藥劑科講座課件-參考

藥物反應(yīng)個(gè)體差異

的遺傳背景雷艷青1.藥物反應(yīng)個(gè)體差異

的遺傳背景1.內(nèi)容提要

背景現(xiàn)狀小結(jié)2.內(nèi)容提要背景2.背景藥物療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異臨床藥物治療過程中的普通現(xiàn)象，困擾臨床醫(yī)生和患者的主要難題之一藥物反應(yīng)個(gè)體差異體現(xiàn)在藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)

3.背景藥物療效和不良反應(yīng)的個(gè)體差異3.藥動(dòng)學(xué)：藥理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，全名是藥物代謝動(dòng)力學(xué)。主要研究機(jī)體對(duì)藥物的處置的動(dòng)態(tài)變化。包括藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄的過程。

藥效學(xué)：藥效學(xué)研究主要指對(duì)藥物藥理作用的觀測(cè)和作用機(jī)理的探討。4.藥動(dòng)學(xué)：藥理學(xué)的一個(gè)分支學(xué)科，全名是藥物代謝動(dòng)力學(xué)。主要藥物反應(yīng)個(gè)體差異原因環(huán)境因素；遺傳因素*；藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物作用受體或靶點(diǎn)

5.藥物反應(yīng)個(gè)體差異原因環(huán)境因素；5.研究進(jìn)展（三）遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展表明：藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體和受體（藥物作用靶點(diǎn)）的遺傳變異是造成個(gè)體藥物反應(yīng)差異的主要原因。

6.研究進(jìn)展（三）遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)的研究進(jìn)展表明：藥物代PARTONE藥物代謝酶7.PARTONE7.藥物代謝酶：1、酶是由活細(xì)胞產(chǎn)生的生物催化劑，本質(zhì)為蛋白質(zhì)，具有高度專一性和高效的催化作用。

2、藥物代謝酶：可以引起藥物代謝活性變化，從而改變藥物血中濃度，乃至影響藥物的藥理作用的催化酶。它是藥物治療、藥物間相互作用以及個(gè)體化最佳治療方面的重要酶。8.藥物代謝酶：8.藥物代謝酶（一）早在20世紀(jì)50年代Wemek即已提出：藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性(geneticpolymorphisms)與治療藥物的藥效相關(guān)。遺傳多態(tài)性：

SNP，Haplotype，Diplotype,ect.

9.藥物代謝酶（一）早在20世紀(jì)50年代Wemek即已提出：藥物藥物代謝酶（二）CYP450同工酶；N一乙酰基轉(zhuǎn)移酶(NAT)；硫嘌呤-S-甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)；酯酶(esterase)；醇脫氫酶(ADH)等。10.藥物代謝酶（二）CYP450同工酶；10.藥物代謝酶（三）CYP450廣泛存在于生物體內(nèi)，已知CYP450基因家族有4千種以上，參與多種藥物和外源性化合物的代謝。根據(jù)CYP450基因編碼蛋白質(zhì)的相似程度，可分為不同亞家族；參與生物轉(zhuǎn)化的主要是CYP1、CYP2和CYP3亞家族。其中CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5與體內(nèi)藥物代謝尤為密切相關(guān)，其中CYP2C19,CYP2D6,CYP2C9等的基因多態(tài)性與藥物個(gè)體反應(yīng)差異有很大關(guān)聯(lián)。

