農(nóng)藥劑型研發(fā)與工藝精細化思路-張小軍

報告人：張小軍中國農(nóng)業(yè)生產(chǎn)資料集團公司中農(nóng)立華生物科技股份有限公司2015年8月農(nóng)藥劑型研發(fā)與工藝精細化思路第十五屆山東省農(nóng)藥信息交流會報告提綱22433農(nóng)藥劑型現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢31農(nóng)藥劑型研發(fā)與工藝精細化思路農(nóng)藥劑型研發(fā)動態(tài)分析農(nóng)藥劑型與制劑研發(fā)啟示SALZhangxiaojun3農(nóng)藥劑型現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢一

制劑水性化---SC；

制劑顆?；彩前l(fā)展方向之一---WG；

有效成分控制釋放---CS；

使用更加簡單、方便---GR；

劑型的多樣化和功能化---FS…SALZhangxiaojun2014年農(nóng)藥登記情況農(nóng)藥劑型現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢

2014年登記產(chǎn)品3374個，正式登記2954個，臨時登記420個，正式登記占比87%，與去年持平。今年登記殺蟲劑1102個，占比33%，同比減少8.9%；殺菌劑968個，占比28.7%，同比增加了14.6%；除草劑900個，占比26.6%，同比減少了5.0%，衛(wèi)生殺蟲劑288個；植生調(diào)57個；其他59個。殺蟲劑仍在總登記證數(shù)量中保持首位（33%），呈現(xiàn)高位回落的態(tài)勢。殺菌劑增速顯著，這與今年嘧菌酯產(chǎn)品登記數(shù)量最多構成了相互印證。登記結構變化與產(chǎn)品專利過期之間的關系值得研究。SALZhangxiaojun45按劑型統(tǒng)計:懸浮劑：721個；可濕性粉劑：411個；原藥：397個；水分散粒劑：309個；乳油：269個；水劑：201個；水乳劑：183個；微乳劑：158個；可分散油懸浮劑：107個；懸浮種衣劑：68個；顆粒劑：64個；氣霧劑：57個；其他：429個。按毒性統(tǒng)計：低毒：2597個；微毒：402個；中等毒：204個；低毒（原藥高毒）：110個；中等毒（原藥高毒）：53個；其他：8個。農(nóng)藥劑型現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢2014年農(nóng)藥登記情況SALZhangxiaojunＳＣ、（ＷＰ）、ＷＧ登記主體6農(nóng)藥劑型研發(fā)動態(tài)分析二農(nóng)藥劑型研究彰顯重要性；

國內(nèi)企業(yè)成為制劑研發(fā)主力；

解決“點”上存在問題已經(jīng)有長足進步；

深度與廣度將是未來趨勢。SALZhangxiaojun7農(nóng)藥劑型與制劑研究---技術含量高、附加值高農(nóng)藥原藥---初級產(chǎn)品---原料農(nóng)藥制劑---最終產(chǎn)品---產(chǎn)品注冊登記工藝研究中試研究劑型研究溫室生測研究田間試驗毒性研究生態(tài)學研究規(guī)?；a(chǎn)產(chǎn)品管理市場開發(fā)全周期管理基因組學先導化合物優(yōu)化高通量篩選生物信息學組合化學先導化合物發(fā)現(xiàn)注冊登記資料環(huán)境行為研究代謝組學SALZhangxiaojun農(nóng)藥生產(chǎn)大國非強國，任重而道遠，原藥主要是仿制，創(chuàng)制還在路上；高精尖（專利化合物、制劑產(chǎn)品）基本被國外壟斷，近年改變不大；

制劑產(chǎn)品的進步是突破口，也是適合中國現(xiàn)狀的務實舉措；

劑型研發(fā)綜合投入不夠，有退有進。8懸浮劑（低熔點化合物）如何考慮配方；

懸浮劑（高含量配方）研發(fā)思路；

水分散粒劑（干懸浮劑DF）趨勢；可分散油懸浮劑難點；

農(nóng)藥制劑如何做到精細化研發(fā)；

精細化：深度與廣度需要更進一步。SALZhangxiaojun農(nóng)藥制劑研發(fā)---具體問題與思路9農(nóng)藥劑型研發(fā)---進一步拓寬思路廣度深度農(nóng)藥傳送系統(tǒng)

