慢性乙型肝炎抗病毒治療課件

慢性乙型肝炎抗病毒治療1慢性乙型肝炎抗病毒治療1流行現(xiàn)狀HBV感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強度不同，全世界共約3.5億人感染HBV，每年死于HBV感染所致的終末期肝病和肝癌的人數(shù)超過100萬。我國HBV感染率較高，1～59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%，1～4歲人群HBsAg攜帶率為0.96%，與以前流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相比，HBsAg攜帶率大幅下降。盡管如此，由于我國人口眾多，大量HBV感染者攜帶病毒，乙型肝炎的防治工作形勢依然嚴(yán)峻。2流行現(xiàn)狀HBV感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強度乙肝

傳播途徑：水平傳播最主要途徑是注射或粘膜接觸含病毒的血液及分泌物性傳播：不少見。密切接觸：有可能飲食傳播：可能性較小。3乙肝傳播途徑：水平傳播最主要途徑是注射或粘膜接觸含病性乙肝垂直傳播主要途徑：圍產(chǎn)期（新生兒皮膚、粘膜有破損而接觸母血）和產(chǎn)后密切接觸經(jīng)胎盤及生殖細胞傳播：有可能醫(yī)源性傳播輸血或注射器、血透機、內(nèi)窺鏡等消毒不嚴(yán)格4乙肝垂直傳播主要途徑：圍產(chǎn)期（新生兒皮膚、粘膜經(jīng)胎盤及生HBV感染自然史免疫耐受期（immunetolerantphase）血清HBsAg和HBeAg陽性、HBV復(fù)制活躍、血清ALT正常、肝組織學(xué)無或輕微炎癥、無肝纖維化或進展緩慢免疫清除期（immuneclearancephase）HBeAg陽性、HBVDNA水平降低、ALT水平反復(fù)波動、肝組織學(xué)有炎癥壞死、纖維化進展較快非活動期（inactivephase）HBeAg消失、出現(xiàn)抗-HBe、HBVDNA水平很低或檢測不到、ALT正常、肝臟炎癥減輕恢復(fù)期（recoveryphase）非活動期HBV感染者中，HBsAg清除者臨床預(yù)后一般較HBsAg持續(xù)陽性者好，肝臟炎癥和纖維化不斷改善，稱為恢復(fù)期5HBV感染自然史免疫耐受期（immunetolerant慢性乙肝：病毒持續(xù)感染導(dǎo)致的一種不斷進展的疾病急性感染

慢性攜帶者緩解30-50年慢性肝炎穩(wěn)定疾病進展肝硬化代償性肝硬化肝癌死亡非代償性肝硬化6慢性乙肝：病毒持續(xù)感染導(dǎo)致的一種不斷進展的疾病急性感染

慢性輔助檢查生化學(xué)檢查：血清ALT、AST、膽紅素、凝血酶原時間、膽堿酯酶、血清白蛋白和甲胎蛋白；病毒學(xué)及血清學(xué)檢測：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、HBVDNA，為除外重疊感染，還應(yīng)檢測抗-HCV、抗-HDV和抗-HIV。影像學(xué)檢查:可對肝臟、膽囊和脾臟進行超聲、CT或MRI檢查。病理學(xué)檢查:對達到CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進行肝臟組織病理檢查，確定炎癥、壞死和纖維化程度。7輔助檢查生化學(xué)檢查：血清ALT、AST、膽紅素、凝血酶原時間影響肝硬化發(fā)生的因素人口特征

男：女，2.2~18倍臨床特征

5年后肝硬化的發(fā)生，F(xiàn)2，6%

F3，17%HBVDNA負荷HBV基因型

基因型C感染易于發(fā)生肝硬化合并HDV、HCV、HIV、感染

合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位數(shù))

合并HIV感染，肝硬化危險性增加4.2倍嗜酒使肝硬化危險性增加6倍8影響肝硬化發(fā)生的因素人口特征

男：女，2.2~18倍8影響肝癌發(fā)生的因素人口特征與疾病的臨床特征

男：女，3~6倍

100人年肝癌的發(fā)生，無癥狀攜帶，0.1

無肝硬化未治療慢乙肝，1.0

未治療亞洲代償肝硬化，3~8HBVDNA狀態(tài)

