2型糖尿病治療方案

2型糖尿病藥物治療方案2型糖尿病藥物治療方案Zimmetetal.Diabetologia1999;42:60–68.WHO.TheWorldHealthReport1997;6.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare1998;21:296–309.2型糖尿病糖尿病患者中近90%是2型糖尿病超過50%患者血糖控制不滿意50-75%的患者死于冠心病2025年全球3億患者，其中1.2億在印度，中國日本等亞洲國家與生活方式和環(huán)境變化有關(guān)醫(yī)療保健系統(tǒng)巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)迫切需要新的策略針對疾病管理及預(yù)防Zimmetetal.Diabetologia1992型糖尿病的發(fā)展2型糖尿病IGT糖代謝受損正常血糖代謝胰島素敏感性胰島素分泌大血管疾病30%50-100%50%

50%70-150%40%

70%150%10%

100%100%Adaptedfrom:Groop.Etiologyofnon-insulin-dependentdiabetesmellitus.HormoneRes.1997;22:131-1562型糖尿病的發(fā)展2型糖尿病IGT糖代謝受損正常血糖代謝胰島胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖β細(xì)胞功能IGT 4—7年“診斷糖尿病”ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000顯性糖尿病糖尿病的自然病程微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥胰島素抵抗肝糖生成內(nèi)源性胰島素餐后血糖空腹血糖β細(xì)胞功能IG目前治療不能維持血糖的長期控制UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:837–853.傳統(tǒng)治療強化治療高于正常基線6.2%觀察年份0 3 6 9 121598760HbA1c(%)目前治療不能維持血糖的長期控制UKProspectiveUKProspectiveDiabetesStudyGroup.Lancet1998;352:837–853.UKProspectiveDiabetesStudyGroup.Diabetes1995;44:1249–1258.BretzelRG,VoigtK&SchatzH.ExpClinEndocrinolDiabetes1998;106:369–372.UKPDS結(jié)論提示良好的血糖控制可以顯著地減少發(fā)生微血管并發(fā)癥的危險．HbA1C每降低1％，微血管并發(fā)癥可降低35％但嚴(yán)格的血糖控制并不能減少發(fā)生大血管并發(fā)癥的危險(P=0.052)2型糖尿病的進(jìn)展伴隨著血糖控制的惡化和β細(xì)胞功能衰竭常用的治療方法無一能夠延緩疾病進(jìn)程UKProspectiveDiabetesStudy２型糖尿病治療目標(biāo)增加胰島素敏感性保護/提高細(xì)胞功能減少心血管和微血管并發(fā)癥控制糖代謝和脂代謝紊亂２型糖尿病治療目標(biāo)增加胰島素敏感性3020100789101112123456789A.M.P.M.早餐午餐晚餐7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)血糖胰島素(U/mL)血糖(mg/dL)時間健康人胰島素和血糖曲線

3020100789101112123456789A.M.P2型糖尿病高血糖的構(gòu)成RiddleMC.DiabetesCare1990;13:676–6863002001000血漿葡萄糖濃度(mg/dl) 0600 1200 1800 2400 0600時間(小時)餐時血糖峰值空腹高血糖正常2型糖尿病高血糖的構(gòu)成RiddleMC.DiabeteTime0600100014001800220002000600800600400200Insulinsecretion(pmol/min)NormalsubjectsType2diabetes2型糖尿病人的胰島素分泌PolonskyKSetal.NEnglJMed1996;334:7770Time060010001400180022000200062型糖尿病的發(fā)生

胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙2型糖尿病的發(fā)生胰島素分泌缺陷

一、口服藥物治療進(jìn)展一、口服藥物治療進(jìn)展理想口服降糖藥物的標(biāo)準(zhǔn)能否恢復(fù)胰島素的生理分泌特點即“按需分泌”—時間、峰值、回落能否減輕而不是加重?細(xì)胞的負(fù)擔(dān)、延緩而不是加快?細(xì)胞的凋亡即：細(xì)胞保護作用能夠兼顧糖尿病并發(fā)癥以及降血壓、調(diào)血脂理想口服降糖藥物的標(biāo)準(zhǔn)能否恢復(fù)胰島素的生理分泌特點經(jīng)典的口服降糖藥分類促胰島素分泌劑非磺脲類藥物: 瑞格列奈等磺脲類藥物: 優(yōu)降糖等增加胰島素敏感性