性能

功能

應用技術

提升制劑質(zhì)量

改性及方便、安全使用少量活性成分應用最大化SALZhangxiaojun農(nóng)藥學

物理化學

有機化學

膠體化學

植物保護學多學科融合釋放技術

表面化學技術

傳感技術10SALZhangxiaojun農(nóng)藥制劑研發(fā)---進入“精細化”發(fā)展期1949~1980年農(nóng)藥劑型的發(fā)展——起步階段1981~2000年農(nóng)藥劑型的發(fā)展——迅速發(fā)展階段2001~2015年——環(huán)境友好型的新制劑迅速發(fā)展現(xiàn)在~——精細化發(fā)展期一個農(nóng)藥的成功，一半在于劑型。通過對農(nóng)藥制劑加工，可使農(nóng)藥達到以下目的：（1）把少量的藥劑均勻地分布在廣闊的農(nóng)田中；（2）最大限度發(fā)揮農(nóng)藥的效果；（3）克服農(nóng)藥的不足之處；（4）提高使用者的安全性；（5）降低對環(huán)境的壓力；（6）改善操作性能，做到省力化；（7）提升現(xiàn)有藥劑的功能，擴大用途；（8）通過劑型改造以延長其使用壽命。到2020年農(nóng)藥使用量零增長行動方案《農(nóng)藥乳油中有害溶劑限量標準》HG/T4576-2013農(nóng)藥助劑禁限用名單（征求稿意見）11農(nóng)藥劑型研發(fā)與工藝精細化思路三農(nóng)藥劑型研究需要精細化；

劑型加工工藝需要精細化；

配方、檢測、工藝、生產(chǎn)等要精細化；

以達到農(nóng)藥系統(tǒng)傳送的目的。SALZhangxiaojun“成功”農(nóng)藥制劑舉例12SALZhangxiaojun5%氯蟲苯甲酰胺SC（康寬）250g/L嘧菌酯以SC（阿米西達）25克/升多殺霉素SC（菜喜）5%氟蟲腈SC（銳勁特）60%吡唑·代森聯(lián)WG（百泰）50%醚菌酯WG（翠貝）70%吡蟲啉WG（艾美樂）20%氟苯蟲酰胺WG（壟歌）10%苯醚甲環(huán)唑WG（世高）25g/L五氟磺草胺OD（稻杰）13SALZhangxiaojun農(nóng)藥劑型研發(fā)與工藝精細化思路---以懸浮劑（SC）為例配方精細化原藥性質(zhì)的了解助劑、輔料性質(zhì)的了解分析、評估、判斷、方案配方與加工方法篩選及優(yōu)化測試手段的精細化工藝參數(shù)的探索工藝精細化不同設備的選擇與優(yōu)化不同工藝參數(shù)的考量不同工藝的探索及優(yōu)化性狀、熔點、沸點、溶解度…理化性能、政策因素…劑型選擇、含量設定…設備砂磨介質(zhì)溫度時間轉速轉盤加料順序…常規(guī)檢測精細化檢測

關鍵因素外觀熔點閃點密度分解溫度蒸氣壓分配系數(shù)（正辛醇/水）溶解度穩(wěn)定性毒性

1.原藥的物理和化學特性配方精細化---原藥性質(zhì)了解與分析14SALZhangxiaojun如蒸氣壓(25℃):7.0×10-6Pa能得到什么信息？給我們什么提示？揮發(fā)度、轉向大氣空間、土壤中的移動性能…如正辛醇/水KowLogP=5.59(25℃)能得到什么信息？給我們什么提示？分配能力、農(nóng)藥富集、環(huán)境擴散…已有產(chǎn)品影響物理和化學特性

選擇依據(jù)商業(yè)行為考慮政策影響劑型選擇含量設定

助劑關鍵因素類型分子量pH毒性填料關鍵因素類型產(chǎn)地穩(wěn)定性適應性…

2.助劑與填料特性配方精細化---輔料性質(zhì)了解與分析15SALZhangxiaojun如：磷酸酯（具體結構？官能團？）能得到什么信息？給我們什么提示？與原藥的匹配度、適應性…如：高嶺土（產(chǎn)地？工藝？）能得到什么信息？給我們什么提示？粘度、細度、白度、適應性…3.配方篩選精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路16SALZhangxiaojun單因素試驗設計兩因素試驗設計多因素試驗設計農(nóng)藥復配最佳增效法最快，最簡便的方法摸索到最佳條件，這就

