無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)

無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)血尿酸水平與體內(nèi)核酸代謝異常和排泄減少正常情況下血液中尿酸鹽飽和度為6.7mg/dl，國(guó)際上將高尿酸血癥（HUA的診義為血尿酸水平:>420umol/l(7mg/dl),>357umol/l(6mg/dl)，沒有發(fā)作痛風(fēng)的HUA稱為無癥狀HUA。HUA常與傳統(tǒng)的代謝性心血管危險(xiǎn)因素高血壓高脂血癥2型糖尿病肥胖、胰島素抵抗等伴發(fā)，因此長(zhǎng)期以來HUA僅僅被認(rèn)為是代謝異常的一近20年來10約10萬例以上的觀察，采用多因素回歸分析證實(shí)HUA是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目有循證證據(jù)顯示降低血尿酸低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，所南沒有把HUA列為管疾病的獨(dú)立危因素。但于高尿酸與血臟、腎臟不良預(yù)后密切相關(guān)尿酸治療有望成為一種心血管疾病防治的新途徑。2002年日本痛風(fēng)核酸代謝協(xié)會(huì)在全球第一個(gè)提出對(duì)無癥狀HUA應(yīng)根據(jù)心血管危險(xiǎn)因素或并存的心血管疾病給予療存在著大量合種心血管危險(xiǎn)因素或缺血性心臟病的狀HUA患者，臨床醫(yī)生對(duì)無癥狀HUA如何處理觀點(diǎn)不一致，無癥狀HUA否有治療的必治療標(biāo)準(zhǔn)如何確定，是目前解決的問題。為此，中國(guó)醫(yī)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)組織相關(guān)領(lǐng)域就HUA和心血管疾病以及治療的必要性進(jìn)行廣泛，最終達(dá)成無癥狀高尿酸血癥合管疾病診治建議中國(guó)專家共識(shí)。無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)一、HUA的流行病學(xué)從歐美發(fā)達(dá)國(guó)家的流行病學(xué)數(shù)，HUA的患病率隨著國(guó)家經(jīng)提示HUA與生活方式密切相關(guān)我國(guó)的流行病學(xué)資料支持這一推論上世紀(jì)80年代初期,方圻等調(diào)查顯示中國(guó)男性HUA的患病率為1.4％，女性為13％0年代中期以后調(diào)查顯示男性HUA患為8.2％-19.8％，女性為5.1％-7.6。10年間我國(guó)HUA患病率平均約增加了10倍。而且南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)HUA的患病率較同期國(guó)內(nèi)其他地區(qū)高,應(yīng)該與該地區(qū)生活水平提高快,進(jìn)食海產(chǎn)品和高蛋白、高膽固醇食多有關(guān)。根據(jù)近各地HUA患病率的報(bào)道，保守估計(jì)目前我國(guó)約有HUA者1.2的10齡年男性和絕經(jīng)后女性但近年來年輕化趨勢(shì)加劇。二、尿酸的代謝尿酸是人體嘌呤產(chǎn)物。人體嘌呤兩種，內(nèi)源性為自身合成或核酸降解（大約600mg/d)，約占體內(nèi)總尿酸量的80％；外源性為攝入嘌呤飲（大約100mg/d約占體內(nèi)總尿酸量的20。為1200mg約750mg約800-1000mg30％從腸道膽排泄0酸排泄的重要器官，如果腎肌酐清除率減少5-5％，就可導(dǎo)致HUA。正常情況下人體每天尿酸的產(chǎn)生和排泄基本上保持動(dòng)態(tài)是。三HUA的危險(xiǎn)因素?zé)o癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)HUA與年齡、性別、地區(qū)分布族、遺傳、和社位都有有HUA方式和社會(huì)地人群以及存在心血管危險(xiǎn)因腎功能不全患者易發(fā)生HUA進(jìn)食高嘌呤食物如肉類海鮮動(dòng)物內(nèi)臟濃的肉湯等，物嗪酰胺、硝苯地萘洛爾等都阻止尿酸排泄。四、HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男>420umol/l(7mg/dl)或女>357umol/l(6mg/dl)。2、HUA的分型診斷：分型診斷有助于發(fā)現(xiàn)HUA病因，給予針對(duì)性治療。HUA患者低嘌呤飲食5天后，留取24小時(shí)尿檢測(cè)尿尿酸水平。1）尿酸排泄不良型：尿酸排泄少于0.48mg/kg/h，尿酸清除率（Cua,尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸）<6.2ml/min。2）尿酸生成過多型：尿酸排泄大于0.51mg/kg/h，尿酸清除率≥6.2ml/min。3過0.51mg/kgh率<6.2ml/min?？