激素類藥物的性質（藥物化學課件）

模塊七

維生素和激素類藥物的性質與合成

單元一、維生素的性質

單元二激素類藥物的性質單元三、維生素K3合成工藝技術單元二激素類藥物第一節(jié)甾體激素一、雌激素二、雄激素和蛋白同化激素三、孕激素四、腎上腺皮質激素第二節(jié)胰島素及口服降糖藥第一節(jié)甾體激素甾你聯(lián)想到了什么？甾類藥物基本骨架及編號來源---薯蕷分類按藥理作用分雌激素類藥物、雄激素類藥物、孕激素類藥物、抗孕激素、腎上腺皮質激素類藥物按化學結構分

雌甾烷、雄甾烷、孕甾烷甾體激素性激素腎上腺皮質激素雌性激素雄性激素孕激素雄性激素蛋白同化激素糖代謝皮質激素鹽代謝皮質激素雌甾烷甾體激素分類雄甾烷孕甾烷甾類藥物命名規(guī)則僅C13位有角甲基時為雌甾烷C10和C13位均有角甲基時為雄甾烷C10和C13均有角甲基、C17位含有乙基時，為孕甾烷

命名規(guī)則α構型虛線，β構型實線，未知構型（χ構型）波紋線。雙鍵位次：用Δ表示Δ1,5，Δ1,5(10)母核前加取代基的位次，構型，名稱命名示例117α，21-二羥基-孕甾-4-烯-3，11，20-三酮

命名示例2孕甾-4-烯-3，20-二酮一、雌激素類藥物結構特點A環(huán)苯環(huán)3位酚羥基或酯基17位有羥基或酮基或酯基C10無角甲基此處無甲基作用促進女性發(fā)育成熟及維持第二性征與孕激素一起完成女性周期、妊娠、授乳等降低血膽固醇

發(fā)展卵巢→雌二醇孕婦尿→雌酚酮雌三醇生理活性：雌二醇＞雌酚酮＞雌三醇

天然雌激素口服無效代謝改造1兩個羥基酯化（戊酸雌二醇；苯甲酸雌二醇）：緩慢水解，延長療效

改造2

17α位引入乙炔基（炔雌醇）：位阻↑，代謝↓可口服引入炔基改造3

3位引入環(huán)戊基（炔雌醇醚）：長效避孕藥引入環(huán)戊基典型藥物

雌二醇

雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17β-二醇

1234567891011121314151617181.不溶于水。2.C3上酚-OH顯酸性，可溶于堿液。3.與硫酸作用顯黃綠色熒光，加三氯化鐵呈草綠色，加水稀釋，變?yōu)榧t色。4.用于治療卵巢功能不全所引起的病癥，如更年期障礙、子宮發(fā)育不全及月經失調等。

性質與應用典型藥物

炔雌醇

3-羥基-19-去甲基-17α-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇

1.不溶于水2.在硫酸中顯橙紅色，于反射光下呈黃綠色熒光，用水稀釋后成玫瑰紅色凝聚狀沉淀。3.炔基（-C三CH）：+AgNO3→白色↓(炔雌醇銀)性質與鑒別應用口服、高效、長效雌激素，活性為雌二醇的7～8倍，臨床用于月經紊亂、子宮發(fā)育不全、前列腺癌。

典型藥物

尼爾雌醇3-（環(huán)戊基氧基）-19-去甲-17-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-16α，17β-二醇長效口服雌激素口服一片5mg可延效一個月性質與鑒定

A環(huán)酚羥基醚化，無三氯化鐵反應其乙醇溶液加硝酸銀生成白色炔雌醇銀沉淀與硫酸顯玫瑰紅色，加水稀釋顯藍紫色。己烯雌酚

雌二醇非甾體雌激素典型藥物

己烯雌酚

（E）-4，4′-（1，2-二乙基-1，2-亞乙烯基）雙苯酚14‘421.與硫酸作用顯橙黃色，加水顏色消失。2.加三氧化鐵溶液，生成綠色配合物3.用于月經紊亂，大劑量用于前列腺癌性質與應用二、雄激素類藥物