11.藥物代謝酶（三）CYP450廣泛存在于生物體內(nèi)，已知CYP4CYP2C19CYP2C19在中國(guó)人群中呈兩態(tài)：

EM:ExtensiveMetabolizer;PM:PoorMetabolizer.突變型純合子病人，對(duì)某些藥物如地西泮、普萘洛爾和阿米替林，以及質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑等更敏感。12.CYP2C19CYP2C19在中國(guó)人群中呈兩態(tài)：12.CASE1以安定為例，CYP2C19*2純合子(PMs)血藥濃度半衰期(84小時(shí))比CYP2C19*1純合子(20小時(shí))長(zhǎng)4倍多，比突變雜合子(64小時(shí))長(zhǎng)1.3倍。對(duì)PMs來說，更易發(fā)生由于安定血藥濃度過高引發(fā)的副作用，如鎮(zhèn)靜作用延長(zhǎng)，甚至意識(shí)喪失。亞洲人CYP2C19突變等位基因頻率高于歐洲人，相應(yīng)PMs也較多，所以使用安定類藥物時(shí)要注意劑量的調(diào)整。13.CASE1以安定為例，CYP2C19*2純合子(PMs)CASE2研究證實(shí)奧美拉唑的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)與CYP2C19的基因多態(tài)性存在著明顯相關(guān)性。具有CYP2C19*2和2C19*3變異的病人，其奧美拉唑的血漿濃度較高，藥理作用較強(qiáng)(表現(xiàn)為血漿胃泌素濃度下降)。14.CASE2研究證實(shí)奧美拉唑的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)與CYP2C1CASE2研究表明以奧美拉唑(20mg/日，6~8周)和阿莫西林(2000mg/日，2周)聯(lián)合治療胃和十二指腸潰瘍：CYP2C19突變純合子的治愈率(100%)；CYP2C19野生型純合子的治愈率為29%；雜合子為60%；個(gè)體對(duì)藥物的代謝存在基因劑量效應(yīng)。15.CASE2研究表明以奧美拉唑(20mg/日，6~8

CASE3消化性潰瘍臨床治療效果不佳的患者中CYP2C19強(qiáng)代謝者（EM）占較高比例，而在治療效果較好的患者中強(qiáng)代謝者所占比例極少。對(duì)消化性潰瘍治療效果不佳的患者，可以根據(jù)其CYP2C19基因型來選擇治療藥物的種類和調(diào)整藥量。

16.CASE3消化性潰瘍臨床治療效果不佳的患者中CYP2

CYP2D6

（一）CYP2D6：又稱異喹胍羥化酶,僅占肝臟總CYP450的1%~2%。催化藥物達(dá)80多種，包括β-受體阻滯劑、抗心律失常藥及中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物如可待因、氟伏沙明、帕羅西汀、利醅酮、文拉法新、西酞普蘭、舍曲林、氟西丁等的生物轉(zhuǎn)化。

17.CYP2D6（一）CYP2D6：又稱異喹胍羥化酶

CYP2D6

（二）CYP2D6基因多態(tài)性：50多處突變；70多個(gè)等位基因，PM(poormetabolizer)；IM(intermediatemetabolizer)；EM(extensivemetabolizer)；UEM(Ultra-extensivemetabolizer)18.CYP2D6（二）CYP2D6基因多態(tài)性：18.CYP2D6

（三）不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族差異:白種人PM發(fā)生率為5％-10％，中國(guó)人小于1％。相反，中國(guó)人卻存在著約36％酶活性下降的中速代謝者(IM)，其分子機(jī)制為存在著催化活性下降的CYP2D6*10等位基因，該等位基因頻率在中國(guó)人中間高達(dá)58%