紤]到腎功能排泄的影響，以肌酐清除率(Ccr)校正，根據(jù)Cua/Ccr比值對(duì)HUA分型如下：>10％為尿酸生成過多型，<5％為無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)尿酸排泄不良型5-10％之間為混合型。五HUA與心血管疾病因果關(guān)系的病學(xué)（一HUA與心血管危險(xiǎn)因素1HUA與高血壓1879年MOHAMED首次提出血尿酸參與高血生發(fā)展，1889年Haig提出低嘌呤飲食可做為預(yù)防高血壓的手段1990年后多個(gè)心血管流行病一致證實(shí)血尿酸是高血壓發(fā)獨(dú)立危險(xiǎn)因素血尿酸水平每增加59.5umol/l，高血壓發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)增加25％。臨床研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓患者90％合并HUA而繼發(fā)性高血壓患者只有30％合并HUA示HUA與原發(fā)性高血壓有因果關(guān)系一項(xiàng)經(jīng)典的動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)高尿酸與高血壓的因果關(guān)系該研究通過誘導(dǎo)劑使大鼠血尿酸水平在7周內(nèi)升高1.6mg/dl收縮壓隨之平均增加2.2mmHg。但如果同時(shí)給予尿酸藥物如別嘌呤醇或苯磺舒，血尿酸正常血壓不再升高，高尿酸與血壓升關(guān)。2.HUA與糖尿病長(zhǎng)期HUA可破壞胰腺β細(xì)胞功能而誘發(fā)糖尿病。兩項(xiàng)研究提示長(zhǎng)期HUA與糖耐量異常和糖尿病發(fā)病具有因果關(guān)系來日本的兩項(xiàng)前瞻性臨床研究共入選2951例中年HUA患者隨訪6-7年，發(fā)現(xiàn)基尿酸水平>398umo/l和2型糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)比<280umo/l者增加78％。3HUA與高甘油三酯血癥國(guó)內(nèi)外的流行病學(xué)資料一致顯示血尿酸和甘油三酯之間有相關(guān)無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)性關(guān)于尿酸和甘油三酯關(guān)系的前瞻性隊(duì)列研究目前只有一項(xiàng)研訪8年，發(fā)現(xiàn)基甘油三酯是未來HUA獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。動(dòng)物試驗(yàn)觀察到人工形尿酸血癥鼠血甘酯水平顯高于血尿酸正常鼠提示尿酸對(duì)血甘油三酯代謝有一定響但尿酸和甘油三酯之間相互影響的機(jī)制以及尿酸和甘油三酯之間的因果關(guān)系目前并不十分明確。4．HUA與代謝綜合征代謝綜合征理生理基礎(chǔ)是高胰島素血癥和胰島素胰島素抵抗使糖酵解過程以及游離謝過程中血尿酸生成增加同時(shí)通過增加腎臟對(duì)尿酸的重吸收直導(dǎo)高尿酸癥代謝綜合征患者中70％同時(shí)合并HUA，因此代謝綜合癥之父Reaven教授提出將HUA納入代謝綜合征。HUA常與代謝綜合征各項(xiàng)標(biāo)伴發(fā)如HUA患者中約80％合并高血壓50％-70％合并超重或肥胖67％以上合并高脂血我國(guó)一項(xiàng)1600人的橫斷面調(diào)查顯示，在我國(guó)代謝性危險(xiǎn)因素人群中HUA的患病率男性和女性分別為20.58和30.55％。HUA合并3種上危、高達(dá)76.92％和67.64％。（二）HUA與心血管疾病1HUA與冠心?、拍蛩崾枪谕霆?dú)立危險(xiǎn)因素?zé)o癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)芝加哥心臟、美國(guó)第全國(guó)健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（NHANES研究）和MONICA研究，校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因利尿劑使用后發(fā)現(xiàn)無論性別尿酸是普通人群全亡和冠心病死亡的獨(dú)立因素血尿酸每升高59.5umol/l(1mg/dl)死亡危險(xiǎn)性男性增加48，加126％。血尿酸>357umol/l(6mg/dl)是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)素>416.5uol/l(7mg/dl)是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.對(duì)于診冠心病患Bickel等發(fā)現(xiàn)血尿>7.5mg/d433umol/l人群的死亡率是血尿酸<5mg/dl(303umol/)的5多因素分析證實(shí)血尿酸是人群全因死亡和冠心的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。