FDA警告信典型案例分析課件

FDA警告信典型案例分析

目錄

1.什么是FDA警告信2.引發(fā)警告信的常見缺陷3.警告信案例分析精選課件FDA警告信典型案例分析目錄精選課件1FDA警告信典型案例分析什么是FDA警告信？警告信是FDA針對企業(yè)嚴(yán)重違法行為的一個(gè)事先通知，目的是給企業(yè)一個(gè)機(jī)會，在啟動強(qiáng)制措施前，企業(yè)自愿并立即采取相應(yīng)的改進(jìn)措施。企業(yè)的改進(jìn)措施包括停止發(fā)貨、召回違規(guī)產(chǎn)品、改進(jìn)內(nèi)部程序與控制措施等。精選課件FDA警告信典型案例分析什么是FDA警告信？精選課件2FDA警告信典型案例分析什么是FDA警告信？對企業(yè)違法行為進(jìn)行警告不是法律賦予FDA的責(zé)任。警告信是非正式的，只有告戒性質(zhì)。根據(jù)違法的實(shí)際情況，在發(fā)警告信之后或同時(shí)，F(xiàn)DA可能采取強(qiáng)制措施，包括召回、沒收、禁止使用、行政扣留、民事罰款、起訴等。精選課件FDA警告信典型案例分析什么是FDA警告信？精選課件3FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷藥品被污物、微生物、毒性化學(xué)物質(zhì)、或一定數(shù)量的其他化學(xué)物質(zhì)污染，或因發(fā)現(xiàn)有明確污染途徑的潛在的污染（設(shè)施設(shè)備系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）。精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件4FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有展示原料藥批次符合已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如USP、客戶標(biāo)準(zhǔn)，而標(biāo)簽上曾聲明符合某標(biāo)準(zhǔn)。（質(zhì)量系統(tǒng)）沒有履行藥物申請中的承諾，包括DMF文件。DMF文件中所有要求的文件應(yīng)準(zhǔn)確，并是現(xiàn)行的，如生產(chǎn)工藝過程、雜質(zhì)檔案，以及與原料藥生產(chǎn)有關(guān)的其他標(biāo)準(zhǔn)與程序。（質(zhì)量系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件5FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷售出的原料藥產(chǎn)品不符合已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（質(zhì)量系統(tǒng)）故意混批以稀釋或掩蓋污物或其他有害的污染物，或混批以掩飾一個(gè)關(guān)鍵的質(zhì)量缺陷，以便得到合格批次。（生產(chǎn)系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件6FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷未能從化學(xué)、微生物方面證明用于原料藥最后工序的水和其他溶劑適用、而沒有對產(chǎn)品質(zhì)量有副面影響。（物料系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件7FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷關(guān)鍵工藝步驟缺乏充分驗(yàn)證，尤其是原料藥的最后分離與純化工藝，或有證據(jù)表明原料藥工藝過程控制不充分。工藝控制不充分表現(xiàn)在：重復(fù)出現(xiàn)失敗批，或出現(xiàn)最后收率大范圍的波動。（質(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件8FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷對原料藥工藝采用回顧性驗(yàn)證的方式進(jìn)行驗(yàn)證，工藝發(fā)生了重大變更，或沒有雜質(zhì)檔案數(shù)據(jù)，或由于工藝的變數(shù)，重復(fù)出現(xiàn)批失敗的情況。（質(zhì)量系統(tǒng)、生產(chǎn)系統(tǒng)）沒有對每個(gè)原料藥的工藝建立雜質(zhì)檔案。（試驗(yàn)室系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件9FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有展示返工產(chǎn)品（Reprocessedproduct）符合所有已建立的標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)程和產(chǎn)品特性。（質(zhì)量系統(tǒng)、試驗(yàn)室）沒有檢測可能轉(zhuǎn)入產(chǎn)品中的生產(chǎn)過程中使用的溶劑的殘留。溶劑殘留的測定方法要求有一定的靈敏度。（試驗(yàn)室系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件10FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有正式的工藝變更控制程序，以評估可能影響產(chǎn)品質(zhì)量起始物料、設(shè)施、公用系統(tǒng)、設(shè)備、工藝過程和包裝材料的變更。（所有系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件11FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷沒有保存批記錄和質(zhì)量控制記錄。（質(zhì)量系統(tǒng)）制定原料藥的使用期限基于不完整的穩(wěn)定性研究結(jié)果。或沒有進(jìn)行強(qiáng)化降解試驗(yàn)，對可能在貯存期間升高的降解產(chǎn)物進(jìn)行分離、鑒別和安全性確認(rèn)。（試驗(yàn)室系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件12FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷檢驗(yàn)方法不完善，或沒有經(jīng)過驗(yàn)證?；蚴褂玫膶φ掌反_認(rèn)數(shù)據(jù)不充分、或?qū)φ掌窡o法追蹤。（試驗(yàn)室系統(tǒng)）包裝與貼簽過程可能會導(dǎo)致標(biāo)簽錯誤的重大風(fēng)險(xiǎn)。（包裝貼簽系統(tǒng)）精選課件FDA警告信典型案例分析引發(fā)警告信的常見缺陷精選課件13FDA警告信典型案例分析案例1工廠名稱Spolanaa.s國別捷克檢查日期2000.06.27-29483答復(fù)日期2000.07.25警告信日期2000.10.30檢查范圍原料藥（API）精選課件FDA警告信典型案例分析案例1工廠名稱Spolanaa.s14FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1缺陷描述：QC用于原料、成品和穩(wěn)定性試驗(yàn)的分析儀器和設(shè)備沒有建立書面校驗(yàn)規(guī)程。另外，委外校驗(yàn)的數(shù)據(jù)和結(jié)果也沒有QC/QA的檢查、審核和批準(zhǔn)。檢查發(fā)現(xiàn)：-分析儀器設(shè)備沒有根據(jù)一個(gè)規(guī)程定期校驗(yàn)；許多儀器沒有校驗(yàn)標(biāo)簽；校驗(yàn)記錄不完整，沒有原始數(shù)據(jù)、色譜圖、光譜圖和計(jì)算過程。校驗(yàn)記錄沒有經(jīng)過審核與批準(zhǔn)。精選課件FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1精選課件15FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1

