醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件-人類基因組學(xué)

第四節(jié)人類基因組學(xué)人類基因組學(xué)（humangenomics）是研究人類基因組組成，基因組內(nèi)各基因的精確結(jié)構(gòu)、相互關(guān)系以及表達(dá)調(diào)控的科學(xué)。199019952000200520102015HGPEGPHapMapHEPTCGADNA元件大全3D核小體計(jì)劃人類基因組計(jì)劃及其延伸計(jì)劃一覽圖一、人類基因組計(jì)劃GenomicstobiologyGenomicstohealthGenomicstosocietyGeneBank：美國(guó)國(guó)家生物技術(shù)信息中心（NCBI）EMBL：歐洲生物學(xué)信息研究所（EBI）DDBL：日本信息生物學(xué)中心（CIB）生物信息學(xué)已改變了基礎(chǔ)生命科學(xué)研究的運(yùn)作方式，極大地提高了工作效率。國(guó)際上三大公共基因數(shù)據(jù)庫(kù)：人類基因組的結(jié)構(gòu)特征：不到3萬(wàn)個(gè)編碼基因，僅相當(dāng)于線蟲和果蠅的兩倍，但其編碼的蛋白組復(fù)雜。許多特征在基因組上分布不均一：基因、GC含量和CpG

島等。人類基因組中含有大量的SNP?？勺兗艚宇愋蚐100A4

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Homosapiens

(human)]人類基因組的結(jié)構(gòu)特征：不到3萬(wàn)個(gè)編碼基因，僅相當(dāng)于線蟲和果蠅的兩倍，但其編碼的蛋白組復(fù)雜。許多特征在基因組上分布不均一：基因、GC含量和CpG

島等。人類基因組中含有大量的SNP。二、環(huán)境基因組計(jì)劃（EGP）EnvironmentalGenomeProject許多慢性疾?。ㄈ缒[瘤）都是環(huán)境危險(xiǎn)致病因素作用于具有遺傳易感基因的個(gè)體所致。環(huán)境應(yīng)答基因（environmentalresponsegene）的多態(tài)性是造成人群易感性差異的重要原因。環(huán)境基因組即指基因組中環(huán)境應(yīng)答基因的總和。環(huán)境基因組計(jì)劃的主要目的即在于研究環(huán)境應(yīng)答基因的多態(tài)性，并探索基因與環(huán)境的相互作用。三、人類單體型作圖計(jì)劃（HapMap）Humanhaplotypemappingproject單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism，SNP）是指在不同個(gè)體的DNA序列上的單個(gè)核苷酸的差異，在人類基因組中廣泛存在。相鄰的SNPs位點(diǎn)傾向于一起傳遞（連鎖）。位于染色體上某一區(qū)域的一組相關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)稱作單體型（haplotype）。其他相關(guān)延伸計(jì)劃人類DNA元件百科全書計(jì)劃人類表觀基因組計(jì)劃癌癥基因組計(jì)劃三維核小體計(jì)劃一、結(jié)構(gòu)基因組（基因組作圖）第五節(jié)基因組學(xué)研究1遺傳連鎖圖（geneticlinkage

map）定義：通過(guò)遺傳重組所得到的基因線性排列圖稱為遺傳連鎖圖。通過(guò)計(jì)算連鎖的遺傳標(biāo)志之間的重組頻率,確定它們的相對(duì)距離。遺傳圖距單位為厘摩(cM),

每單位厘摩定義為1%重組率。遺傳標(biāo)記（geneticmarker）：可以是任何一種呈孟德爾遺傳的性狀或物質(zhì)形式，如：基因、血型、血清蛋白、DNA多態(tài)標(biāo)記等。確定其在基因組中的位置后，可作為參照標(biāo)記用于遺傳重組分析。

第一代（1975）限制片斷長(zhǎng)度多態(tài)（RFLP）

分布數(shù)量105

多態(tài)程度較低,利用價(jià)值受限第二代（1989）短串聯(lián)復(fù)制序列長(zhǎng)度多態(tài)(STR)

分布數(shù)量＞104

高度多態(tài)第三代（1996）單核苷酸多態(tài)（SNP）

分布數(shù)量3×106

一般為二態(tài)單體型分析DNA遺傳標(biāo)記2物理圖（physicalmap）

定義：是利用限制性內(nèi)切酶將染色體切成數(shù)個(gè)片段，根據(jù)重疊序列把片段連接成染色體，確定遺傳標(biāo)志之間物理距離的圖譜。將隨機(jī)長(zhǎng)度的DNA片斷在染色體上的排列順序確定下來(lái)。這些克隆DNA片斷連接起來(lái)，形成重疊克隆群（Contig），再將一個(gè)個(gè)重疊克隆群（Contig)相連成線狀，覆蓋整個(gè)染色體。這主要靠序列標(biāo)簽位點(diǎn)（STS）作路標(biāo)來(lái)實(shí)現(xiàn)。1.基于圖譜的方法：即在物理圖基礎(chǔ)上，將各個(gè)BAC克隆片段切成更短的片段，形成亞克隆分別進(jìn)行測(cè)序，再將相互重疊的讀出序列組裝成連續(xù)重疊線。2.“全基因組鳥槍法”測(cè)序：即直接將基因組DNA分割成2kb左右的小片段進(jìn)行隨機(jī)測(cè)序，再用超級(jí)計(jì)算機(jī)組裝成重疊線。所形成的序列圖稱celera序列。

……………ACGTCCGATCGGTTCATGCC

TCGGTTCATGCCAATGCCGTCC…………全基因組測(cè)序策略：測(cè)序技術(shù)第一代測(cè)序：定性分析第二代測(cè)序：高通量測(cè)序，可以定量分析第三代測(cè)序：對(duì)單個(gè)DNA分子測(cè)序二、FunctionalGenomics（一）研究?jī)?nèi)容：1.蛋白編碼基因2.非編碼RNA3.調(diào)控元件4.可變剪切5.基因組的三維結(jié)構(gòu)特征二、FunctionalGenomics（二）研究手段：1.基因表達(dá)譜的研究2.RNA-seq研究3.基因的功能富集研究（基因分類）4.轉(zhuǎn)錄因子對(duì)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究