⑵尿心血管事件獨(dú)立危險(xiǎn)因素4項(xiàng)大規(guī)模前瞻性臨床MRFT研究PIUMA研究Rotterdam隊(duì)列研究和美國(guó)worksite研究，均顯示血尿酸水平是急性心肌的血高86umol/l預(yù)測(cè)心血管事件的能力高于總膽固高1.078mmol/l和血壓升高21.3mmHg但A研究認(rèn)為血尿酸并不能預(yù)測(cè)急性心肌梗死和心絞痛發(fā)病。最近我國(guó)臺(tái)灣Wen-HarnPan等對(duì)41879例男性和48514例女性隨訪8年，結(jié)果顯示血尿酸同樣是我國(guó)普群、低危和高危人群全因死心血管事件和缺血性腦中風(fēng)的獨(dú)立危險(xiǎn)。血尿酸是否心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素及血尿酸對(duì)心血管事件的影響是否有性別差異一步探討。無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)2.HUA與腎臟損害尿酸與腎臟關(guān)系密切除尿酸結(jié)晶沉積導(dǎo)致腎小動(dòng)脈和性間質(zhì)炎癥使腎損害加重外多流行病學(xué)調(diào)查和動(dòng)物研究顯示酸可直接使腎小球入球小動(dòng)脈發(fā)生微血管病變導(dǎo)致慢性腎臟疾病。日本兩項(xiàng)規(guī)模前研究證實(shí)尿酸與腎變發(fā)生相關(guān)。發(fā)現(xiàn)血尿酸>8.5mg/dl(476umol/l)者腎衰竭險(xiǎn)尿酸在5.0-6.4mg/dl(298umol/l-381umol/l)者增加8倍血尿酸男性≥7.0m/dl(420umol/l),女性≥6.0mg/dl(357umol/l)終末期腎病的發(fā)生危險(xiǎn)分別增加4倍和9倍。最近兩項(xiàng)大規(guī)模前瞻性長(zhǎng)期隨一步證實(shí)酸高1mg/dl險(xiǎn)加71GFR降3ml/min/1.73ml/年）增加14％。與血尿酸正常人群相血尿酸在7.0-8.9mg/dl人群新發(fā)腎臟疾病的危險(xiǎn)增加2倍，≥9mg/dl人群新腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。一項(xiàng)小隨機(jī)對(duì)照臨床探討降尿酸治延緩腎病變醇100-300mg/d酐低50％。間接提示高尿酸血癥與腎功能損害進(jìn)展有關(guān)。3HUA與心力衰竭目前有兩項(xiàng)性研究顯示HUA可作為急慢性心力衰竭死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)但是否可作為一項(xiàng)直接指標(biāo)抑或只是間接指標(biāo)，目前尚不清楚。靶器官亞臨床損害及臨床疾病相關(guān).無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)六、癥狀HUA藥物治療相關(guān)臨床究目前對(duì)無癥狀HUA合并多種心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病時(shí)是否給予酸治療還沒有一致意見降尿酸治療能否成為一低心血管終點(diǎn)事件的有效措施還缺乏高質(zhì)量循證證據(jù)目前有限的研究如下。IFE和GREACE研究間接提示了藥物降低血UA水平對(duì)心血管終點(diǎn)事件的影響但LIFE和GREACE研究都不是專門評(píng)價(jià)降低血UA水平對(duì)心血管疾病預(yù)響的研究。一項(xiàng)別嘌呤隨機(jī)對(duì)照研究入選169冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)與未應(yīng)用別嘌呤醇別嘌呤醇組術(shù)后心臟功能改善、死亡率，但非致命性并發(fā)癥增加。Kanby等入選48例腎功能正常的HUA患者和21例尿酸正常者，HUA者給予別嘌呤醇300mg/d3酐清除率在應(yīng)用別嘌呤醇組明顯。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照交叉研選30例新診斷的I高血壓合并輕度HUA劑400mg/d四周，結(jié)果顯示別嘌治療與安慰劑比較顯降低血壓（收縮壓6.3vs0.8mmHg，舒張壓4.6vs0.3mHg），接受別嘌呤醇治療的患者2/3血壓恢復(fù)正常。降尿酸藥物可作為一的降壓藥物用于臨床還需大規(guī)模臨床研究證實(shí)是否適用于長(zhǎng)期高合并HUA患者仍需要進(jìn)一步探期HUA，血發(fā)生壓，的無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)高血壓已成非尿酸依賴性即使應(yīng)用降尿酸藥物也不會(huì)產(chǎn)生明顯的降壓作用。因此，HUA應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)早期干預(yù)。七、無癥狀高尿酸血癥的治療建議1式2006年（EULAR風(fēng)防治建，強(qiáng)調(diào)生活方式改變是治療HUA的核心，包括健食、戒煙、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體重。