缺陷分析：2000.07.25答復(fù)8月30日前建立儀器校驗(yàn)通用規(guī)程，10月31日前建立各儀器校驗(yàn)規(guī)程與標(biāo)準(zhǔn)。這些程序?qū)⒁?guī)定校驗(yàn)頻率，校驗(yàn)項(xiàng)目，校驗(yàn)范圍，記錄、報(bào)告、數(shù)據(jù)保存的與QA/QC審核的程序等。FDA要求提供這些書面程序，以便審核。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷1精選課件16FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷2

缺陷描述：某一雜質(zhì)內(nèi)部工作標(biāo)準(zhǔn)品沒有對照USP對照品正確地標(biāo)定。檢查發(fā)現(xiàn)：標(biāo)定時(shí)使用的儀器沒有根據(jù)其使用目的校驗(yàn)。

缺陷分析：答復(fù)時(shí)承諾在2000年12月31日前對儀器校驗(yàn)后，重新對工作標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定。FDA認(rèn)為，該工廠年末前仍會用未標(biāo)定的工作標(biāo)準(zhǔn)品檢驗(yàn)。精選課件FDA警告信典型案例分析案例1/缺陷2精選課件17FDA警告信典型案例分析案例2工廠名稱西安一工廠國別中國檢查日期2009.07.27-30483答復(fù)日期2009.09.02警告信日期2010.01.28檢查范圍原料藥（API）精選課件FDA警告信典型案例分析案例2工廠名稱西安一工廠國別中國檢查18FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷1

缺陷描述：質(zhì)量部門不能保證對物料正確檢驗(yàn)，并報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果。檢查發(fā)現(xiàn)：用一批原料Y584-090301的紅外光譜代替另外二批原料Y584-090401,Y584-090701的原始記錄，以支持放行。缺陷分析：答復(fù)不充分，僅粗略地對記錄進(jìn)行了復(fù)核，沒有綜合性調(diào)查。精選課件FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷1精選課件19FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2

