HSCT真菌感染-課件

HSCT患者IFD預防理念探索

——如何打好抗真菌的第一戰(zhàn)？HSCT患者IFD預防理念探索

——如何打好抗真菌的第一戰(zhàn)？感染尤其是真菌導致HSCT不成功的關鍵原因之一HematologyAmSocHematolEducProgram.2012;2012:265-70.GVHD感染復發(fā)HSCT失敗的主要原因2感染尤其是真菌導致HSCT不成功的關鍵原因之一Hematol大約10%的HSCT患者會發(fā)生IFDHaematologica.2015Feb;100(2):284-92.ClinMicrobiolInfect.2013Aug;19(8):745-51.ClinInfectDis.2010Apr15;50(8):1091-100.BMCInfectDis.2015Dec29;15:584.Mycoses.2015Dec;58(12):694-8.Mycoses.2015Jun;58(6):325-36.

我院自2012.1至2014.12，共進行了86例SAA移植，移植前真菌感染病例（確診、臨床診斷）達26.7%（23/86）(資料未發(fā)表)。3大約10%的HSCT患者會發(fā)生IFDHaematologic中性粒細胞減少>14天異基因干細胞移植（臍帶，HLA未配對）異體干細胞移植合并GVHD*AL（M和L）/MDS*誘導和治療中性粒細胞減少：7-14天異體干細胞移植（HLA配對）AL/MDS*穩(wěn)定或增加中性粒細胞減少<7天自體干細胞移植++--IFI的風險主要危險因素次要危險因素預防高風險中等風險低風險伴隨疾病免疫支持治療環(huán)境因素*IFI：侵襲性真菌感染GVHD：移植物抗宿主病MDS：骨髓異常增生綜合征Allo-HSCT是IFI*的首要高危因素RevEspQuimioter.2011Dec;24(4):263-70.4中性粒細胞減少>14天中性粒細胞減少：7-14天中性粒細胞減IFD的發(fā)生顯著增加HSCT患者死亡風險BiolBloodMarrowTransplant.2015Jun;21(6):1117-26.*診斷IFD：包括確診，臨床診斷，擬診SunY,etal.BiolBloodMarrowTransplant.2015Jun;21(6):1117-26.多變量回歸分析：OS相關危險因素（N=1401）一項大規(guī)模的多中心、前瞻性、觀察性研究，共納入1401例HSCT患者，旨在評估我國HSCT患者中發(fā)生侵襲性真菌感染（IFI）的流行病學特征、風險因素、診斷和治療現況。多變量回歸分析顯示：IFD是增加HSCT患者死亡風險的獨立危險因素。5IFD的發(fā)生顯著增加HSCT患者死亡風險BiolBlood一旦發(fā)生曲霉菌感染，HSCT患者死亡率可高達80%以上LinSJ,etal.ClinInfectDis.2001Feb1;32(3):358-66.CornetM,etal.JHospInfect.2002Aug;51(4):288-96.CordonnierC,etal.ClinInfectDis.2006Apr1;42(7):955-63.UptonA,etal.ClinInfectDis.2007Feb15;44(4):531-40.NeofytosD,etal.ClinInfectDis.2009Feb1;48(3):265-73.PappasPG,etal.ClinInfectDis.2010Apr15;50(8):1101-11.SalmeronG,etal.Haematologica.2012Sep;97(9):1357-63.來自不同研究異基因造血干細胞移植合并曲霉菌感染患者死亡率可高至86.7%6一旦發(fā)生曲霉菌感染，HSCT患者死亡率可高達80%以上Lin所幸的是，真菌感染是可以預防的多個權威指南一致推薦高IFD風險的HSCT患者進行抗真菌預防7所幸的是，真菌感染是可以預防的多個權威指南一致推薦高IFD風真菌的預防就好比患者的鎧甲，可防護身體免受傷害如果抗真菌感染是一場戰(zhàn)役，那么……如何為患者選擇一款合適的、堅固耐用的“鎧甲”？8真菌的預防就好比患者的鎧甲，可防護身體免受傷害如果抗真菌感染HSCT患者中曲霉菌為最主要的致病真菌BiolBloodMarrowTransplant.2014Jun;20(6):872-80.各致病真菌所占比例（%）n=133n=18n=6n=3n=4一項大規(guī)模的前瞻性研究，共納入1858例HSCT患者，旨在評估IFD在HSCT患者中的發(fā)生率、風險因素及預后。結果顯示：在164例IFD患者中，侵襲性曲霉菌感染發(fā)生率高達81.1%。9HSCT患者中曲霉菌為最主要的致病真菌BiolBlood此外，接合菌等其他罕見菌的比例也明顯上升ClinInfectDis.2002Apr1;34(7):909-17.一項回顧性研究，共納入5589例HSCT患者，旨在評估1985–1999年間HSCT患者中真菌感染的流行病學。結果顯示：由接合菌、鐮刀菌引起的感染明顯增加。鐮刀菌接合菌絲孢菌屬時間階段感染（例）10此外，接合菌等其他罕見菌的比例也明顯上升ClinInfec因此，應選擇可覆蓋念珠菌、曲霉菌、接合菌的廣譜抗真菌藥物桑福德抗微生物治療指南（新譯43版）.中國協和醫(yī)科大學出版社,2013.*波氏假阿里氏菌；?如犁頭霉菌、毛霉菌、根霉菌；#

