骨肉瘤的治療進(jìn)展

骨肉瘤的治療進(jìn)展

骨肉瘤是青少年常見的惡性骨腫瘤，其發(fā)病率位于原骨腫瘤的第一位。20世紀(jì)70年代,其標(biāo)準(zhǔn)治療方法是截肢術(shù),但其5年生存率仍低于20%1骨肉瘤的手術(shù)治療骨肉瘤外科治療的目的已從挽救生命發(fā)展到最大限度地保存患肢功能。截肢術(shù)是早期骨肉瘤的一個(gè)重要治療手段,對(duì)于破壞廣泛和輔助治療無效的惡性骨腫瘤,截肢術(shù)是一種不得已卻有效的治療方法。對(duì)于截肢手術(shù),截骨平面至少需要5cm的無瘤邊界。大多數(shù)醫(yī)師認(rèn)為,腫瘤平面外5cm為截骨安全平面,但必須有可靠的參考標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)術(shù)前磁共振成像設(shè)計(jì)四肢骨肉瘤的截骨部位為臨床提供了這一標(biāo)準(zhǔn)。目前對(duì)骨肉瘤已很少行截肢手術(shù),特別是新輔助化療應(yīng)用以來,除非患者主動(dòng)要求行此手術(shù)。隨著新輔助化療支持下的保肢綜合治療在臨床的普及,保肢手術(shù)已取代截肢術(shù),成為骨肉瘤外科治療的新標(biāo)準(zhǔn)常見的重建方式包括以下幾種。(1)自體或異體骨移植:自體骨移植包括帶血管或不帶血管的自體骨,如腓骨、鎖骨移植等;異體骨一般多和自體骨移植聯(lián)合應(yīng)用,能夠?yàn)樽泽w骨提供爬行替代的基質(zhì)。(2)瘤段骨切除加關(guān)節(jié)融合術(shù):術(shù)后可減輕疼痛并帶來關(guān)節(jié)穩(wěn)定,但很多學(xué)者認(rèn)為此法造成關(guān)節(jié)功能的永久喪失,目前臨床較少開展。(3)瘤段骨滅活再植:滅活的腫瘤骨再利用具有手術(shù)簡(jiǎn)便、費(fèi)用低、無需考慮骨匹配等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)滅活的腫瘤細(xì)胞可以發(fā)揮免疫作用;不足之處在于骨的修復(fù)重建過程中易發(fā)生病理性骨折。(4)人工假體置換術(shù):適用于靠近關(guān)節(jié)部位的腫瘤,術(shù)后即刻恢復(fù)患肢功能,可早期活動(dòng)及承重,目前臨床在髖和膝關(guān)節(jié)應(yīng)用較多。(5)旋轉(zhuǎn)成形術(shù):主要用于兒童股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端病變,此法將踝關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)180°,功能相當(dāng)于膝下截肢,對(duì)于兒童保肢具有積極意義,但遺憾的是多數(shù)國(guó)人無法接受其外觀。骨肉瘤保肢術(shù)修復(fù)重建方法眾多,術(shù)前必須準(zhǔn)確判斷病灶的安全外科邊界,制訂個(gè)體化的功能重建方案,最大限度地保留患肢功能2新輔助化療的概念骨肉瘤的化療療效得到肯定始于20世紀(jì)70年代,當(dāng)時(shí)的化療是作為外科手術(shù)后的輔助治療,以期消滅手術(shù)不能完全清除的病灶及轉(zhuǎn)移灶。70年代后期,為在術(shù)前消滅腫瘤的亞臨床性,縮小周圍反應(yīng)帶,為保肢手術(shù)創(chuàng)造條件,創(chuàng)新性的術(shù)前化療被大膽地用于臨床并取得效果。1982年,有學(xué)者提出新輔助化療的概念,即將傳統(tǒng)的術(shù)后化療改為術(shù)前即開始使用化療藥物,其意義在于:可以早期進(jìn)行全身治療,消滅潛在的微小轉(zhuǎn)移灶;可以根據(jù)腫瘤壞死率評(píng)估術(shù)前化療療效,指導(dǎo)術(shù)后化療;縮小腫瘤水腫帶,提高保肢率,減少復(fù)發(fā)率。這一概念被大家接受、認(rèn)可,隨后廣泛運(yùn)用于臨床,并逐漸形成了新輔助化療支持下的保肢綜合治療,使骨肉瘤的保肢手術(shù)徹底取代了常規(guī)截肢術(shù),而且將骨肉瘤的5年生存率大幅提高。新輔助化療概念的提出,成為骨肉瘤治療史上的里程碑,這一概念沿用至今。骨肉瘤的化療藥物自20世紀(jì)70年代以來不斷更新,目前臨床最常用、療效確切的化療藥物是多柔比星、大劑量甲氨蝶呤、順鉑和異環(huán)磷酰胺3臨床治療手段非臨床治療手段,僅是臨床應(yīng)用在難以保放射治療是惡性腫瘤綜合治療的主要方法之一,骨肉瘤雖對(duì)放射性治療不敏感,但仍是保肢綜合治療的一種有效治療手段,目前臨床亦有應(yīng)用。細(xì)胞DNA是放射治療中電離輻射最主要的靶分子,腫瘤細(xì)胞接受放射治療時(shí),能產(chǎn)生大量的活性氧分子,造成DNA氧化性損傷,并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡4骨肉瘤的化療目前臨床針對(duì)于骨肉瘤的介入治療主要是動(dòng)脈插管化療栓塞術(shù),可以提高腫瘤局部血循環(huán)的藥物濃度,達(dá)到有效殺滅腫瘤細(xì)胞的目的。