5年累計發(fā)生率，HBeAg陽性，9%

HBeAg陰性/HBVDNA陽性，14%

HBeAg陰性/HBVDNA陰性，8%

HBVDNA陰性，0.30~2.63HBV基因型

基因型C感染易于發(fā)生肝癌合并HDV感染，肝癌發(fā)生危險性增加3倍9影響肝癌發(fā)生的因素人口特征與疾病的臨床特征

男：女，3~6倍慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物干擾素(Interferon,IFN)：

普通干擾素

派羅欣（pagasys,PEG-IFN-α2a）

佩樂能（PEG-IFN-α2b）10慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物干擾素(Interferon,I核苷類藥物

拉米夫啶（Lanivudine，LAM）

阿德福韋（AdefovirDipiboxil，ADF）

恩替卡韋（Entecavir，ETV）

替比夫啶（LDT）臨床試驗中的核苷類藥物

恩曲他濱

克立夫啶（Clevudine）

替諾福韋11核苷類藥物

拉米夫啶（Lanivudine，LAM）

阿德免疫調(diào)節(jié)劑

傳統(tǒng)干擾素，聚乙二醇-干擾素

胸腺肽α-1

治療性疫苗（研制中）聯(lián)合治療

免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合核苷類似物

核苷類聯(lián)合核苷酸類

核苷類似物聯(lián)合干擾素中醫(yī)中藥治療12免疫調(diào)節(jié)劑

傳統(tǒng)干擾素，聚乙二醇-干擾素

胸腺肽α-1

治療原則抗病毒治療最重要，治本。進行個體化治療：根據(jù)病人的具體情況（既往治療情況，目前肝功能情況，經(jīng)濟情況，用藥效果，對藥物的顧慮等）選擇藥物及療程。13原則抗病毒治療最重要，治本。13可治性治療目標(biāo)一、低標(biāo)準(zhǔn)1.轉(zhuǎn)氨酶正常

2.e抗原陰轉(zhuǎn)，e抗體陽轉(zhuǎn)

3.HBVDNA轉(zhuǎn)陰，半年以上二、高標(biāo)準(zhǔn)1.轉(zhuǎn)氨酶正常

2.表面抗原陰轉(zhuǎn)，表明抗體陽轉(zhuǎn)

3.HBVDNA轉(zhuǎn)陰，不再復(fù)發(fā)14可治性治療目標(biāo)14可治性的根據(jù)急性乙肝痊愈后可達到上述標(biāo)準(zhǔn)黑猩猩感染乙肝后也可達到上述標(biāo)準(zhǔn)（包括cccDNA的清除）臨床上也可見上述慢乙肝痊愈（自愈或治愈），這種清除都是通過自身特異性免疫的出現(xiàn)難治性的原因1.HBVcccDNA是復(fù)發(fā)的根源，只有清除了cccDNA，才能徹底治愈2.目前所有的抗病毒藥物對cccDNA無效15可治性的根據(jù)急性乙肝痊愈后可達到上述標(biāo)準(zhǔn)15共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBVDNA在細胞核內(nèi)以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價閉合環(huán)狀DNA

，cccDNA半壽(衰)期較長，很難從體內(nèi)徹底清除

16共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)HBV侵入肝細胞后，部長期性的原因如何能徹底治愈，只有清除cccDNA如何清除cccDNA

徹底抑制病毒復(fù)制，等待cccDNA/或受感染肝細胞耗竭，據(jù)推算至少需要>14年，或等待機體特異性免疫的恢復(fù)（個體差異很大）難治性的原因1.HBVcccDNA是復(fù)發(fā)的根源，只有清除了cccDNA才能徹底治愈2.目前所有的抗病毒藥物對cccDNA均無效17長期性的原因17104周常見不良事件發(fā)生率替比夫啶(n=680)%拉米夫啶(n=687)%Total%AE患者817779上呼吸道感染171516鼻咽炎151314頭痛121413疲勞141213血CK升高12810咳嗽878流感788上腹痛677醫(yī)學(xué)處置操作后疼痛766腹瀉756嘔吐756咽喉痛656頭暈565關(guān)節(jié)痛545消化不良46518104周常見不良事件發(fā)生率替比夫啶(n=680)%拉米夫啶(如何長期應(yīng)用核苷類藥物：長期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再換藥？

干擾素：達到標(biāo)準(zhǔn)后逐漸減量，長期小劑量維持；或間歇3-6個月，（每月復(fù)查）后進行3-6個月抗復(fù)發(fā)治療，逐漸延長間歇期，縮短治療期19如何長期應(yīng)用核苷類藥物：長期連續(xù)應(yīng)用，耐藥再換藥？