如鏈格孢屬、離蠕孢屬、外瓶霉屬、彎孢酶屬++有活性，一線用藥（臨床通常有效）

++有活性，二線用藥（臨床療效稍差）

+有活性，三線用藥（臨床療效較差）

±可能有活性-無活性11因此，應選擇可覆蓋念珠菌、曲霉菌、接合菌的廣譜抗真菌藥物桑福此外，抗霉菌和罕見菌活性高的藥物更具優(yōu)勢AntimicrobAgentsChemother.2006Jun;50(6):2009-15.an<10時未顯示MIC范圍,b包括：羅倫隱球酵母和新型隱球菌12此外，抗霉菌和罕見菌活性高的藥物更具優(yōu)勢Antimicrob抗真菌藥物在細胞內聚集是抗真菌感染的決定因素，

細胞內濃度高的藥物更有效抗真菌AntimicrobAgentsChemother.2011Dec;55(12):5732-9.一項體外研究，研究者將肺上皮細胞株（A549）及巨噬細胞株（RAW264.7）進行體外培養(yǎng)，高效液相檢測發(fā)現，泊沙康唑的細胞內藥物濃度比細胞外濃度高近50倍，試驗證實泊沙康唑的細胞內濃度及其釋放量呈線性關系。唑類細胞外濃度(μg/ml)細胞外濃度(μg/ml)唑類細胞內濃度(μg/ml)13抗真菌藥物在細胞內聚集是抗真菌感染的決定因素，

細胞內濃度高肺是血液科高?；颊咔咕肭指腥镜淖钪饕ǖ乐袊婢鷮W雜志.2011;6(3):129-131.PLoSPathog.2006Dec;2(12):e129.AntimicrobAgentsChemother.2011Dec;55(12):5732-9.肺部感染占全部曲霉菌感染的90%1

肺泡感染血管入侵全身播散真菌侵襲性感染示意圖2在肺上皮細胞中高水平聚集的抗真菌藥物，能早期抑制真菌生長，有效預防侵襲性真菌感染的啟動3A-E：空氣中的真菌孢子被吸入肺部，粘附于肺上皮細胞，形成菌絲F-H：真菌菌絲穿透肺血管官腔，損害肺血管內皮細胞，菌絲碎片播散至血流中（血行播散）I-L：菌絲碎片血行播散，引發(fā)血管外深部組織或器官感染14肺是血液科高?；颊咔咕肭指腥镜淖钪饕ǖ乐袊婢鷮W雜志.泊沙康唑肺泡上皮細胞濃度高，為血漿濃度40倍，滿足臨床需要1.Conteetal,AntimicrobAgentsChemother2008;53(2):703-7072.Crandonetal.AntimicrobAgentsChemother2009;53:5102-5107伏立康唑的血漿濃度大于泊沙康唑但是，泊沙康唑的肺泡濃度更高1.泊沙康唑:400mg(bd)15劑超過8天2.伏立康唑:第一天IV6mg/kgbd負荷劑量;第二天4mg/kgbd;第三天單劑4mg/kg曲霉菌POSMIC90=0.5μg/mL15泊沙康唑肺泡上皮細胞濃度高，為血漿濃度40倍，滿足臨床需要1泊沙康唑具有高組織濃度特點，有效抵御真菌侵襲泊沙康唑是高脂溶性分子一旦吸收入血液，將轉運至宿主細胞膜處濃度是血液中的400倍肺上皮細胞肺上皮細胞膜血液宿主真菌轉移至真菌孢子外膜深入孢子中心直達內質網抑制CYP51A酶致真菌死亡泊沙康唑泊沙康唑泊沙康唑×1×40×40010-2016-AINF-1130655-0001泊沙康唑具有高組織濃度特點，有效抵御真菌侵襲泊沙康唑是高脂溶泊沙康唑在組織滯留時間長，持續(xù)抑制真菌生長AntimicrobAgentsChemother.2011Dec;55(12):5732-9半乳甘露聚糖只能由生長的菌絲產生，利用半乳甘露聚糖代表曲霉菌的生長情況半乳甘露聚糖濃度感染時間（h）泊沙康唑4μg/ml暴露后時間虛線代表可以抑制曲霉菌生長的閾濃度泊沙康唑細胞濃度（μg/ml）藥物暴露持續(xù)時間（h）泊沙康唑衰減動力學暴露濃度一項體外研究，旨在評估抗真菌藥物在細胞內的積累是否為其抗真菌預防療效的重要決定因素。研究顯示4μg/ml的暴露濃度可持續(xù)抑制曲霉菌生長至少48h。泊沙康唑在組織滯留時間長，持續(xù)抑制真菌生長Antimicro泊沙康唑不良事件發(fā)生率低泊沙康唑口服混懸液說明書.Drugs.2011Dec24;71(18):2405-19.注：NA=不適用注：在開始泊沙康唑治療和治療期間，必須對肝功能檢查進行評估。對于泊沙康唑治療出現肝功能檢查異常的患者，必須對發(fā)生更重度的肝損傷進行監(jiān)測?；颊吖芾肀仨毎ǜ喂δ茉囼炇以u估（尤其是肝功能檢查和膽紅素）。如果臨床體征和癥狀符合肝病，并且與泊沙康唑相關，必須停止泊沙康唑治療18泊沙康唑不良事件發(fā)生率低泊沙康唑口服混懸液說明書.注：NA真菌預防中的“黃金鎧甲”：泊沙康唑覆蓋周全超廣譜抗真菌堅固耐用組織濃度高持久防御滯留時間長合身舒適安全、耐受性好“黃金鎧甲”泊沙康唑19真菌預防中的“黃金鎧甲”：泊沙康唑覆蓋周全超廣譜抗真菌堅固耐為患者選擇合適的“鎧甲”后，應在什么時候為患者“穿上鎧甲”？20為患者選擇合適的“鎧甲”后，20雙肺多發(fā)，多形性病變曲霉菌抗原：3.4621雙肺多發(fā)，212222預處理階段大劑量的放化療嚴重破壞宿主的免疫系統，