雙胍類藥物: 二甲雙呱胰島素增敏劑: 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖等其他：經(jīng)典的口服降糖藥分類促胰島素分泌劑各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍胰腺胰島素分泌受損↓葡萄糖苷

各種降糖藥物對血糖各成份的影響

各種降糖藥物對血糖各成份的影響口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者出現(xiàn)以下情況，采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病適用于：

胰島內(nèi)尚有β細(xì)胞殘留的2型糖尿病人禁用于：

1、以胰島素抵抗為主的早期2型糖尿?。杉铀佴录?xì)胞衰竭）2、β細(xì)胞基本凋亡殆盡的1型糖尿病適用于：一、磺脲類降糖藥物：

機理：1、與胰島β細(xì)胞膜上的分子量為140Kda的磺脲受體結(jié)合，通過關(guān)閉ATP依賴性鉀通道，刺激胰島素分泌；2、糾正胰島素受體及受體后缺陷，提高靶組織對胰島素的敏感性；

一、磺脲類降糖藥物：

3、可能有胰外降糖作用；4、第二代磺脲類降糖藥物還有下列作用：①降低血小板粘附性、減少血小板聚集；②降低低密度脂蛋白濃度-----從而預(yù)防糖尿病血管并發(fā)癥

3、可能有胰外降糖作用；

種類安全劑量

第一代：甲苯磺丁脲（D860）500mg/#500~3000mg/d

氯磺丙脲250mg/#100~500mg/d

第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）2.5mg/#2.5~20mg/d

格列吡嗪（迪沙片）5mg/#2.5~30mg/d

格列齊特（達(dá)美康）80mg/#80~240mg/d

格列喹酮（糖適平）30mg/#30~180mg/d

格列波脲（克糖利）25mg/#12.5~100mg/d第三代：格列美脲（亞莫利）2mg/#1~4mg/d2型糖尿病治療方案副作用

磺脲類主要副作用為低血糖---低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)？？--有爭論有人認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng)副作用磺脲類主要副作用為低血糖---低血糖第三代磺脲類降糖藥：

格列美脲glimepiride，又稱：亞莫里Amaryl

作用機理：1、與65KDa的磺脲類受體結(jié)合，強力刺激胰島β細(xì)胞產(chǎn)生胰島素；2、通過：①增加葡萄糖攝取、②增強葡萄糖運載體GluT1、GluT4的表達(dá)---來提高外周組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗

2型糖尿病治療方案

另一類胰島素促分泌劑-苯甲酸衍生物類

（一）瑞格列奈Repaglinide又稱：諾和龍

作用機理：與胰島β細(xì)胞膜上的分子量為64Kda的磺脲受體結(jié)合，通過關(guān)閉ATP依賴性鉀通道，刺激胰島素分泌；作用特點：1、不進(jìn)入胰島β細(xì)胞內(nèi)，不直接抑制β細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)合成，--所以不會引起胰島β細(xì)胞衰竭；2、與磺脲類的結(jié)合位點不同，不受胰島β細(xì)胞膜上磺脲類受體的數(shù)目影響；

另一類胰島素促分泌劑-苯甲酸衍生物類

3、快速吸收：服藥后1小時，血藥濃度達(dá)峰、刺激胰島素分泌，模擬生理情況下胰島素的第一時相分泌；4、快速代謝：半衰期為1小時，2小時完全排泄所以：基本上模擬了正常人的生理性胰島素分泌特點

臨床藥效:

瑞格列奈可降低HbA1c：1.8%瑞格列奈可降低空腹血糖：4.1mmol/L瑞格列奈可降低餐后血糖：5.8

mmol/L不增加體重GoldbergRBetal.DiabetesCare1998;21:1897-1903臨床藥效:

瑞格列奈可降低HbA1c：1.8%Gold（二）納格列奈（Nateglinide）

可：增加胰島素第一時相分泌，刺激第二時相胰島素分泌的早期反應(yīng)所以：改善餐后血糖控制，但不引起低血糖，-----號稱“新型餐時血糖調(diào)節(jié)劑”（二）納格列奈（Nateglinide）二、胰島素增敏劑

