中國(guó)藥典2015版-微生物限度檢查解析

《中國(guó)藥典》2015年版-微生物限度檢查解析質(zhì)量部房有榮2014.06.21目錄藥品微生物檢驗(yàn)的現(xiàn)狀與發(fā)展《中國(guó)藥典》2015年版-微生物限度標(biāo)準(zhǔn)修訂解析《中國(guó)藥典》2015年版-非無菌產(chǎn)品微生物檢查菌種的傳代、保藏與管理藥品微生物污染源的調(diào)查與分析微生物實(shí)驗(yàn)室相關(guān)要求與質(zhì)量管理藥品微生物檢驗(yàn)的現(xiàn)狀與發(fā)展歷史沿革新中國(guó)第一部藥典（1953年版）收載了無菌檢查法我國(guó)開展藥品微生物限度檢查始于1972年。1978年頒發(fā)了第一個(gè)“藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)”。1995年版中國(guó)藥典首次收載了微生物限度檢查法，2000年版收載了微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。從第八屆藥典委員會(huì)（2005版中國(guó)藥典）開始設(shè)立微生物專業(yè)委員會(huì)。藥品微生物檢驗(yàn)的現(xiàn)狀與發(fā)展2005版將按劑型制定限度修訂為按給藥途徑制定限度強(qiáng)調(diào)微生物檢驗(yàn)的“方法驗(yàn)證”無菌檢查培養(yǎng)時(shí)間與國(guó)外接軌2010版質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系基本與國(guó)外接軌強(qiáng)調(diào)對(duì)微生物檢驗(yàn)過程的驗(yàn)證及過程控制部分品種特別是抗生素品種的無菌檢查法由附錄走入各論。2015版修訂后的中國(guó)藥典微生物檢驗(yàn)系統(tǒng)成為一個(gè)較完備的標(biāo)準(zhǔn)體系，將收載15個(gè)左右的微生物檢查法或知道原則修訂后的中國(guó)藥典微生物檢測(cè)系統(tǒng)與國(guó)外完全一致對(duì)實(shí)驗(yàn)環(huán)境進(jìn)行了重大修改中國(guó)藥典的標(biāo)準(zhǔn)修訂：1.醫(yī)藥產(chǎn)品的發(fā)展2.基本“矛盾”“有菌的環(huán)境”生產(chǎn)“無菌的產(chǎn)品”3.特殊的醫(yī)藥環(huán)境輸液品濫用！中西藥并存！4.不斷有人死亡“欣弗事件”5.藥品微生物污染的反思藥品微生物檢驗(yàn)的現(xiàn)狀與發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)：1.方法驗(yàn)證與方法適用性建立實(shí)驗(yàn)室自身的方法依據(jù)體系2.維護(hù)、計(jì)量、校準(zhǔn)、性能確認(rèn)和使用監(jiān)控（溫度測(cè)量裝置、培養(yǎng)箱、水浴箱、烘箱、壓力滅菌器、天平、量器等等）3.供應(yīng)商評(píng)估與現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)使用正確的、有嚴(yán)格質(zhì)量保障的產(chǎn)品藥品微生物檢驗(yàn)的現(xiàn)狀與發(fā)展質(zhì)量管理：《中國(guó)藥典》2015年版-微生物限度標(biāo)準(zhǔn)修訂解析標(biāo)準(zhǔn)修訂內(nèi)容修訂思路1《中國(guó)藥典》2010年版一、二、三部限度標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)內(nèi)容合并。修訂思路2參考EP7.0，USP35，JPXV標(biāo)準(zhǔn)，修訂中國(guó)藥典的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)修訂內(nèi)容參考?xì)W美日藥典標(biāo)準(zhǔn)<1>修訂菌數(shù)標(biāo)準(zhǔn)表達(dá)方式：指數(shù)形式10ncfu，最大可接受限度值遵守2倍規(guī)則：101cfu：可接受的最大菌數(shù)為20；102cfu：可接受的最大菌數(shù)為200；103cfu：可接受的最大菌數(shù)為2000：依此類推。<2>檢查指標(biāo)：需氧菌總數(shù)：TAMC（替代細(xì)菌數(shù)）----胰酪大豆胨瓊脂培養(yǎng)基耐膽鹽的格蘭陰性菌（替代大腸菌群）<3>檢查制劑分類：齒齦、皮膚制劑原輔料、中藥提取物、中藥飲片的控制呼吸道制劑耐膽鹽格蘭陰性菌的控制修訂后限度標(biāo)準(zhǔn)更清楚明了（共8項(xiàng)、4個(gè)表）1.制劑通則、品種項(xiàng)下要求無菌的制劑及標(biāo)示無菌的制劑和原輔料應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。2.用于手術(shù)、燒傷或嚴(yán)重創(chuàng)傷的局部給藥制劑應(yīng)符合無菌檢查法規(guī)定。3.非無菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（見表1）4.非無菌含藥材原粉的中藥制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（見表2）5.非無菌的藥用原料及輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（見表3）6.中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)（見表4）7.有兼用途徑的制劑應(yīng)符合各給藥途徑的標(biāo)準(zhǔn)。8.霉變、長(zhǎng)螨者以不合格論。

表1非無菌化學(xué)藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)