已、HUA、有代謝性心血管危險(xiǎn)因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主表1肉類、海鮮和動(dòng)物丙類食物的攝入，中等量減少乙類食物，進(jìn)食以甲類食物為主。2、積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性危險(xiǎn)因素2006年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）關(guān)于痛風(fēng)防治建議中強(qiáng)調(diào)，積極控制與HUA相關(guān)的心血管危險(xiǎn)因素如高血脂癥高血糖、肥胖和吸煙為HUA治療的重要組成部分。3HUA患者避免應(yīng)用噻嗪需服用利尿劑且合并HUA嗪類利尿劑，堿化尿液飲水，保持每日尿量在2000ml以上。對(duì)于高血壓合并HUA患者，首選噻嗪類利尿劑以外的降壓藥物。4、降低血尿酸的藥物4.1增加尿酸排泄的藥物4.1.1抑制腎尿酸的主再吸收包括苯溴馬隆（立加利仙）、丙磺舒、磺吡酮等，丙磺舒、無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)磺吡酮只能用于腎功能正常的HUA患者，苯馬可于Ccr>20ml/min的腎功能不全患者代表藥物為馬（立利仙。用法起始劑量50mg(1)每日一次3周后根據(jù)血尿酸水平調(diào)整劑量至50或100mg/d，后服用。有腎不全時(shí)（Ccr<60ml/min）推薦劑量為50mg/日一次。注意事項(xiàng)：a.應(yīng)用時(shí)須堿化尿液，尤其已有不全，注意定期監(jiān)測(cè)清晨第一次尿PH值尿PH維持在6.2-9之間同時(shí)保證每日飲水量1500ml以上。b.注意監(jiān)測(cè)肝腎功能。c.該類藥于促進(jìn)尿酸排泄，可起尿酸鹽晶體在尿路沉積有尿酸結(jié)石的患者屬于相對(duì)禁忌證。隆8天血尿酸值達(dá)到357umol/l(6mg/dl)左右服用持體內(nèi)血尿酸水平常。苯溴馬隆擾體內(nèi)謝和蛋白質(zhì)合成期服用對(duì)血細(xì)胞沒有影響。4.1.2堿化尿液碳酸氫鈉有堿化尿液、增加尿酸排出和降低血尿酸的作用?？捎锰妓釟溻c3-6g/d分3尿PH維持在6.2-6.9范圍最為合適，有利于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，尿PH超過7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石的形成。無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)4.2抑制尿酸合成代表藥物為別嘌呤醇。用法成人初始劑量一次50mg一日1～2次每遞增50～100mg，至一日200～300mg，分23次服，一日最大量不得大于600mg。每2周測(cè)血尿酸水平，如已達(dá)正常水平，則不再增如仍高到357umol/l(6m/dl)減用最小有效量維持較長(zhǎng)時(shí)間腎功時(shí)達(dá)到能耐受的最低有效劑量即可，如Ccr<60ml/min，別嘌呤醇推薦劑量為50mg-100mg/日，Ccr<15ml/min禁用。兒童治療繼發(fā)性高尿酸血癥常用量：6歲以內(nèi)每次50mg日1360歲一次100mg日13。。如可以采用脫療（遲發(fā)血管炎剝脫性皮炎）意性嚴(yán)重肝功能不全和明顯血細(xì)胞低下者禁用。52006年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟關(guān)于痛風(fēng)防治中指出HUA者如發(fā)作痛風(fēng)應(yīng)積極給予抗炎鎮(zhèn)痛藥物治療但不需停用原用降尿酸藥物。綜上所述，《心病合并高尿酸血建議中國(guó)專家共識(shí)》對(duì)無癥狀HA患者提出治療建議如下：1HUA治療目標(biāo)值：血尿<357umol/l(6mg/dl)。2、體檢時(shí)常規(guī)進(jìn)行血尿酸檢測(cè)，盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀HUA。無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病診治建議專家共識(shí)3所有無癥狀HUA患者均需進(jìn)行治療性生活改變盡可能避免應(yīng)用使血尿酸升高的藥物。4無癥狀HUA合并心血管危險(xiǎn)因素或心血管疾病括高血或>8mg/dl給予藥素或心血管疾病的HUA，血尿酸值>9mg/dl給予藥物治療。5、積極控制無癥狀HUA患者并存的心血管危險(xiǎn)因素。無癥狀高尿酸血癥合并心血管疾病治療流程圖生活指導(dǎo)包括生活方式改變和危險(xiǎn)因素控制。尿病，高脂血冠心病，腦卒中，心力，腎功能異常。歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）對(duì)痛風(fēng)治療的12項(xiàng)建議（2006年）1．痛風(fēng)最佳治療需藥物和非藥物治療手段相聯(lián)合，