結構特點A環(huán)4-烯-3-酮17位羥基或酯C10、C13角甲基作用促進男性發(fā)育成熟及維持男性第二性征。具蛋白同化活性，促進蛋白質合成，抑制蛋白質代謝，使肌肉生長發(fā)達，骨骼粗壯。發(fā)展從雄仔牛睪丸的睪丸中提取→睪丸素（睪酮）（口服無效）可以從哪個部位進行改造改造1甲睪酮（C17位引入甲基，位阻↑，使代謝受阻，穩(wěn)定性↑，可口服）改造2丙酸睪酮（C17位羥基丙酸酯化，脂溶性↑，代謝↓，長效）分類雄激素甲睪酮蛋白同化激素苯丙酸諾龍、達那唑典型藥物

甲睪酮

17α-甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮硫酸乙醇溶解，顯黃色并帶有黃綠色熒光。用于缺乏睪丸素所引起的疾病，亦可用于女性功能性子宮出血和遷移性乳腺癌等對肝臟有一定的毒性。女性大劑量使用有男性化的副作用。

性質與應用蛋白同化激素

降低雄激素的雄性作用，增加蛋白同化作用對睪酮結構改造，改造方式：19去甲基A環(huán)取代A環(huán)駢環(huán)哪個是雄性激素哪個是蛋白同化激素？苯丙酸諾龍羥甲烯龍達那唑氯司替勃ClOHOH19去甲基A環(huán)取代A環(huán)駢環(huán)引入鹵素典型藥物

苯丙酸諾龍

17β-羥基雌甾-4-烯-3-酮-17β-苯丙酸酯

蛋白同化激素應用最早用于燙傷、惡性腫瘤手術前后，骨折后不愈合、嚴重骨質疏松癥、早產兒、侏儒癥及一些消耗性疾病。長期使用時有輕微男性化傾向及肝臟毒性。

典型藥物

達那唑

17α-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3，-d]異惡唑-17β-醇。乙醇溶液+AgNO3→白色↓(炔化銀)

異惡唑1342abd口服給藥，使體內雌激素水平下降，抑制異位子宮內膜組織生長。用于治療子宮內膜異位癥、男性乳房發(fā)育、痛經等。還可用于性早熟、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血友病等。應用小結雌二醇、甲睪酮等典型藥物的化學結構和性質特點。己烯雌酚、炔雌醇、丙酸睪酮、苯丙酸諾龍、達那唑等常用藥物的化學結構和結構特點。雌激素和雄激素的結構特點、構效關系和臨床用途等。單元二激素類藥物第一節(jié)甾體激素一、雌激素二、雄激素和蛋白同化激素三、孕激素四、腎上腺皮質激素

第二節(jié)胰島素及口服降糖藥三、孕激素類藥物

結構特點A環(huán)4-烯-3-酮C17位甲基酮C10、C13有角甲基甲基酮結構作用與分類

作用：保胎，與雌激素一起共同維持性周期。阻止排卵，是女用甾體口服避孕藥的主要組分。按結構分類：孕酮類、睪酮類

（一）孕酮類

黃體酮→醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮（口服無效）（6位引入烷基、鹵素、雙鍵等）

（二）睪酮類

睪酮→妊娠素→炔諾酮、左炔諾孕酮（17α乙炔基）（19去甲基）（18加甲基）具孕激素活性可口服黃體酮（孕酮）結構改造睪酮結構改造19去甲基典型藥物

黃體酮孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名孕酮。

鑒別藍紫色其他常用的甾體藥物不顯藍紫色，而呈淡紫色或不顯色，可供鑒別。1.C17位上甲基酮：+碳酸鈉+醋酸銨+亞硝基鐵氰化鈉反應→藍紫色復合物。鑒別2.與異煙肼反應縮合→黃色異煙腙化合物。肟鑒別3.+NH2OH·HCl→黃體酮二肟（熔點238-240℃）典型藥物