二、胰島素增敏劑適用于：

1、以胰島素抵抗為主的2型糖尿病2、配合磺脲類降糖藥治療?細(xì)胞基本凋亡的1型糖尿病----改善其中的胰島素抵抗問題3、配合胰島素治療1型糖尿病----減少胰島素用量禁用于：

1、消瘦的病人；2、有酮癥傾向、可能發(fā)生酸中毒的病人

適用于：胰島素抵抗綜合征２型糖尿病中樞性肥胖高血壓-

TGˉHDL-

PAI-1-纖維蛋白原內(nèi)皮功能障礙心血管疾病多囊卵巢胰島素抵抗—高胰島素血癥胰島素抵抗綜合征２型中樞性高血壓-TG-PAI-1內(nèi)皮功“理想的”藥物胰島素抵抗和高胰島素血癥減少心血管疾病?Cusi,2000２型糖尿病中樞性肥胖高血壓-

TGˉHDL-

PAI-1-纖維蛋白原多囊卵巢“理想的”藥物胰島素抵抗和高胰島素血癥減少心血管疾病?Cu胰島素抵抗綜合征高胰島素血癥糖耐量異常和２型糖尿病高血壓甘油三酯升高高密度脂蛋白降低向心性肥胖小而密LDL餐后脂血癥內(nèi)皮功能障礙纖溶系統(tǒng)異常

(↑PAI-1,↑纖維蛋白原等)多囊卵巢綜合征“經(jīng)典的”描述“擴充后”的描述胰島素抵抗綜合征高胰島素血癥向心性肥胖“經(jīng)典的”描述

一、雙胍類：

種類：苯乙雙胍phenformin（降糖靈）二甲雙胍metformin

國產(chǎn)：降糖片、鹽酸二甲雙胍、美迪康；進(jìn)口：格華止

一、雙胍類：機理：

1、促進(jìn)外周組織攝取、利用葡萄糖；2、抑制糖原異生；3、延緩葡萄糖的吸收；4、糾正受體及受體后缺陷、提高組織對胰島素的敏感性；5、降低血漿胰島素濃度、減少高胰島素血癥；6、抑制鈉吸收、抑制交感神經(jīng)活性，從而改善患者血液動力學(xué)、減輕心血管系統(tǒng)負(fù)荷；

機理：7、抑制Ⅰ型纖維蛋白溶酶原活化物抑制物的活性，減少血小板的粘附和聚集；8、抗微血管血栓形成、抗微血管糖化；9、有獨立于降糖之外的降血脂作用；

7、抑制Ⅰ型纖維蛋白溶酶原活化物抑制物的活性，減少血二、噻唑烷二酮類：種類：

Troglitazone曲格列酮（有肝毒性，1999年淘汰）

Rosiglitazone羅格列酮（文迪雅）2mg/#，4-8mg/dCiglitazone塞格列酮

Pioglitazone匹格列酮（艾汀Actos）

Englitazone英格列酮

二、噻唑烷二酮類：機理和特點：

1、是高選擇性過氧化物酶增殖活化因子受體-γ（PPARγ）的激動劑；

PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ，其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)研究表明：他們是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。機理和特點：FlierJS.Nature2001;409:292肝臟肌肉大腦游離脂肪酸抵抗受體提高胰島素抵抗減輕胰島素抵抗噻唑烷二酮增加脂肪存儲瘦素脂肪細(xì)胞抵抗素ThiazolidinedionesFlierJS.Nature2001;409:292肝2、可增加GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取、增加組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗；3、能降甘油三脂、降血糖，改善糖化血紅蛋白；

4、能延緩胰島β細(xì)凋亡，改善胰島素抵抗；5、羅格列酮不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P4503A4的代謝，與硝本地平、避孕藥、地高辛、雷尼替丁、等無相互作用；6、可協(xié)同磺脲類、雙胍類、胰島素的作用；7、羅格列酮無肝毒性；2、可增加GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取、增代謝與排泄：RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄曲格列酮羅格列酮代謝與排泄：RosiglitazonePackageIn諾和公司研制的新型胰島素增敏劑-NN622作用：