缺陷描述：質(zhì)量部門不能對紅外光譜替代使用進(jìn)行有效控制。檢查發(fā)現(xiàn)：質(zhì)量部門不能履行自己的職責(zé)，保證原料藥按GMP要求控制，以滿足事先確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。缺陷分析：答復(fù)中提到撤換相應(yīng)檢驗(yàn)人員和部門經(jīng)理，沒有一個(gè)全面的計(jì)劃，確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性。精選課件FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2精選課件20FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2

缺陷描述：紅外光譜的原始數(shù)據(jù)可以改動。檢查發(fā)現(xiàn)：沒能充分控制日常檢驗(yàn)中原始數(shù)據(jù)的任意改動。

缺陷分析：答復(fù)中僅提到購進(jìn)并安裝新的計(jì)算機(jī)服務(wù)器貯存與打印原始數(shù)據(jù)，但沒有提供工廠如何保證數(shù)據(jù)的可靠性。精選課件FDA警告信典型案例分析案例2/缺陷2精選課件21FDA警告信典型案例分析案例3工廠名稱桂林一藥廠國別中國檢查日期2006.03.13-16483答復(fù)日期2006.04.24警告信日期2006.07.23檢查范圍獸用和人用原料藥（API）精選課件FDA警告信典型案例分析案例3工廠名稱桂林一藥廠國別中國檢查22FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1缺陷描述：不能確保GMP有關(guān)的記錄真實(shí)準(zhǔn)確，這些記錄包括但不限于批生產(chǎn)記錄、過程控制記錄和確認(rèn)報(bào)告。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1精選課件23FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：左旋咪唑批記錄和確認(rèn)報(bào)告中的數(shù)據(jù)不可靠。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1精選課件24FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1

缺陷分析：答復(fù)中提到修訂批生產(chǎn)記錄管理程序、原始數(shù)據(jù)管理程序，解聘責(zé)任人員，重新對員工GMP培訓(xùn)。FDA認(rèn)為答復(fù)中沒有提及確認(rèn)報(bào)告真實(shí)性如何保證。培訓(xùn)只有2006年4月1日的開始時(shí)間，沒有提到什么時(shí)間完成。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例3/缺陷1精選課件25FDA警告信典型案例分析案例4工廠名稱沈陽一藥廠國別中國檢查日期2007.08.27-30483答復(fù)日期2007.10.01警告信日期2007.10.31檢查范圍原料藥（API）精選課件FDA警告信典型案例分析案例4工廠名稱沈陽一藥廠國別中國檢查26FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1缺陷描述：生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備沒有得以維護(hù)，以避免原料藥受到污染。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1精選課件27FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：設(shè)備口上方的天花板損壞，且沒有清潔；設(shè)備口附近的窗戶敞開；油漆小滴流入設(shè)備口；設(shè)備上有油漆剝落碎片；加料管道中有一棕色殘?jiān)?/p>

精選課件FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1精選課件28FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1

缺陷分析：答復(fù)中提到2006年5月后沒有生產(chǎn)，但管道中殘留的棕色雜質(zhì)有可能與工藝過程有關(guān)。如是這樣，這些雜質(zhì)很可能是產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)長時(shí)間累積起來的。從現(xiàn)場看，產(chǎn)品會受到潛在的污染。精選課件FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷1精選課件29FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2缺陷描述：質(zhì)量管理部門沒有全面監(jiān)控和評估生產(chǎn)與試驗(yàn)室有關(guān)的控制。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2精選課件30FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2檢查發(fā)現(xiàn)與分析：本次483發(fā)現(xiàn)的問題，在2003年檢查后于10月7日出具的483中的缺陷重復(fù)發(fā)生，包括穩(wěn)定性樣品沒有定期檢驗(yàn)等。上次檢查后的承諾沒有履行。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例4/缺陷2精選課件31FDA警告信典型案例分析案例5工廠名稱TomitaPharmaceuticalCo.,Ltd國別日本檢查日期2007.07.31-08.02483答復(fù)日期---警告信日期2008.01.14檢查范圍原料藥（API）精選課件FDA警告信典型案例分析案例5工廠名稱TomitaPhar32FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1缺陷描述：沒有對OOS結(jié)果進(jìn)行調(diào)查，以確定需要采取的糾正與預(yù)防措施。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1精選課件33FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：檢查過程中最少發(fā)現(xiàn)7起OOS結(jié)果，該結(jié)果沒有展開試驗(yàn)室以外的調(diào)查，以確認(rèn)事件的起因。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1精選課件34FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1案例分析：任何OOS結(jié)果都應(yīng)該根據(jù)規(guī)定的程序進(jìn)行調(diào)查，并記錄。調(diào)查程序應(yīng)包括數(shù)據(jù)分析、調(diào)查范圍的評估、問題原因、糾正與預(yù)防措施及結(jié)論。