19.CYP2D6（三）不同CYP2D6等位基因的頻率存在著種族CASE1精神科用藥去甲替林，大多數(shù)抑郁癥病人(約90%)每天服用75~150mg，可以達(dá)到治療血藥濃度(200~600nmol/L)。對(duì)于PMs，每天服用75mg，血藥濃度可達(dá)1300nmol/L，出現(xiàn)頭暈、疲勞、輕微迷糊等不良反應(yīng)的癥狀，將劑量減為每天10~20mg，病人不但獲得良好的治療效果，而且沒有出現(xiàn)上述不良反應(yīng)。UMs則相反，服用常規(guī)劑量的去甲替林，血藥濃度非常低，每天需服用300~500mg或更大劑量才能獲得同樣治療效果20.CASE1精神科用藥去甲替林，大多數(shù)抑郁癥病人(約90%)CASE2抗抑郁藥帕羅西汀和氟西汀,這些藥物治療指數(shù)相對(duì)較大，單劑使用不良反應(yīng)少見。然而，由于它們還是CYP2D6競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，當(dāng)與其他由CYP2D6代謝的藥物(例如：普羅帕酮)聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)使患者由EM的基因型轉(zhuǎn)變成PM表型，從而會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)。21.CASE2抗抑郁藥帕羅西汀和氟西汀,這些藥物治療指數(shù)相對(duì)較氟西汀對(duì)普羅帕酮對(duì)映體藥動(dòng)學(xué)的影響22.氟西汀對(duì)普羅帕酮對(duì)映體藥動(dòng)學(xué)的影響22.CYP2C9CYP2C9有三種等位基因，其中CYP2C9*1為野生型，CYP2C9*2、CYP2C9*3為突變型。CYP2C9*2、*3基因編碼的酶其催化活性下降（8％~12％)CYP2C9*2和2C9*3在白種人的基因頻率(7%~10％)較亞裔人(<3％)高得多。該基因突變導(dǎo)致許多CYP2C9藥物底物代謝的改變，其中包括華法林、苯妥英鈉、吉非諾齊、甲苯磺丁脲和雙氯芬酸等。23.CYP2C9CYP2C9有三種等位基因，其中CYP2C9*1CASE1Arithal等研究發(fā)現(xiàn)，用低劑量華法林(≤1.5mg/d)治療的病例組(低劑量組)，攜帶一個(gè)或一個(gè)以上CYP2C9突變等位基因幾率是對(duì)照組的6.21倍。低劑量組在華法林治療期間出現(xiàn)問題(如因選擇最佳劑量而延緩出院、多次住院、需要對(duì)華法林異常敏感的病例研究等)的幾率是隨機(jī)對(duì)照組的5.97倍,出血并發(fā)癥的比率是對(duì)照組的3.48倍。

24.CASE1Arithal等研究發(fā)現(xiàn)，用低劑量華法林(≤1CASE2抗癲癇藥苯妥英鈉由CYP2C9代謝，1例頭顱傷患者接受常規(guī)劑量苯妥英鈉用于預(yù)防癲癇發(fā)生，第10天出現(xiàn)苯妥英鈉過量的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(嗜睡、頭暈、眼球震顫、小腦性共濟(jì)失調(diào)等)。檢測(cè)其血藥濃度，發(fā)現(xiàn)該病人苯妥英鈉的半衰期是103小時(shí)，為平均半衰期(22小時(shí))的5倍?；蛐蜋z測(cè)發(fā)現(xiàn)該患者基因型為CYP2C9*3純合子。25.CASE2抗癲癇藥苯妥英鈉由CYP2C9代謝，1例頭顱傷患另一項(xiàng)研究表明，攜帶一種突變等位基因(*2或*3)的病人，達(dá)到治療濃度平均所需的苯妥英鈉劑量(199mg/d)比平均常規(guī)劑量(314mg/d)低37%(P<0.01)；其中：47%的突變基因攜帶者，所需維持劑量<200mg/d；58%的正?；蛐突颊?，所需維持劑量>300mg/d；研究者建議，對(duì)患者進(jìn)行基因分型，并在此基礎(chǔ)上調(diào)整藥物劑量，將有助于降低與苯妥英血藥濃度相關(guān)的不良反應(yīng)。CASE326.另一項(xiàng)研究表明，攜帶一種突變等位基因(*2或*3)的病人，達(dá)NATNAT1：主要分布在RBC和LC中，催化對(duì)氨基水楊酸和對(duì)氨基苯甲酸等的乙?；x；NAT2：主要分布在肝組織中，為肝細(xì)胞胞質(zhì)藥物代謝酶，呈多態(tài)性催化20多種肼類化合物及具有致癌性的芳香胺或雜環(huán)胺類化合物的氮位乙?；?7.NATNAT1：主要分布在RBC和LC中，催化對(duì)氨基水楊酸和NAT2NAT2位于第8號(hào)染色體，野生型等位基因（NAT2*4）不存在點(diǎn)突變；快乙?；x者的基因型為的純合子(EMs)或雜合子(IMs)，為顯性性狀；慢乙?；x者為各種突變等位基因的組合，表現(xiàn)常染色體隱性單基因遺傳特征。PMs發(fā)生率白人為50%~59%，中國(guó)人為20%，日本人為8%~10%，最高的是埃及人，為92%。28.NAT2NAT2位于第8號(hào)染色體，野生型等位基因（NAT2*CASE1以異煙肼為例，慢乙?；x者由于體內(nèi)乙酰化酶的相對(duì)缺乏，可能導(dǎo)致維生素B6缺乏而易發(fā)生周圍神經(jīng)炎，可表現(xiàn)為手腳震顫、麻木，同時(shí)服用維生素B6可治療及預(yù)防此反應(yīng)。在體內(nèi)，異煙肼經(jīng)NAT2代謝生成乙?；悷熾露鴾缁?，乙酰化異煙肼又代謝成乙?；拢宋镔|(zhì)一方面復(fù)合生成二乙酰異煙肼，另一方面經(jīng)CYP450代謝生成具有肝毒性的產(chǎn)物。與歐洲人和非洲人相比，東方人快代謝發(fā)生率較高，體內(nèi)可產(chǎn)生較多肝毒性物質(zhì)，從而服用異煙肼后肝臟損傷的可能性也就增大。