1mgand2mgdosesefficaciousFPG:2.5-5

mmol/ldecreaseHbA1c:1-1.5%decreaseInsulin:40-50%decreaseTriglycerides:40-50%decreaseHDL-cholesterol:20-30%increaseFFA: 40%decreaseLDL-cholesterol:15%decrease諾和公司研制的新型胰島素增敏劑-NN622三、α-葡萄糖苷酶抑制劑

三、α-葡萄糖苷酶抑制劑種類：

Acarbose（阿卡波糖、拜糖蘋）

Voglibose（伏格列波糖、倍欣）機理：

1、小腸中的碳水化合物多是復(fù)合糖，必須先由淀粉酶裂解成為寡糖，再由小腸絨毛上的α-葡萄糖苷酶將其分解成為單糖后才能吸收；2、α-葡萄糖苷酶抑制劑能競爭性抑制α-葡萄糖苷酶的活性，從而延緩、抑制食物中單糖的吸收，從而降低餐后食物吸收后的血糖高峰；

種類：作用機理：雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜糖平---倍欣---作用機理：雙葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖拜糖平---倍欣-競爭性抑制

－糖苷酶減緩葡萄糖吸收入血拜唐蘋寡糖小腸細(xì)胞餐后血糖峰值降低競爭性抑制－糖苷酶拜唐蘋寡糖小腸細(xì)胞餐后血糖峰值降低3210消化/吸收十二指腸空腸回腸加用拜唐蘋后未用拜唐蘋~30cm~120cm~130cm3210消化/吸收十二指腸空腸回腸加用拜唐蘋后未用拜唐蘋

特點：

α-葡萄糖苷酶抑制劑能：

1、延緩蔗糖、淀粉等的消化、吸收，對直接食入的單糖（葡萄糖）的吸收無抑制作用；2、可降膽固醇、游離脂肪酸、脂蛋白膽固醇的濃度；

3、增加脂肪、水、氮、鐵、鉻從糞便中排泄，但不增加鈣、鎂、磷、鋅、銅的排泄；可影響維生素A的吸收；4、可單獨使用，也可與磺脲類、雙胍類、胰島素等合用；

特點：α-葡萄糖苷酶抑制劑能：四、其他藥物四、其他藥物1、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）血糖依賴性刺激胰島素分泌血糖依賴性抑制胰高糖素抑制胃排空—降低食欲減少體重促進(jìn)胰島β細(xì)胞修復(fù)作用：1、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）血糖依賴性刺激胰島素分胰高糖素樣肽-1對2型糖尿病的降糖作用DatafromLarsen&Damsbo1001502002503003504004500406081012141618202200020406TimeBloodGlucose(mg/dl)Day0Day1Day4Day7胰高糖素樣肽-1對2型糖尿病的降糖作用DatafromL常用口服降糖藥的降糖效果NA=notavailable常用口服降糖藥的降糖效果NA=notavailable影響單藥降糖效果的因素病情嚴(yán)重程度，HbA1c越高，效果越明顯新診斷的T2DM比已用過其他藥的病人效果好病程短的比病程長的療效好降糖幅度和劑量相關(guān)有無安慰劑對照組影響單藥降糖效果的因素病情嚴(yán)重程度，HbA1c越高，效果越明降糖治療的幾項原則：明確治療目標(biāo)首先降低空腹血糖然后適當(dāng)降低餐后血糖分析胰島素抵抗和胰島素抵抗綜合征引起的作用，所用的降糖藥對此起多少作用。是否需要加用其他減少心血管危險因素的藥如調(diào)脂、降壓、Aspirin等。降糖治療的幾項原則：明確治療目標(biāo)UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、格華止(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例

3年半數(shù)