炔諾酮

17β-羥基-19-去甲基-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮

鑒別方法？1.乙醇溶液+硝酸銀→白色炔諾酮銀鹽沉淀。2.+鹽酸羥胺+醋酸鈉Δ→生成炔諾酮肟。鑒別左炔諾孕酮

化學名：(-)-13-乙基-17-羥基-18,19-雙去甲基-17a-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。左炔諾孕酮

化學名：(-)-13-乙基-17-羥基-18,19-雙去甲基-17a-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮。性質與應用

本品為白色或類白色的結晶性粉末；無臭，無味。溶于三氯甲烷，微溶于甲醇，不溶于水。mp204℃~212℃。僅左旋體即左炔諾孕酮有活性，右旋體無活性。本品的乙醇溶液與硝酸銀試液，產生白色沉淀。本品有強效抑制排卵作用，主要用作探親避孕藥和緊急避孕藥。也可用于治療月經不調，子宮功能性出血及子宮內膜異位癥等?？乖屑に?/p>

米非司酮

11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羥基-17-（1-丙炔基）雌甾-4，9-二烯-3-酮丙炔應用主要用于抗早孕，也用于治療乳腺癌。最新研究成果顯示有抗抑郁作用四、腎上腺皮質激素類藥物

鹽皮質激素（調節(jié)水、鹽、電解質平衡，無臨床價值）糖皮質激素（與代謝和生長發(fā)育有關，大量應用時，有抗炎、抗毒、抗休克、抗過敏作用）以孕甾烷為基本母核：A環(huán)4-烯-3酮；17α羥甲基酮基（醇酮基）；C10，C13有角甲基；

結構特點

糖皮質激素結構特點A環(huán)4-烯-3-酮

C10、C13角甲基17β位羥甲基酮基（醇酮基）C11含氧功能基17α羥基糖皮質激素典型化合物可的松氫化可的松

結構改造

保留有影響水、鹽代謝的作用，引起水腫、糖尿病和骨質疏松等；改造部位主要在1，6，9位1、2位引入雙鍵：潑尼松、潑尼松龍6α位引入甲基：6α甲基潑尼松龍6α位引入鹵素：6α氟潑尼松龍9α位引入鹵素：曲安奈德6α位引入甲基、9α位引入鹵素：氟輕松1、2位引入雙鍵、9α位引入鹵素、16α引入羥基或甲基：地塞米松和倍他米松

糖皮質激素的結構修飾副作用減少而抗炎作用有大幅度增加

潑尼松

潑尼松龍比潑尼松龍的作用增強3～4倍，無鈉潴留，可長期使用

6α-甲基潑尼松龍6α-氟潑尼松龍抗炎作用較潑尼松、氫化可的松均強，水鈉潴留作用則較輕曲安奈德

氟輕松

典型藥物

醋酸氫化可的松

11β，17α，21-三羥基孕甾-4-烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。

1121鑒定1.+H2SO4溶解→黃色、棕黃色（綠色熒光）2.+新制的硫酸苯肼Δ→黃色。3.+乙醇制氫氧化鉀，加熱，冷卻+H2SO4→醋酸乙酯的香氣。醋酸乙酯腙應用用于治療風濕病、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等病，還可用于抗休克等。應用用于治療風濕病、類風濕性關節(jié)炎、紅斑狼瘡等病，還可用于抗休克等。典型藥物

醋酸地塞米松

16α-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯。

11169與氫化可的松比經過了哪些改造123415鑒別

1.C17醇酮基結構（具還原性）+堿性酒石酸銅試液Δ→紅色氧化亞銅沉淀。

鑒別2.+乙醇制氫氧化鉀試液，加熱，冷卻，加硫酸煮沸，產生醋酸乙酯的香氣。3.顯有機氟化物的鑒別反應。應用臨床上最常用的糖皮質激素之一，主要用于風濕性關節(jié)炎、皮炎、濕疹、紅斑狼瘡、支氣管哮喘和某些感染性疾病的綜合治療。甾體激素一般化學性質1．羰基與氨的衍生物的縮合反應