19干擾素治療慢性乙肝共識適應(yīng)癥：ALT升高(≥2~≤10×ULN)、HBVDNA陽性和HBeAg(+)或(-)的慢性乙型肝炎禁忌癥：重型肝炎和失代償期肝硬化不宜用于慢性HBV攜帶者劑量和療程：5MUtiw，療程：6個月或更長，HBeAg陰性的慢性乙型肝炎應(yīng)延長療程至少1年抗病毒部分有效地病例，延長療程能提高療效應(yīng)個體化治療

－完全應(yīng)答者多數(shù)可獲持久療效

－干擾素應(yīng)答者可降低肝硬化和肝細胞性肝癌的發(fā)生

－不良反應(yīng)較多，較大20干擾素治療慢性乙肝共識適應(yīng)癥：ALT升高(≥2~≤10×UL干擾素治療慢性乙肝的療效干擾素α對慢性乙型肝炎治療結(jié)束（即時）完全應(yīng)答率為40%~60%，持久應(yīng)答率為30%~40%21干擾素治療慢性乙肝的療效干擾素α對慢性乙型肝炎治療結(jié)束（即時干擾素治療慢性乙肝的療效HBeAg陰轉(zhuǎn)率約30%-50%HBVDNA陰轉(zhuǎn)率約40%-60%ALT復(fù)常率約50%

干擾素劑量：3-10MU/次，療程不少于6個月22干擾素治療慢性乙肝的療效HBeAg陰轉(zhuǎn)率約30%-50%22聚乙二醇干擾素

PEGylatedInterferonsPEG（40kDa）IFNa-2a（PEGASYS?，派羅欣）PEG（12kDa）IFNa-2b（PEG-Intron?

，佩樂能）23聚乙二醇干擾素

PEGylatedInterferonsP干擾素α治療慢性乙型肝炎的優(yōu)點

1.有抗HBV及免疫調(diào)節(jié)作用

2.完全應(yīng)答者有持久應(yīng)答

3.治療后一般無病毒變異

4.減少肝硬化和肝癌的發(fā)生24干擾素α治療慢性乙型肝炎的優(yōu)點

24干擾素α治療慢性乙型肝炎的缺點

1.抑制HBV的療效較短

2.失代償肝病者禁用

3.不良反應(yīng)較多，較重

4.須注射治療，使用不方便25干擾素α治療慢性乙型肝炎的缺點

25拉米夫啶（Lamivudine）

拉米夫啶對HBVDNA聚合酶有較強的抑制作用，用藥后HBVDNA可迅速下降或轉(zhuǎn)陰。拉米夫啶對免疫系統(tǒng)幾無影響。26拉米夫啶（Lamivudine）拉米夫啶對HBVDNA拉米夫啶的優(yōu)缺點優(yōu)點對HBVDNA的作用迅速、高效炎癥迅速緩解無毒副作用缺點對HBV抑制而不能清除，故必須長期應(yīng)用長期應(yīng)用會出現(xiàn)YMDD變異

27拉米夫啶的優(yōu)缺點優(yōu)點27拉米夫啶的應(yīng)用原則無明顯的禁忌癥：大人、小兒、肝硬變、重癥，只要有HBV復(fù)制者均可應(yīng)用。孕婦尚待研究肝功能正常者療效不好耐藥問題療程盡可能的長一些器官移植、化療、應(yīng)用免疫抑制劑等可合用以減少HBV復(fù)制上升28拉米夫啶的應(yīng)用原則無明顯的禁忌癥：大人、小兒、肝硬變、重癥，YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天門冬氨酸）變異治療6-9個月后開始出現(xiàn)YMDD區(qū)變異治療5年的病人中有70%發(fā)生YMDD變異YMDD變異株的出現(xiàn)常伴有HBV-DNA的復(fù)制和ALT水平的增高

－必須與由于順應(yīng)性差等造成的病毒反跳相區(qū)別

－可能出現(xiàn)病情惡化29YMDD（酪氨酸、甲硫氨酸、天門冬氨酸）變異治療6-9個月后拉米夫啶治療中出現(xiàn)YMDD變異者的處理通常是繼續(xù)拉米夫啶治療以抑制或阻止野生型HBV的反跳阿德福韋酯對有YMDD變異的病人有效最好不停藥而加用其他抗病毒藥30拉米夫啶治療中出現(xiàn)YMDD變異者的處理通常是繼續(xù)拉米夫啶治療阿德福韋（Adefovir）