6年35-38%9年16-21%結(jié)論：單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要UKPDS:2型糖尿病單一藥物療效單用格列苯脲、氯磺丙脲、最常用的聯(lián)合治療磺脲類加格華止空腹及餐后血糖、HbA1c皆顯著下降對脂代謝可起有益作用體重增加較單用SU明顯減少血漿胰島素水平較低最常用的聯(lián)合治療磺脲類加格華止其他聯(lián)合用藥以胰島素增敏劑格華止、文迪雅、吡格列酮為基礎(chǔ)聯(lián)合其他口服降糖藥取得良好效果。白天口服降糖藥，睡前加用NPH。白天口服優(yōu)降糖，餐前加用Lyspro其他聯(lián)合用藥以胰島素增敏劑格華止、文迪雅、吡格列酮為基礎(chǔ)聯(lián)合

二、胰島素治療進(jìn)展

2型糖尿病治療方案

（一）胰島素制劑進(jìn)展2型糖尿病治療方案（二）胰島素治療方案進(jìn)展

2型糖尿病治療方案重點：

2型糖尿病人胰島素的使用重點：

2型糖尿病人胰島素的使用4:0016:0020:0024:004:00BreakfastLunchDinner理想的三餐胰島素分泌和基礎(chǔ)胰島素水平8:0012:008:00TimePlasmaInsulin4:0016:0020:0024:004:00Break一、補充治療以口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH---FPG↓滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前NPH聯(lián)合口服降糖藥---改善晚餐后血糖一般要求：每日>2次胰島素注射時,停用胰島素促分泌劑一、補充治療以口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素口服降糖藥加睡前基礎(chǔ)胰島素使用口服藥+

InsulinNPH/Glargine睡前根據(jù)FPG調(diào)整

FPG>1404u120<FPG<1402u達(dá)標(biāo)FPG<120mg口服降糖藥加睡前基礎(chǔ)胰島素使用口服藥+Insulin

胰島素作用抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生

胰島素作用抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生胰島素(BIns)聯(lián)合口服藥物的治療效果SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天兩次）體重（公斤）HbA1cYki-Jarvinen,AnnIntMed1999,130:389-96最佳胰島素(BIns)聯(lián)合口服藥物的治療效果SU+InsMet

二、替代治療

停用口服降糖藥物，改為胰島素替代兩次注射法：早晚餐前30R/50R三次注射法R，R，R+N四次注射法R，R，R，N或R+N，R，R，N

二、替代治療方案-1（R+N，R+N）早餐午餐晚餐睡前（12：00）午餐上午下午夜間RRNPHNPH方案-1（R+N，R+N）早餐方案-2（R+G，R，R）早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐上午下午夜間

R

RR

Glargine

Glargine：甘精胰島素--中長效方案-2（R+G，R，R）早餐午方案-3（R，R，R+N）早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜間RRRNPH方案-3（R，R，R+N）早餐午方案-4（R+U，R，R，N）早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐上午下午夜間RRR

UNPHUltra-lente：特慢胰島素方案-4（R+U，R，R，N）早餐方案-5（R+N，R，R，N）早餐午餐晚餐睡前（12：00）早餐午餐上午下午夜間RRR

NPHNPH方案-5（R+N，R，R，N）早餐2型糖尿病用胰島素治療有利及不利作用有利作用●降低空腹及餐后高血糖●減少肝葡萄糖輸出量，減輕肝糖原異生及肝糖原分解●改善進(jìn)餐后或葡萄糖刺激后胰島素的分泌反應(yīng)●改善外周組織胰島素的敏感性●改善葡萄糖的氧化及貯存●改善脂代謝異?！駵p輕蛋白質(zhì)及脂蛋白的非酶糖化不利作用●增加體重（主要脂肪），增進(jìn)食欲、饑餓感●高胰島素血癥，促進(jìn)動脈粥樣硬化●水鈉潴留

●低血糖2型糖尿病用胰島素治療有利及不利作用

糖尿病控制標(biāo)準(zhǔn)糖尿病控制標(biāo)準(zhǔn)

降糖藥物作為單藥治療干預(yù)的小結(jié)(1)干預(yù)預(yù)計A1C降低（%）優(yōu)點缺點第一步：開始改變生活方式以降低體重和增加運動

1~2費用低，好處多一年后多數(shù)失效二甲雙胍

1.5體重中性，不貴GI副作用，罕見LA第二步：加藥治療胰島素

1.5~2.5無劑量限制，不貴，改善血脂譜注射，監(jiān)測，低血糖，增重