需要經(jīng)驗，具體品種，具體劑型各有不同。單因素輪選法對分法黃金分割法分數(shù)法（斐波納挈數(shù)列法）拋物線法擬三元相圖法正交試驗設計均勻實驗設計---大數(shù)據(jù)時代，經(jīng)驗與數(shù)據(jù)并重。4.制備加工方法精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路17SALZhangxiaojun加工方法精細化設備砂磨介質(zhì)溫度時間轉速轉盤加料順序…以點帶面。加工參數(shù)進入大數(shù)據(jù)時代4.制備加工方法精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路18SALZhangxiaojun加工方法精細化---研磨介質(zhì)的材質(zhì)、直徑、珠料比以及砂磨時間等如何選擇？分散機理砂磨介質(zhì)玻璃珠陶珠鋼珠氧化鋁珠氧化鋯珠硅酸鋯珠…

改變砂磨介質(zhì)的粒徑大小、不同配比(鋯珠不同粒徑配比及鋯珠與原藥的不同質(zhì)量配比）、砂磨時間等工藝參數(shù)。4.制備加工方法精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路19SALZhangxiaojun加工方法精細化---研磨介質(zhì)的材質(zhì)、直徑、珠料比以及砂磨時間等如何選擇？鋯珠φ0.4～0.6mm鋯珠φ1.0～1.2mm鋯珠φ1.8～2.0mm不同質(zhì)量配比的砂磨介質(zhì)對40%百菌清懸浮液粒徑的影響不同質(zhì)量配比的砂磨介質(zhì)對5%甲維鹽懸浮液粒徑的影響不同配比：當以φ0.4～0.6mm與φ1.0～1.2mm鋯珠質(zhì)量比為2：1混合作為砂磨介質(zhì)時，粒度分布最佳。不同直徑的鋯珠對40%百菌清懸浮液徑的影響不同直徑的鋯珠對5%甲維鹽懸浮液粒徑的影響不同粒徑鋯珠：小粒徑鋯珠的分散效果明顯優(yōu)于大粒徑鋯珠，其中以φ0.4～0.6mm鋯珠的分散效果為最佳。4.制備加工方法精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路20SALZhangxiaojun加工方法精細化---研磨介質(zhì)的材質(zhì)、直徑、珠料比以及砂磨時間等如何選擇？不同砂磨時間與懸浮液體系粒徑分布的關系不同研磨時間對40%百菌清懸浮液粒徑的影響不同研磨時間對5%甲維鹽懸浮液粒徑的影響隨著砂磨時間延長，物料的粒徑均有下降的趨勢。砂磨初期，物料粒徑急劇減小，但隨著砂磨的不斷進行，物料粒徑下降的速度則有不斷減緩的趨勢，

1.5h時達到一定值。砂磨介質(zhì)與物料不同質(zhì)量配比對40%百菌清懸浮液體系粒徑分布的影響砂磨介質(zhì)與物料不同質(zhì)量配比對5%甲維鹽懸浮液體系粒徑分布的影響當砂磨介質(zhì)與配方物料質(zhì)量比增大時，體系的分散性在增加，但當珠料比達到1.2：1時，物料體系的分散性增加（粒徑減小）趨勢減小。砂磨介質(zhì)同物料不同質(zhì)量配比與懸浮液體系粒徑分布的關系配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路21SALZhangxiaojun加工方法精細化---輔料如何配置？后處理如何選擇？出料過濾方式黃原膠配置攪拌浸泡剪切保溫

攪拌、浸泡時間？

是否可以剪切？

保溫的溫度？時間？

如何檢驗？4.制備加工方法精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路22SALZhangxiaojun生產(chǎn)工藝精細化---加工過程中其他工藝及參數(shù)如何選擇和精細化？設備砂磨介質(zhì)輔料處理砂磨溫度剪切與砂磨時間轉盤轉速轉盤類型加砂磨介質(zhì)的順序加料順序…進入大數(shù)據(jù)時代，精細化時期重要的是數(shù)據(jù)的

