充血性心力衰竭患者利尿劑抵抗課件

充血性心力衰竭患者利尿劑抵抗充血性心力衰竭患者利尿劑抵抗1利尿劑的地位—基石利尿劑是心力衰竭治療中最常用的藥物，通過排鈉排水減輕心臟的容量負(fù)荷，對緩解淤血癥狀、減輕水腫等有十分顯著的效果。利尿劑的最佳應(yīng)用一直是成功治療心衰的基石。利尿劑的地位—基石利尿劑是心力衰竭治療中最常用的藥物，通過排2利尿劑—不盡如人意即使應(yīng)用利尿劑治療，約40%入院治療的心力衰竭患者出院時(shí)仍有淤血，其增加了再入院率和死亡率。越來越多的人們開始關(guān)注利尿劑在急性失代償性心衰（ADHF）患者中應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及其他容量潴留的替代治療方法。之前包括UNLOAD在內(nèi)的多個(gè)臨床研究證實(shí)，超濾（UF）是一種有前景的替代治療方案。利尿劑—不盡如人意即使應(yīng)用利尿劑治療，約40%入院治療的心力32012年11月6日，在美國心臟病協(xié)會（AHA）會議上公布了CARRESS-HF的研究結(jié)果（CardiorenalRescueStudyinAcuteDecompensatedHeartFailure）NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.2012年11月6日，在美國心臟病協(xié)會（AHA）會議上公布了4CARRESS-HF研究研究入選了美國和加拿大的22所醫(yī)院中188例急性失代償性心力衰竭住院患者，且均合并腎功能損害。隨機(jī)分組：（1）超濾治療組（超濾速率為200ml/h，超濾期間停用利尿劑，通過超濾調(diào)整液體狀態(tài)）；（2）藥物治療組(根據(jù)病情靜脈使用利尿劑并調(diào)整劑量維持尿量3-5L/d)；主要終點(diǎn)是96h后患者血清肌酐和體重變化，并進(jìn)行60天隨訪。NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究研究入選了美國和加拿大的22所醫(yī)院中5CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,6CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,7CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.P=0.1186CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,8CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.CARRESS-HF研究NEnglJMed,2012,9對于利尿劑治療有效的急性失代償性心力衰竭患者而言，超濾與包括利尿劑在內(nèi)的藥物治療相比沒有優(yōu)勢，反而引發(fā)更多腎功能惡化和不良事件的發(fā)生。CARRESS-HF研究結(jié)論NEnglJMed,2012,367(24):2296-304.對于利尿劑治療有效的急性失代償性心力衰竭患者而言，超濾與包括10WilsonTang指出，血清肌酐值的一過性變化未必反映腎功能惡化，實(shí)際上可能反映了血液濃縮的預(yù)期效果。若減慢超濾速度，可能會產(chǎn)生更好的結(jié)果。CARRESS-HF研究與既往UNLOAD等研究結(jié)論矛盾，有學(xué)者提出可能是UNLOAD等研究中藥物治療方案尚有不足，不是最佳藥物治療方案。討論討論11利尿劑抵抗—絆腳石據(jù)統(tǒng)計(jì)，近25％-30％的心衰患者會發(fā)生利尿劑抵抗。尤其在中度或重度心衰患者，利尿劑抵抗的發(fā)生率更高。利尿劑抵抗與心衰患者的總病死率以及因猝死或泵衰竭導(dǎo)致的死亡有獨(dú)立相關(guān)性。利尿劑抵抗—絆腳石據(jù)統(tǒng)計(jì)，近25％-30％的心衰患者會發(fā)生利12利尿劑抵抗定義：在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利尿作用減弱或消失的臨床狀態(tài)。定義：在使用足量利尿劑的情況下，心衰患者體內(nèi)水鈉潴留的狀態(tài)未得到改善而達(dá)到了鈉、水?dāng)z入和排泄的平衡。利尿劑抵抗定義：在減輕水腫的治療目標(biāo)尚未達(dá)到之前，利尿劑的利13遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)變化腎功能不全遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動力14利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制襻利尿劑劑效曲線呈S形，由三部分組成利尿閾值、有效利尿、最大利尿效應(yīng)。利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制襻利尿劑劑效曲線呈S形，由三部分組成利尿15遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)變化腎功能不全遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動力16由于襻利尿劑抑制鈉重吸收，導(dǎo)致大量鈉轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管并刺激遠(yuǎn)曲小管及集合小管上皮細(xì)胞鈉攝入增加而引起細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的變化。