29.CASE1以異煙肼為例，慢乙酰化代謝者由于體內(nèi)乙?；傅腃AES2肼屈嗪等在人體內(nèi)均經(jīng)乙酰化代謝：應(yīng)用肼屈嗪后，慢代謝者較多產(chǎn)生抗核抗體和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣反應(yīng)，其降壓作用也明顯降低。應(yīng)用普魯卡因胺后，慢代謝者易出現(xiàn)抗核抗體陽性，比快乙?；咻^早發(fā)生狼瘡，而且發(fā)生率也較高。柳氮磺胺吡碇的副作用如溶血等在慢代謝者中常見。30.CAES2肼屈嗪等在人體內(nèi)均經(jīng)乙?；x：30.PARTTWO藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體31.PARTTWO31.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABC（ATP-bindingcassette)超家族；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP,organicaniontransportingpolypeptide)；寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（PEPT）；核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；維生素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；32.藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABC（ATP-bindingcassette

ABC超家族ABC(ATP-bindingcassette)超家族是一種由多種轉(zhuǎn)運(yùn)體組成的、在機(jī)體內(nèi)廣泛表達(dá)的大家族。人類ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體由7個(gè)亞家族（ABCA—ABCG）組成，在人體已有48種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)體被鑒定。目前研究較多的主要是ABCB（P-gp）、ABCC（MRP）和ABCG（BCRP）。

33.ABC超家族ABC(ATP-bindingcassettP-gp結(jié)構(gòu)示意圖MDR1編碼,1280aa,170KD34.P-gp結(jié)構(gòu)示意圖MDR1編碼,1280aa,170KDP-gp功能示意圖35.P-gp功能示意圖35.P-gp很多臨床常用藥物都是P-gp的底物。P-gp是影響體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)和藥物相互作用的重要蛋白。36.P-gp很多臨床常用藥物都是P-gp的底物。36.MDR1與藥效學(xué)抗腫瘤治療：使用阿霉素、長(zhǎng)春新堿和依托泊苷等化療后的急性淋巴細(xì)胞性白血病患兒中，3435TT或3435CT型患兒比3435CC型患兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性低；癲癇耐藥：3435CC型個(gè)體在癲癇耐藥患者中的比例遠(yuǎn)較其在藥物敏感者中所占的比例高，3435TT型個(gè)體在癇耐藥患者和藥物敏感者中所占比例正好相反

37.MDR1與藥效學(xué)抗腫瘤治療：使用阿霉素、長(zhǎng)春新堿和依托泊苷等MDR1與藥效學(xué)Fellay等發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于3435CT或3435CC型患者來說，3435TT型艾滋病患者在進(jìn)行6個(gè)月的抗病毒治療后，3435TT型患者的CD4陽性細(xì)胞數(shù)量顯著升高，幼稚CD4細(xì)胞也得到了最佳恢復(fù)。