給真菌感染制造機會NatRevCancer.2004May;4(5):371-80.FrontOncol.2014Apr24;4:89.預處理宿主組織破壞粒缺小腸破壞感染致病菌侵襲致病菌侵襲23預處理階段大劑量的放化療嚴重破壞宿主的免疫系統，

給真菌感染約13%的真菌感染發(fā)生在預處理階段BiolBloodMarrowTransplant.2015Jun;21(6):1117-26.預處理階段HSCT移植后真菌感染約13%的真菌感染發(fā)生在預處理階段一項大規(guī)模的多中心、前瞻性、觀察性研究，共納入1401例HSCT患者，旨在評估我國HSCT患者中發(fā)生侵襲性真菌感染（IFI）的流行病學特征、風險因素、診斷和治療現況。結果顯示：約13%（14/108）的真菌感染發(fā)生在預處理階段。24約13%的真菌感染發(fā)生在預處理階段BiolBloodMaGITMO共識建議：

HSCT患者抗真菌預防應從預處理期開始ClinInfectDis.2009Oct15;49(8):1226-36.建議所有allo-HSCT患者接受初級抗真菌預防，應從預處理期開始（AⅠ）……25GITMO共識建議：

HSCT患者抗真菌預防應從預處理期開始什么時候可以脫下“鎧甲”？如果過早脫下“鎧甲”，可能導致前功盡棄。因此，全程預防是保證預防成功的關鍵因素之一。26什么時候可以脫下“鎧甲”？26真菌感染風險貫穿移植各個階段BiolBloodMarrowTransplant.2009Oct;15(10):1143–1238.allo-HSCT患者機會感染的階段27真菌感染風險貫穿移植各個階段BiolBloodMarroGITMO對患者危險分級：100天內沒有低?；颊連iolBloodMarrowTransplant.2014Aug;20(8):1080-8.GITMO對于Allo-HSCT患者危險因素分級的新定義IFD風險危險等級定義的標準移植后早期（0-40天）高危移植時急性白血病活動期（AII）臍帶血（CB）移植（AII）任何移植類型后急性GVHDIII-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條附加危險因素：BIII

i）急性GVHDII級；ii）激素使用>=2mg/kg/天，至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復CMV感染；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>3周）；vi）鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）中危不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）低危在這個階段沒有患者被認為是IFD的低危患者移植后晚期（41-100天）任何移植類型后急性GVHDIII-IV級（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR），并符合>=1條以下附加危險因素：BIIIi）急性GVHDII級；ii）激素>=2mg/kg/天，