目前國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的動(dòng)脈內(nèi)插管化療治療骨肉瘤有效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為:(1)原增粗的腫瘤供血血管管徑變細(xì);(2)新生腫瘤血管減少,腫瘤染色變淡或消失;(3)腫塊壓迫移位的周圍血管恢復(fù)正常走行。臨床應(yīng)用結(jié)果表明,介入治療能有效地殺滅癌細(xì)胞,有效地控制遠(yuǎn)方轉(zhuǎn)移、提高生存率,為保肢手術(shù)創(chuàng)造條件。5免疫細(xì)胞活力免疫治療是調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫功能以殺傷腫瘤細(xì)胞,免疫療法中細(xì)胞因子作為最基本的要素,具有調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的激活、增殖和功能活性的作用。骨肉瘤的免疫治療,包括非特異免疫治療、特異免疫治療、過繼免疫治療和免疫向?qū)е委煹?。目?白細(xì)胞介素2已用于骨肉瘤術(shù)后治療,并臨床取得療效。Williams等6患者骨肉瘤的治療骨肉瘤確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚,隨著腫瘤基因水平研究的不斷深入,已發(fā)現(xiàn)骨肉瘤的發(fā)生也與基因突變有關(guān),如骨肉瘤患者的兩種抑癌基因,即p53基因和磷酸酶與張力蛋白同源物基因發(fā)生突變,使得這類患者易患骨肉瘤?；蛑委熓菍⒄；蚧蛴兄委熥饔玫幕蛲ㄟ^載體導(dǎo)入人體靶細(xì)胞,以糾正基因缺陷或發(fā)揮治療作用,達(dá)到治療目的的生物醫(yī)學(xué)方法。近年來,隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展,骨肉瘤的基因治療也取得了很大進(jìn)展。目前用于腫瘤基因治療的載體包括:病毒載體和非病毒載體兩大類。病毒能自然感染細(xì)胞,從而將自身的遺傳物質(zhì)帶給宿主細(xì)胞發(fā)揮治療作用,具有高效大容量等一系列特點(diǎn)7dna聚合酶和端粒酶抑制劑腫瘤尤其是惡性腫瘤最顯著的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞與整個(gè)機(jī)體不相協(xié)調(diào)的持續(xù)性的異常增生。目前尚不知究竟是何原因?qū)е铝藧盒阅[瘤的無限性失控生長(zhǎng)。近年來,端粒酶的發(fā)現(xiàn)及研究不僅對(duì)此作出了合理的解答,而且也極大地豐富了對(duì)腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程的認(rèn)識(shí),同時(shí)也為腫瘤的治療提供了新的思路和啟示。端粒酶是一種含RNA并負(fù)責(zé)端粒合成的核糖核蛋白DNA聚合酶,由人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶、人端粒酶RNA組分及人端粒酶相關(guān)蛋白1組成。端粒是構(gòu)成真核生物染色體的天然末端,由DNA和蛋白質(zhì)構(gòu)成,端粒隨著細(xì)胞的分裂與增殖逐漸減少。端粒酶利用其自身人端粒酶RNA組分所攜帶的RNA為模板,在人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶的反轉(zhuǎn)錄催化下,將端粒重復(fù)序列合成到染色體末端,延長(zhǎng)或穩(wěn)定了隨著細(xì)胞分裂而進(jìn)行性短縮的端粒,在細(xì)胞永生化和惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。端粒酶是潛伏在人體腫瘤內(nèi)的一種激活酶,有研究表明,在正常體細(xì)胞中,端粒酶活性受限制,但在癌細(xì)胞中卻再激活。端粒酶在人體腫瘤組織中平均陽性率為84.8%,而在正常組織檢測(cè)中則無表達(dá)。在人類>90%的腫瘤,尤其是惡性腫瘤中,端粒酶的表達(dá)都有增加,表明其在腫瘤發(fā)生的過程中起著關(guān)鍵作用,特別是端粒酶的再激活,消除了因端粒的縮短對(duì)腫瘤發(fā)展的抑制作用。端粒、端粒酶與腫瘤的關(guān)系是近年來受到國(guó)際醫(yī)學(xué)界高度重視的研究熱點(diǎn),通過各種途徑抑制端粒酶的活性,將有效地抑制腫瘤的生長(zhǎng),而對(duì)大多數(shù)正常細(xì)胞沒有影響8tsc的提出近年來有大量研究表明,腫瘤組織中只有極少數(shù)細(xì)胞具有自我更新能力和多向分化潛能,表現(xiàn)出干細(xì)胞特性,因而提出腫瘤干細(xì)胞(tumorstemcell,TSC)的觀點(diǎn)。之后陸續(xù)在乳腺癌、腦腫瘤、骨惡性腫瘤、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肝癌、頭頸部惡性腫瘤等實(shí)體瘤中也分離出TSC9骨肉瘤的新治療骨肉瘤雖然病死率很高,但近年來對(duì)骨肉瘤的基礎(chǔ)和臨床研究已取得很大進(jìn)展,針對(duì)骨肉瘤的治療也取得一系列新的突破,尤其是新輔助化療支持下的保肢綜合治療在臨床廣泛地