動物實(shí)驗(yàn)表明速尿可使遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞、集合小管上皮細(xì)胞、主細(xì)胞體積增大，基底膜面積增大和使上述幾種細(xì)胞的線粒體體積增大。利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制由于襻利尿劑抑制鈉重吸收，導(dǎo)致大量鈉轉(zhuǎn)運(yùn)至遠(yuǎn)曲小管并刺激遠(yuǎn)曲17遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動力學(xué)及藥效學(xué)變化腎功能不全遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制利尿劑的藥代動力18合并腎功能不全時(shí)，由于腎血流量下降和腎小管分泌利尿劑能力減低，使小管液中利尿劑濃度降低，從而導(dǎo)致利尿劑抵抗。利尿劑抵抗的發(fā)生機(jī)制合并腎功能不全時(shí)，由于腎血流量下降和腎小管分泌利尿劑能力減低19利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolu20由于襻利尿劑作用時(shí)間短，間歇性給藥會導(dǎo)致鈉潴留反射性增強(qiáng)，持續(xù)靜脈內(nèi)給予襻利尿荊是糾正利尿劑抵抗的有效方法。增大靜脈利尿劑用量由于襻利尿劑作用時(shí)間短，間歇性給藥會導(dǎo)致鈉潴留反射性增強(qiáng)，持21JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.JAmCollCardiol,1996,28(2)22Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCard23Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCardiol,1996,28(2):376-82.Bolusvs.持續(xù)靜脈輸注JAmCollCard24靜脈利尿劑用量持續(xù)靜脈用利尿劑的劑量尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。但有的臨床試驗(yàn)劑量從20mg/h逐步增加到160mg/h。（Continuousinfusionoffurosemideinthetreatmentofpatientswithcongestiveheartfailureanddiureticresistance.JInternMed.1994,235(4):329-34）靜脈利尿劑用量25利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolu26利尿劑種類利尿劑種類27最常用的聯(lián)合用藥方案包括：襻利尿劑+雙氫克尿噻、襻利尿劑+螺內(nèi)酯、襻利尿劑+美托拉宗。這種協(xié)同作用的產(chǎn)生源于遠(yuǎn)曲小管利尿劑可抑制襻利尿劑作用后的潴鈉效應(yīng)，以及拮抗因長期使用襻利尿劑所導(dǎo)致的遠(yuǎn)曲小管上皮細(xì)胞增生肥大。利尿劑聯(lián)合應(yīng)用最常用的聯(lián)合用藥方案包括：襻利尿劑+雙氫克尿噻、襻利尿劑+螺28Jentzer等分析有關(guān)聯(lián)合使用襻利尿劑和噻嗪類利尿劑的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用利尿劑能明顯改善利尿劑抵抗，減輕水腫，改善癥狀，減少襻利尿劑使用量，并能縮短住院天數(shù)，減少再入院率。JAmCollCardiol,2010,56:1527-1534.利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Jentzer等分析有關(guān)聯(lián)合使用襻利尿劑和噻嗪類利尿劑的文獻(xiàn)292008ESC急慢性心衰診療指南推薦急性心衰患者襻利尿劑抵抗時(shí)聯(lián)用氫氯噻嗪50-100mg，或美托拉宗2.5-10mg(肌酐清除率<30ml/min時(shí)作用更明顯)，或聯(lián)用螺內(nèi)酯25-50mg(在無腎功能損害且血鉀正常或降低時(shí)使用)。EuropeanJournalofHeartFailure(2008),933–989.2008ESC急慢性心衰診療指南推薦急性心衰患者襻302009年ACCF/AHA成人心衰診療指南推薦聯(lián)用時(shí)的劑量為：美托拉宗2.5-10mg/d或2.5-5mg1-2次/d口服，或口服氫氯噻嗪25-100mg1-2次/d，或靜脈用氯噻嗪500-1000mg1-2次/d。