表2

非無菌含藥材原粉的中藥制劑微生物限度標(biāo)準(zhǔn)表3

非無菌的藥用原料及輔料微生物限度標(biāo)準(zhǔn)表4

中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標(biāo)準(zhǔn)注*：限度未做統(tǒng)一規(guī)定。執(zhí)行及制定標(biāo)準(zhǔn)的注意事項(xiàng)執(zhí)行范圍：生產(chǎn)、貯存、銷售過程中的藥品藥用原料、輔料中藥提取物、中藥飲片新藥標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)口藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核藥品質(zhì)量考察及仲裁標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的注意事項(xiàng)：藥典標(biāo)準(zhǔn)出處：中國(guó)藥典通則項(xiàng)下【微生物限度】要求。沙門菌檢查：檢查對(duì)象：口服制劑

含藥材原粉（不再界定是否為動(dòng)物藥材）

含臟器提取物（不區(qū)分是否為中藥制劑）原輔料、中藥提取物和中藥飲片，參考制劑的要求及生產(chǎn)工藝特點(diǎn)設(shè)置控制軍檢查要求《中國(guó)藥典》2015年版-非無菌產(chǎn)品微生物檢查法

格式變化通用要求檢測(cè)環(huán)境供試品前處理---抑菌性去除微生物計(jì)數(shù)法使用范圍---可采用替代檢查方法微生物計(jì)數(shù)定義變化--需氧菌總數(shù)（胰酪大豆胨瓊脂），霉菌和酵母菌總數(shù)（沙氏葡萄糖瓊脂）菌種傳代保藏菌液制備---室溫2小時(shí)，2~8°C，24小時(shí)內(nèi)使用培養(yǎng)基培養(yǎng)條件---需氧菌總數(shù)30~35°C3~5天；霉菌和酵母菌數(shù)20~25°C5~7天。增加新概念1.MPN法使用范圍：含菌量較低的供試品細(xì)菌總數(shù)測(cè)定2.“分散均勻”：并非一定要溶解3.偏差調(diào)查概念引入當(dāng)檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)超?；虺瑯?biāo)時(shí)需要進(jìn)行偏差調(diào)查調(diào)查范圍：人、機(jī)、料、法、環(huán)控制菌檢查法修訂解析

本檢查法可采用替代的微生物檢查法，包括自動(dòng)檢測(cè)方法，但必須證明替代方法等效于藥典規(guī)定的檢查方法---新增內(nèi)容在各控制菌項(xiàng)下：生化試驗(yàn)和“應(yīng)進(jìn)行分離、純化及適宜的鑒定試驗(yàn)”改為較少的生化試驗(yàn)或“采用其他適宜方法進(jìn)一步鑒定”---較大改變檢查項(xiàng)目菌種的傳代、保藏與管理控制程序菌種來源菌種的保管菌種的復(fù)活菌種確認(rèn)菌種的儲(chǔ)存和領(lǐng)用菌種的銷毀及領(lǐng)用記錄菌種傳代、保存、使用及銷售記錄菌種名稱：菌種編號(hào)：保管人：日期：藥品微生物污染源的調(diào)查與分析微生物實(shí)驗(yàn)室相關(guān)要求與質(zhì)量管理2015年版藥典框架人員、培養(yǎng)基、試劑、菌種、環(huán)境、環(huán)境、樣品、檢驗(yàn)方法、污染廢棄物處理、檢測(cè)結(jié)果質(zhì)量保證和檢測(cè)過程質(zhì)量控制、實(shí)驗(yàn)記錄、結(jié)果判斷檢測(cè)報(bào)告、文件人員相關(guān)的教育背景應(yīng)經(jīng)過生物安全方面培訓(xùn)，保證安全不斷地繼續(xù)培訓(xùn)，保證知識(shí)與技能不斷地更新熟悉、規(guī)范理解和執(zhí)行能力評(píng)估-通過質(zhì)量控制、能力驗(yàn)證等培訓(xùn)、考核等檔案培養(yǎng)基培養(yǎng)基的配制處方、配制方法、滅菌方法的驗(yàn)證、PH值及一般要求強(qiáng)調(diào)容器材質(zhì)對(duì)培養(yǎng)基質(zhì)量的影響（一般為玻璃容器）培養(yǎng)基的貯存自配培養(yǎng)基標(biāo)記（信息）、貯藏、注意事項(xiàng)及作廢培養(yǎng)基的處理自配培養(yǎng)基標(biāo)記，增加“配置人”信息培養(yǎng)基的質(zhì)量控制質(zhì)控程序、常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目、過程控制及適用性實(shí)驗(yàn)、環(huán)境檢測(cè)培養(yǎng)基的要求試劑應(yīng)有對(duì)試劑進(jìn)行接收、檢查和貯存的程序；關(guān)鍵試劑在開啟和儲(chǔ)存過程中，對(duì)每批試劑的適用性進(jìn)行驗(yàn)證，進(jìn)行管理控制，保存和記錄相關(guān)信息；標(biāo)明名稱、制備依據(jù)、適用性、濃度、效果、儲(chǔ)存條件、制備日期、有效期限及制備人菌種來源：標(biāo)準(zhǔn)菌株，標(biāo)準(zhǔn)儲(chǔ)備菌株，工作菌株，可以使用“可以溯源