38.MDR1與藥效學(xué)Fellay等發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于3435CT或34P-gp與相互作用此外，很多P-gp底物同時(shí)也是其抑制劑，它們多數(shù)是治療指數(shù)窄的藥物如化療藥物、環(huán)孢素A、維拉帕米、特非那定及大多數(shù)HIV-1蛋白酶抑制劑等。因此聯(lián)合用藥要注意調(diào)整劑量，否則將會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，如聯(lián)合使用奎尼丁(P-gp抑制劑)和地高辛，可使地高辛濃度異常升高，導(dǎo)致惡心、嘔吐,嚴(yán)重的可誘發(fā)心律不齊、甚至猝死。39.P-gp與相互作用此外，很多P-gp底物同時(shí)也是其抑制劑，它P-gpandBBB

P-gp表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能的差異可以影響個(gè)體藥物或毒物透過BBB的能力和程度：Abcb1a缺失的轉(zhuǎn)基因小鼠奧氮平腦內(nèi)濃度較野生型小鼠高3倍（Neuropsychopharmacology2006;29:551-557)3435CC型個(gè)體更容易產(chǎn)生抗癲癇藥耐藥；

（NewEngJMed200;348:1442-1448)40.P-gpandBBBP-gp表達(dá)和轉(zhuǎn)運(yùn)功能的差異MRP1,2,3,64,541.MRP1,2,3,64,541.MRP2andBBB癲癇耐藥患者病灶內(nèi)皮細(xì)胞MRP2過度表達(dá)（Epilepsia2003；42:1501–1506）丙磺舒可以明顯增加苯妥英鈉腦細(xì)胞外液濃度MRP2基因敲除小鼠腦內(nèi)苯妥英鈉濃度顯著高于普通小鼠；丙磺舒可以顯著增強(qiáng)癲癇模型小鼠苯妥英鈉的抗癲癇活性；（JPET2005；306:124–131）42.MRP2andBBB癲癇耐藥患者病灶內(nèi)皮細(xì)胞MRP2過度MRP2研究難點(diǎn)很多底物與OATP轉(zhuǎn)運(yùn)底物重疊，所以單獨(dú)研究MRP2難以得出準(zhǔn)確結(jié)果；MRP2對(duì)底物經(jīng)膽道排泄的作用不容忽視，研究時(shí)應(yīng)該一并考慮；為明確MRP2的體內(nèi)作用，最好的方法是將底物進(jìn)行同位素標(biāo)記；43.MRP2研究難點(diǎn)很多底物與OATP轉(zhuǎn)運(yùn)底物重疊，所以單獨(dú)研究PARTTHREE藥物作用受體或靶點(diǎn)44.PARTTHREE44.藥物作用靶點(diǎn)β-腎上腺素受體；血管緊張素受體（ATR）;多巴胺受體；5-HT；阿片受體；胰島素受體等；45.藥物作用靶點(diǎn)β-腎上腺素受體；45.藥物作用靶點(diǎn)大量的研究表明：藥物受體基因多態(tài)性影響與之反應(yīng)的特異性藥物的作用，β受體的多態(tài)性改變它們對(duì)β-受體激動(dòng)劑的敏感性，如攜帶β-2受體突變等位基因Gly16的哮喘病人對(duì)沙丁胺醇的反應(yīng)性降低。D2受體的突變可導(dǎo)致抗精神病藥物的療效不佳甚至無效；46.藥物作用靶點(diǎn)大量的研究表明：藥物受體基因多態(tài)性影響與之反應(yīng)的β-腎上腺素受體

1-AR：Ser49Gly;Gly389Arg;

2-AR：Arg16Gly;3-AR：Trp64Arg;

47.β-腎上腺素受體1-AR：Ser49Gly;47.1-AR對(duì)美托洛爾PD影響健康人服75、150和225mg美托洛爾一天后：

Arg389受試者靜息心率、運(yùn)動(dòng)心率、收縮壓減低的程度明顯高于Gl