Circulation,2009,119:1977-2016.2009年ACCF/AHA成人心衰診療指南推薦聯(lián)31利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolus持續(xù)靜脈輸注or聯(lián)合小劑量多巴胺利尿劑抵抗的處理策略增大靜脈利尿劑用量利尿劑聯(lián)合應(yīng)用Bolu32利尿劑聯(lián)合小劑量多巴胺小劑量多巴胺主要刺激多巴胺受體，擴(kuò)張腎動脈，增加腎血流量和腎小球?yàn)V過率，增加尿量。對腎動脈血流量減少的患者，可短期應(yīng)用小劑量多巴胺(<3ug/kg/min)。利尿劑聯(lián)合小劑量多巴胺小劑量多巴胺主要刺激多巴胺受體，擴(kuò)張腎33利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略原因：飲食依從性差機(jī)制：當(dāng)飲食不當(dāng)(如高鹽飲食)時(shí)，可導(dǎo)致大最鈉鹽在利尿后被重吸收，利尿效果也因鈉鹽攝入過多而減弱。處理策略：（1）限鈉限水（2）加強(qiáng)宣教鈉鹽攝入量在輕度心衰患者應(yīng)控制在2-3g/d，在中至重度心衰患者應(yīng)<2g/d；嚴(yán)重低鈉血癥(血鈉<130mmoL/L)者，液體攝入量應(yīng)<2L/d。利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略原因：飲食依從性差34原因：用藥不當(dāng)機(jī)制：（1）未能堅(jiān)持用藥或劑量不足；（2）對于中重度心衰患者，泵功能衰竭可導(dǎo)致腸管水腫或小腸的低灌注。與健康志愿者比較，其利尿劑的吸收明顯延遲、吸收率下降和達(dá)閾劑量時(shí)間延長，從而導(dǎo)致利尿作用下降。處理策略：（1）加強(qiáng)宣教（2）靜脈應(yīng)用利尿劑利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略原因：用藥不當(dāng)利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略35原因：藥物間相互作用機(jī)制：如非類固醇類抗炎藥Aspirin拮抗螺內(nèi)酯的作用；苯妥英鈉降低速尿在腸道內(nèi)的吸收；鎮(zhèn)靜催眠藥刺激抗利尿激素的釋放。處理策略：盡量避免或減少使用有相互作用的藥物。對于那些必須抗血小板治療的心衰患者，如缺血件心肌病、心肌梗死后心衰、合并缺血性卒中的心衰等，應(yīng)盡量減少阿司匹林用量，或使用氯吡格雷替代阿司匹林抗血小板治療。利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略原因：藥物間相互作用利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略36原因：嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂，如低K、Na、CL機(jī)制：在慢性心衰患者，低鈉血癥可導(dǎo)致遠(yuǎn)曲小管的鈉鹽轉(zhuǎn)運(yùn)減弱和產(chǎn)生繼發(fā)性高醛固酮血癥，后者有明顯的鈉潴留作用。處理策略：及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略原因：嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂，如低K、Na、CL利尿劑抵抗原因、機(jī)制37原因：嚴(yán)重低蛋白血癥機(jī)制：袢利尿劑在體內(nèi)需要和清蛋白結(jié)合才能發(fā)揮生物學(xué)作用。當(dāng)心力衰竭患者出現(xiàn)低白蛋白血癥時(shí)，結(jié)合的利尿劑減少，利尿作用會相應(yīng)減弱，從而出現(xiàn)利尿劑抵抗。處理策略：及時(shí)糾正低蛋白血癥利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略原因：嚴(yán)重低蛋白血癥利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略38原因：低血壓機(jī)制：部分慢性心衰患者因每搏量顯著下降而使血壓下降。低血壓可導(dǎo)致腎臟灌注不足、有效濾過壓下降，并使利尿劑向腎小管排泌減少，從而促進(jìn)利尿劑抵抗的產(chǎn)生。處理策略：及時(shí)糾正低血壓狀態(tài)利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略原因：低血壓利尿劑抵抗原因、機(jī)制及處理策略39利尿劑抵抗的其它處理策略高滲鹽水聯(lián)合大劑最呋塞米糖皮質(zhì)激素聯(lián)合呋塞米以上觀點(diǎn)仍有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證利尿劑抵抗的其它處理策略40利尿劑抵抗的替代療法—超濾對于所有的利尿劑治療均無效的頑固性心衰患者，目前指南建議超濾或腎臟替代治療。利尿劑抵抗的替代療法—超濾對于所有的利尿劑治療均無效的頑固性41臨床研究發(fā)現(xiàn)大劑量使用利尿劑、聯(lián)合應(yīng)用利尿劑及血液超濾等治療方法雖能改善充血癥狀，但能導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂、低血壓、低血容量、腎功能損害(短期內(nèi)肌酐增高)、運(yùn)動耐力下降，少見皮疹，聽力下降等不良作用，且對心衰患者的預(yù)后沒有確定性的影響。因此，