積累、整理、分析、總結；

經(jīng)驗，猜測，應該是，差不多，好像，。。。

不能成為口頭禪；

經(jīng)驗是建立在大數(shù)據(jù)基礎上的。劑型研發(fā)、配發(fā)篩選與加工工藝需要精細化，讓產(chǎn)品帶上“數(shù)據(jù)”標簽4.制備加工方法精細化5.生產(chǎn)工藝精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路23SALZhangxiaojun生產(chǎn)工藝精細化---投料工段、砂磨工段、調(diào)制工段如何設計與選擇？投料工段5.生產(chǎn)工藝精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路24SALZhangxiaojun生產(chǎn)工藝精細化---投料工段、砂磨工段、調(diào)制工段如何設計與選擇？投料工段5.生產(chǎn)工藝精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路25SALZhangxiaojun生產(chǎn)工藝精細化---投料工段、砂磨工段、調(diào)制工段如何設計與選擇？砂磨工段---

制冷-冷卻（工業(yè)冷水機組）能夠較為精確控溫

保證物料穩(wěn)定性5.生產(chǎn)工藝精細化配方篩選與劑型加工精細化---方法與思路26SALZhangxiaojun生產(chǎn)工藝精細化---投料工段、砂磨工段、調(diào)制工段如何設計與選擇？調(diào)制工段（后處理）27

農(nóng)藥制劑需要做到精細化研發(fā)；農(nóng)藥配方需要精細化篩選；

測試手段與應用需要精細化（常規(guī)、應用）；

農(nóng)藥制劑設備需要精細化挑選；

農(nóng)藥制劑工藝需要精細化設計；

精細化：深度與廣度需要更進一步。SALZhangxiaojun農(nóng)藥劑型研發(fā)與工藝精細化思路大數(shù)據(jù)時代精細化需要數(shù)據(jù)積累與分析28農(nóng)藥劑型與制劑研發(fā)啟示四SALZhangxiaojun農(nóng)藥加工技術進入精細化時期劑型研發(fā)過程開發(fā)與放大生物活性最大化包裝應用技術清潔與環(huán)保SALZhangxiaojun29農(nóng)藥制劑技術就是農(nóng)藥活性成分的傳送技術農(nóng)藥制劑研發(fā)的目標：改性及方便、安全使用；少量活性成分應用最大化精細化系統(tǒng)化數(shù)據(jù)化304.1“精細化”要有新思路，敢于創(chuàng)新，推進農(nóng)藥劑型的進步SALZhangxiaojun觀點：

設備先行，接著是流程優(yōu)化，才最數(shù)據(jù)采集與改進；

不單是工藝問題的，設備先行的；采集數(shù)據(jù)如果專門有人來做，領導不愿意，會說哪些人是閑人；

硬件先行，總體框架先高大上是對的，不然后面改進真的很痛的，

不過許多老板就是想不通的，跟錢過不去；

我們現(xiàn)在就直接讓生產(chǎn)工人自己記錄，再核實；

數(shù)據(jù)量是個麻煩的事，有的產(chǎn)品生產(chǎn)批次很少，或者說時間上沒有

那么勻，集中干一陣子，往后再沒有了，一頭一尾的數(shù)據(jù)就很少…

農(nóng)藥制劑加工技術涉及面較廣，精細化需要從點滴做起，并堅持下去。314.2農(nóng)藥制劑的設計需要“精細化”：從劑型、配方、加工方法、理化性能、生物活性的傳遞等各方面充分予以考慮，開發(fā)中、低含量制劑已成為WG、SC和OD等發(fā)展的新動向

制劑的品質(zhì)不以含量高低比水平，而以施藥的效果、性價比論成敗。上世紀80年代中期以來，許多跨國公司一度熱衷于開發(fā)高含量制劑。近10多年來，世界農(nóng)藥制劑研究的思路發(fā)生了質(zhì)的變化，提出了“Newdeliverytechnology”的理念。各大公司都先后轉向中低含量的制劑產(chǎn)品的研發(fā)，以使產(chǎn)品具有優(yōu)秀的傳送功能。這些尤其集中在SC、WG和OD等新劑型產(chǎn)品的開發(fā)上，成為農(nóng)藥制劑技術發(fā)展的新動向。SALZhangxiaojun324.3今后農(nóng)藥劑