含有羰基的甾類藥物可與氨的衍生物（2,4-二硝基苯肼、硫酸苯肼或異煙肼等）生成有色的腙類衍生物；與羥胺或氨基脲分別生成具一定熔點的肟或縮氨脲。

氨基脲成腙反應3位羰基空間位阻小，最易起反應，室溫下先生成單腙20位羰基受18位甲基的影響，反應較慢，需加熱或長時間放置才能完成反應11位羰基受18，19兩個角甲基的影響，一般不發(fā)生反應羰基上的反應，生成具有一定熔點的腙，肟或氨基脲，測這些生成物的熔點，可用于藥物的鑒別和含量測定2．皮質激素C17位α-醇酮基的還原性α-醇酮基在強堿性溶液中能將2,3,5-三苯基氯化四氮唑還原為深紅色的產物，于490nm處有最大吸收，可用比色法測定含量。α-醇酮基與多種氧化劑發(fā)生反應，與堿性酒石酸銅試液反應生成磚紅色的氧化亞銅沉淀；亦可與氨制硝酸銀發(fā)生銀鏡反應，生成銀的沉淀。

醋酸地塞米松

3．甲基酮和亞甲基酮的反應含有甲基酮和亞甲基酮的甾體藥物在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉作用，可生成藍色復合物，用于定性鑒別。

黃體酮

藍色復合物4．羥基的反應成酯反應

藥物中的羥基可與酸酐或酰氯等形成酯，生成的酯具一定熔點，可進行鑒定。

異羥肟酸鐵反應

分子中的羥基先與有機酸生成酯，在堿性條件下再與羥胺作用，并與高鐵離子在酸性條件下絡合，呈現(xiàn)紫紅色。此反應可用于定性鑒別和含量測定雌二醇苯甲酸雌二醇4．羥基的反應酯交換反應：含醋酸酯結構的甾類藥物與醇制氫氧化鉀共熱，再經硫酸催化共熱，酯鍵斷裂，生成新的醋酸乙酯，其特有香味常用于甾體醋酸酯化合物的鑒別。

醋酸氫化可的松

5．與強酸（或強酸加溶劑）的呈色反應

甾類藥物與硫酸、磷酸、高氯酸等作用可呈色，尤其是與硫酸的呈色反應應用較廣。藥品加濃硫酸加水稀釋后顏色顏色熒光顏色甲睪酮黃黃綠暗黃、淡綠色熒光雌二醇綠黃綠紅色炔諾酮紅褐黃綠黃褐色沉淀炔雌醇橙紅黃綠（反射光）玫瑰紅絮狀沉淀醋酸可的松黃褐－顏色消失氫化可的松橙黃→紅綠黃→橙黃，微帶綠色熒光醋酸氫化可的松黃→橙黃綠－氫化潑尼松紅－紅色消失，產生灰色絮狀沉淀地塞米松淡橙→橙－析出黃色絮狀沉淀6．炔基的反應

含乙炔基的甾體藥物與硝酸銀試液反應，生成炔化銀白色沉淀，可用于鑒別。

炔諾酮

小結黃體酮、炔諾酮等典型藥物的化學結構和性質特點。抗孕激素米非司酮結構和性質特點。孕激素的結構特點、分類、構效關系和臨床用途等。討論思考寫出主要的甾體母核的結構和名稱。甾體類激素藥物常分為哪幾類？每一類的結構特點。用化學方法鑒別：炔雌醇和黃酮體。單元二激素類藥物第一節(jié)甾體激素一、雌激素二、雄激素和蛋白同化激素三、孕激素四、腎上腺皮質激素第二節(jié)胰島素及口服降糖藥第二節(jié)胰島素及口服降糖藥糖尿病是以高血糖為主要特點的代謝紊亂性內分泌疾病?？沙霈F(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏和消瘦等表現(xiàn)。目前常用的降血糖藥物有胰島素類和口服降糖藥。

