血清蛋白電泳慢性肝病4.血氨重癥肝炎、肝硬化、肝癌54第七節(jié)肝功能檢查的意義54二.血清(漿)酶活性的檢查

指標(biāo)臨床意義1.

GPT

急性肝炎2.LDH同工酶分析

LDH1

心肌梗塞

LDH5

肝癌3.MAO

肝硬化4.AKP

肝膽阻塞55二.血清(漿)酶活性的檢查55指標(biāo)臨床意義6.r-GT

肝癌7.凝血酶原時間肝病8.PCCAT

肝病9.BSP試驗肝病10.血清膽紅素定性試驗黃疸（重氮試驗）11.尿三膽試驗黃疸（尿膽紅素、膽素原和膽素）12.AFP

原發(fā)性肝癌56指標(biāo)5757

肝膽生化《課堂練習(xí)》肝臟主要通過下列途徑維持血糖濃度相對恒定

A.糖酵解B.糖原合成

C.糖原分解D.糖異生

E.糖的有氧氧化以下是肝臟在脂類代謝方面的特殊作用，正確