至少持續(xù)1周；iii）CMV感染；iv）反復CMV感

染；v）粒缺延長（PMN<500/uL,>1周）；vi）

鐵過載任何移植類型后難治性/激素依賴型急性GVHD（AIII）不包含高?；颊叩钠渌颊撸˙III）在這個階段無患者被認為是IFD低?；颊咭浦埠髽O晚期（>100天）持續(xù)或晚發(fā)急性GVHDIII-IV級（AII）任何移植類型后持續(xù)或晚發(fā)難治性/激素依賴型急性GVHD（AII）HLA不相合親源供體（MMRD）或非親源供體（UR）移植后持續(xù)或晚發(fā)急性GVHDII級（BIII）先前的急性GVHD轉化為嚴重的慢性GVHD（AII）在接受非激素免疫抑制藥物狀態(tài)下可控慢性GVHD或“新發(fā)”慢性GVHD（BIII）未出現任何GVHD癥狀且未使用激素28GITMO對患者危險分級：100天內沒有低危患者BiolB國內指南對不同HSCT患者抗真菌預防療程的推薦汪復.中國感染與化療雜志.2010Mar;10(2):147-152.HSCT患者抗真菌預防治療推薦推薦強度：A-高質量證據，B-中等質量證據，C-較差質量證據，D-證據不足29國內指南對不同HSCT患者抗真菌預防療程的推薦汪復.中國感*2017年統計截止10月20日我們的經驗30*2017年統計截止10月20日我們的經驗30自2014.6至今共97例：男54例，女43例，年齡14~56歲，

中位26歲，平均29.3歲疾病分類：MM1例（非血緣移植）EB病毒相關T淋巴細胞增殖性疾病1例AML11例：雜合型1例，雙表型1例，伴髓外侵犯1例ALL7例：T-ALL2例,B-ALL5例，中樞復發(fā)1例ANKL1例

MDS8例：RCMD1例，MDS-U2例，CMML1例RAEB11例，MDS-RAEB23例，伴骨纖1例血液惡性腫瘤共29例

病例資料31自2014.6至今共97例：男54例，女43例，年齡14~5

再生障礙性貧血68例

輸血依賴型AA6例SAA131例VSAA23例SAA227例AA-PNH4例

甲狀腺癌根治術后1例IST后6例

臍血移植術后1例

妊娠相關2例

肝炎相關性1例32再生障礙性貧血68例32移植方式

親緣單倍體31例：同胞14例（SAA12例），父母供子女11例（SAA11例）

子女供父母5例（AA5例），堂兄妹1例（AL）

同胞全合41例：

SAA26例，MDS5例，AML5例，ALL3例EBV-T1例，ANKL1例

非血緣25例：SAA16例

33移植方式33預處理方案

IDA+BuCy4例BuCy+ATG38例TBI+Cy+VP163例克拉屈濱+TBI+Cy1例

克拉屈濱+MIT+BuCy2例克拉屈濱+BUCY1例CTX+ATG11例FCA36例FBC1例預處理方案中含ATG共86例，含氟達拉濱+ATG共37例，克拉屈濱4例。34預處理方案34移植前感染情況幾乎所有患者預處理前2周內曾使用廣譜抗生素（三代頭孢或碳青霉烯類）18例AL患者移植前的化療過程中，均有過不同程度的發(fā)熱（未確定真菌感染），經廣譜抗生素及威凡等治療好轉。6例SAA患者曾接受經驗性抗真菌治療，所有患者移植前肺部CT均無真菌感染征象（或之前炎癥已吸收）。35移植前感染情況358例VSAA診斷后即開始泊沙預防，其余患者于預處理開始泊沙康唑5mltid，餐后口服（適當進食高脂實物），脫離粒缺后（多數在3周左右），如無發(fā)熱等真菌感染征象，改為伊曲康唑、伏立康唑等序貫。6例SAA患者因肺部感染控制后一直長期泊沙康唑口服，直至移植后3個月。1例EB病毒相關T淋巴細胞增殖性疾病患者因此前反復高熱，短時間內連續(xù)化療一直口服泊沙康唑預防真菌。真菌預防方案36真菌預防方案3693/97例患者預處理期間至中性粒細胞恢復前均有發(fā)熱（部分ATG期間，因無法排除感染），需要接受抗生素治療。其中45/46例AA患者出現了粒細胞缺乏伴發(fā)熱事件，發(fā)熱持續(xù)時間的中位數為5d（1~13d）。其中6例（占粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的13.0％）雖經廣譜抗菌藥物經驗性治療，但仍持續(xù)發(fā)熱7d以上，短期改給予靜脈廣譜抗真菌藥的經驗性治療。46例患者在泊沙康唑口服液預防結束后1周、2周及4周分別行真菌檢測G試驗、GM試驗及胸部CT，均未發(fā)現真菌感染征象，可判定為真菌預防成功。無1例患者因藥物不良反應停藥。結果3793/97例患者預處理期間至中性粒細胞恢復前均有發(fā)熱（部分A12/45例(26.7％)患者有微生物感染證據

血培養(yǎng)：大腸埃希菌3例，肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌各1例，

痰培養(yǎng)檢出肺炎克雷伯菌1例，

導管取樣中檢