OOS調(diào)查應(yīng)聯(lián)系到與失敗或偏差有關(guān)的其他批批次。精選課件FDA警告信典型案例分析案例5/缺陷1精選課件35FDA警告信典型案例分析案例6工廠名稱PierreFabreMedicamentProduction國別法國檢查日期2009.09.01-09.08483答復(fù)日期2009.09.29警告信日期2010.03.26檢查范圍制劑精選課件FDA警告信典型案例分析案例6工廠名稱PierreFabr36FDA警告信典型案例分析案例6/缺陷1缺陷描述：沒有全面深入調(diào)查無法解釋的偏差和失敗批次。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例6/缺陷1精選課件37FDA警告信典型案例分析案例6/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)與缺陷分析：一注射劑產(chǎn)品驗(yàn)證批生產(chǎn)收率超出正?？刂品秶?，工廠調(diào)查后認(rèn)為是由于燈檢時(shí)發(fā)現(xiàn)單位體積中微粒含量較高引起。

FDA認(rèn)為問題的根源沒有找到，檢查中發(fā)現(xiàn)后續(xù)的二個(gè)驗(yàn)證批次收率也出現(xiàn)了超標(biāo)。微粒對產(chǎn)品質(zhì)量的影響也沒有全面地評估。精選課件FDA警告信典型案例分析案例6/缺陷1精選課件38FDA警告信典型案例分析案例7工廠名稱EliLilly&Company國別美國檢查日期2009.07.08-31483答復(fù)日期2009.08.21警告信日期2010.02.05檢查范圍原料藥精選課件FDA警告信典型案例分析案例7工廠名稱EliLilly&39FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1缺陷描述：工廠沒有對關(guān)鍵偏差或不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的失敗批進(jìn)行充分調(diào)查。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1精選課件40FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：偏差調(diào)查后對36個(gè)批次產(chǎn)品進(jìn)行了處置，處置依據(jù)是沒有驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法的檢驗(yàn)結(jié)果。

缺陷分析：36個(gè)批次中24批根據(jù)調(diào)查結(jié)果得以放行，但沒有評估為什么這些批次符合其適用目的。FDA要求提供測定方法與其原理，對制劑產(chǎn)品的影響和產(chǎn)品安全性有關(guān)信息等。精選課件FDA警告信典型案例分析案例7/缺陷1精選課件41FDA警告信典型案例分析案例8工廠名稱TaroPharmaceuticalsU.S.A.,Inc.國別美國，工廠在加拿大檢查日期2008.07.28-31483答復(fù)日期2008.09.26警告信日期2009.02.05檢查范圍制劑精選課件FDA警告信典型案例分析案例8工廠名稱TaroPharma42FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1檢查發(fā)現(xiàn)：有5個(gè)失敗批次的倍他米松戊酸酯沒有調(diào)查出根源，這些批次在穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)某雜質(zhì)和總雜不合格，批間有大的波動。

缺陷分析：答復(fù)時(shí)提出因在美國的工廠停產(chǎn)，工藝有關(guān)的調(diào)查無法進(jìn)行。FDA認(rèn)為致少應(yīng)采取將售出產(chǎn)品召回、縮短產(chǎn)品有效期等糾正措施。精選課件FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1精選課件43FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1缺陷描述：

OOS結(jié)果或無法解釋的偏差沒有及時(shí)調(diào)查和處理。

精選課件FDA警告信典型案例分析案例8/缺陷1精選