阿德福韋是一種新型的單磷酸腺苷類似物，ADV對乙肝病毒野生型、前C區(qū)變異株及YMDD變異株均有良好的效果31阿德福韋（Adefovir）阿德福韋是一種新型的單磷酸腺阿德福韋治療后病毒變異耐藥的治療rtN236T突變降低了對ADV的敏感性，而在體內(nèi)和體外對拉米夫啶敏感，長期治療5年的耐藥突變的臨床觀察正在進行中32阿德福韋治療后病毒變異耐藥的治療rtN236T突變降低了恩替卡韋環(huán)戊基環(huán)鳥苷類似物HBV復(fù)制的高效、選擇性抑制劑無顯著地抗HIV活性不是人類聚合酶的底物不抑制人類線粒體（γ）聚合酶抑制HBV聚合酶的全部3中功能：啟動、逆轉(zhuǎn)錄、DNA依賴性合成磷酸化：細胞內(nèi)ETV-TP?~15小時33恩替卡韋環(huán)戊基環(huán)鳥苷類似物33替比夫啶GLOBE研究GLOBE研究室迄今為止規(guī)模最大的一項治療慢性乙型肝炎藥物的全球性注冊試驗。在全球20個國家112個臨床中心進行該研究是一項正在進行的為期2年的Ⅲ期臨床試驗，比較替比夫啶和拉米夫啶在1367名慢性乙型肝炎患者中的療效34替比夫啶GLOBE研究GLOBE研究室迄今為止規(guī)模最大的一項替比夫啶(素比伏)和拉米夫啶在HBeAg陽性和陰性病人中的比較替比夫啶具有更高的：

HBVDNA從基線下降值

HBVDNAPCR檢測不到的百分率

基線ALT≥2XULN患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率/血清轉(zhuǎn)換率替比夫啶具有更低的：

耐藥率替比夫啶更強的早期(24周)病毒抑制使2年療效更好且耐藥率更低

24周時HBVDNA檢測不到大的患者2年HBeAg血清轉(zhuǎn)換率46%，HBeAg+患者2年耐藥率4%，HBEAg-患者2年耐藥率2%替比夫啶臨床安全性與拉米夫啶相似35替比夫啶(素比伏)和拉米夫啶在HBeAg陽性和陰性病人中的比

乙肝肝硬化抗病毒治療肝硬化常見并發(fā)癥上消化道出血腹水肝腎綜合癥肝性腦病感染肝癌36乙肝肝硬化抗病毒治療肝硬化常見并發(fā)癥36慢性乙肝的治療目標(biāo)持續(xù)抑制病毒是降低肝臟損害的關(guān)鍵，長期目標(biāo)是預(yù)防肝臟失活代償、向肝硬化和/或肝細胞癌的進展，延長生命持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制和肝病的復(fù)發(fā)最大限度的長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長存活時間和改善生活質(zhì)量消除或顯著抑制乙肝病毒復(fù)制，阻止肝病進展為肝硬化或肝癌37慢性乙肝的治療目標(biāo)持續(xù)抑制病毒是降低肝臟損害的關(guān)鍵，長期目標(biāo)

LAM+AVD聯(lián)合治療LAM-R,HBsAg（-）肝硬化阻止失代償發(fā)生五年分析結(jié)果38LAM+AVD聯(lián)合治療LAM-R,HBsAg（-）38病人分組A組：臨床耐藥，共42例，35例（83%）繼用ADVB組：基因耐藥，28例，均加用ADV其他：54例對拉米夫啶持續(xù)有效地繼續(xù)使用LAM39病人分組A組：臨床耐藥，共42例，35例（83%）繼用ADV基因型耐藥：ALT正常，HBV在6log以內(nèi)臨床耐藥：ALT升高，HBVDNA＞6log40基因型耐藥：ALT正常，HBV在6log以內(nèi)40結(jié)果HBVDNA(-)失代償HCC死亡或OLTA組67%19%29%21%B組100%0%22%13%C組<0.001<0.001NSNSA組有3例HBsAg血清轉(zhuǎn)換B組5年期間ALT持續(xù)正常兩組無一例發(fā)現(xiàn)ADV-R41結(jié)果HBVDNA(-)失代償HCC死亡或OLTA組67%1研究結(jié)論HBeAg(-)的肝硬化患者發(fā)生LAM耐藥后，在基因耐藥階段加用ADV聯(lián)合治療5年，可有效預(yù)