類型Ⅰ型Ⅱ型表現(xiàn)胰腺β細胞受損，引起胰島素分泌缺乏機體對胰島素不夠敏感治療依賴外源性胰島素補充可用化學藥物治療，口服降糖藥發(fā)病人群多發(fā)生于青少年肥胖病人，中、老年人患者比例約10%約為90%糖尿病類型

一、胰島素

胰島素是由胰島β細胞受內源或外源性物質激動而分泌的一種蛋白激素。調節(jié)糖代謝，是治療糖尿病的有效藥物，也是治療Ⅰ型糖尿病的唯一藥物。機理：增加葡葡萄的利用，加速葡萄糖的氧化，促進糖原的合成和貯存，并能促進葡萄糖轉變?yōu)橹荆种铺堑漠惿吞窃纸舛档脱?。胰島素性質為白色或類白色結晶性粉末。幾乎不溶于水、乙醇、乙醚。mp233℃。與氧化鋅可形成金屬復合物，隨pH的變化形成不同的晶型，在水溶液中又解離成單體而其作用。本品具有典型蛋白質性質，酸堿兩性，易溶于稀酸或稀堿溶液。等電點約為pH5.35~5.45。胰島素性質在偏酸性（pH2.5~3.5）環(huán)境中較穩(wěn)定，在堿性溶液中易破壞。對熱不穩(wěn)定，通常要保存在冰箱中（5℃），但要防止凍結。在消化道中易被蛋白酶水解，口服無效，必須注射使用。二、口服降糖藥

口服降糖藥是治療Ⅱ型糖尿病的主要手段

按作用機制分

(一)胰島素分泌促進劑

(二)胰島素增敏劑

(三)α-葡萄糖苷酶抑制劑

(四)醛糖還原酶抑制劑

（一）胰島素分泌促進劑機理：促使胰島β細胞分泌更多的胰島素，降低血糖水平。主要藥物：磺酰脲類、非磺酰脲類1.磺酰脲類

選擇性刺激胰島β細胞，促進胰島素分泌，增強降血糖作用?；酋ｋ孱惢窘Y構磺酰脲類降血糖藥2.非磺酰脲類

作用機理與磺酰脲類相似，能刺激胰腺釋放胰島素使血糖水平快速地降低。

瑞格列奈那格列奈米格列奈

(二)胰島素增敏劑增加組織細胞對胰島素的敏感性，對有胰島素抵抗的患者效果好。主要藥物分為噻唑烷二酮類：馬來酸羅格列酮雙胍類：鹽酸二甲雙胍(三)α-葡萄糖苷酶抑制劑

抑制小腸的葡萄糖苷酶，降低食物中淀粉、蔗糖等碳水化合物分解成葡萄糖的速度，延緩葡萄糖的腸道吸收、降低餐后高血糖，但并不增加胰島素分泌。此類藥物對Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均有效。

(三)α-葡萄糖苷酶抑制劑

抑制小腸的葡萄糖苷酶，降低食物中淀粉、蔗糖等碳水化合物分解成葡萄糖的速度，延緩葡萄糖的腸道吸收、降低餐后高血糖，但并不增加胰島素分泌。此類藥物對Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病均有效。

α-葡萄糖苷酶抑制劑主要藥物米格列醇

伏格列波糖

阿卡波糖

(四)醛糖還原酶抑制劑用于改善糖尿病并發(fā)癥。醛糖還原酶催化葡萄糖→山梨醇，這是糖尿病后遺癥如白內障和神經疾病的主要起因。有效抑制糖尿病病人許多器官中山梨醇含量的異常升高。

格列本脲------胰島素分泌促進劑

化學名：N-[2-[4-[[[(環(huán)己氨基)羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺。又名優(yōu)降糖。

格列本脲

白色晶體粉末；幾乎無臭，無味。略溶于氯仿，微溶于乙醇，不溶于水。mp170℃~174℃，熔融同時分解。本品在干燥下比較穩(wěn)定，但對濕度敏感，能發(fā)生水解。本品為第二代磺酰脲類口服降糖藥。用于治療輕、中度Ⅱ型糖尿病。