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抗菌藥物的規(guī)范與合理應(yīng)用繆曉輝教授上海第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院2013.01.16南通我國(guó)醫(yī)院抗生素使用現(xiàn)狀三級(jí)醫(yī)院藥品費(fèi)用占醫(yī)療費(fèi)用40％～60%，其中抗生素占30％～40％，且逐年增長(zhǎng)21世紀(jì)初，我國(guó)抗菌藥的年產(chǎn)量超過(guò)20萬(wàn)噸，大多在國(guó)內(nèi)銷(xiāo)售?？咕庝N(xiāo)量人均139克，相當(dāng)于美國(guó)人均銷(xiāo)量的10倍抗菌藥物門(mén)診使用率超過(guò)30%，門(mén)診感冒患者75%使用抗菌藥物外科手術(shù)抗菌藥物使用率高達(dá)97%，住院患者抗菌藥物使用率是65%（英國(guó)是22%，各國(guó)平均水平為30%）平均每年每人要“掛8瓶水”（國(guó)際上2.5瓶-3.3瓶）我國(guó)可能是全球抗生素濫用最嚴(yán)重的國(guó)家抗菌藥物應(yīng)用不合理的類(lèi)型(835療程分析)類(lèi)型構(gòu)成（%）1.治療病毒性或非感染性疾病 12.692.用作退熱藥 8.983.無(wú)預(yù)防用藥的適應(yīng)證9.384.選用的抗生素不恰當(dāng)5.875.術(shù)前用藥時(shí)間太長(zhǎng) 22.046.術(shù)后用藥時(shí)間太長(zhǎng) 29.827.治療療程太短(頻繁換藥) 6.238.治療療程太長(zhǎng) 3.359.伍用3種以上抗生素?zé)o協(xié)同作用或有禁忌 1.2010.嚴(yán)重不良反應(yīng) 1.44合計(jì)100濫用抗生素案例分析不合理使用抗菌藥物的表現(xiàn)無(wú)指征的預(yù)防用藥無(wú)指征的治療用藥抗菌藥物品種選擇錯(cuò)誤抗菌藥物劑量的選擇錯(cuò)誤給藥途徑不合理給藥次數(shù)不合理給藥的療程不合理國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2004案例（一）患者男性，55歲，因發(fā)現(xiàn)頸部腫塊1個(gè)月，住上海某三甲醫(yī)院耳鼻咽喉科，入院后檢查腫瘤性質(zhì)不能確定。在局部麻醉下實(shí)施腫塊切除加“局部淋巴結(jié)清掃術(shù)”。手術(shù)時(shí)間1.5個(gè)小時(shí)，術(shù)前30分鐘靜脈推注頭孢他啶2克。手術(shù)后每日兩次靜脈滴注頭孢他啶，每次4克（總量8克），共使用10天后出院。出院時(shí)帶一周量口服紅霉素?；颊?年前有惡性淋巴瘤史，化療一年后治愈。案例分析——問(wèn)：預(yù)防性應(yīng)用抗生素是否規(guī)范？抗生素種類(lèi)的選擇是否合理？抗生素使用途徑是否恰當(dāng)？抗生素使用療程是否合適？“降階梯”療法是否適用？關(guān)于外科手術(shù)中預(yù)防性使用抗生素外科手術(shù)預(yù)防用藥目的：預(yù)防手術(shù)后切口感染，以及清潔-污染或污染手術(shù)后手術(shù)部位感染及術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。清潔手術(shù)：手術(shù)野為人體無(wú)菌部位，局部無(wú)炎癥、無(wú)損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官。手術(shù)野無(wú)污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥物。國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2004關(guān)于外科手術(shù)中預(yù)防性使用抗生素僅在下列情況時(shí)可考慮預(yù)防用藥：手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)增加；手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者，如頭顱手術(shù)、心臟手術(shù)、眼內(nèi)手術(shù)等；異物植入手術(shù)，如人工心瓣膜植入、永久性心臟起博器放置、人工關(guān)節(jié)置換等；高齡或免疫缺陷者等高危人群。國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2004關(guān)于抗生素使用方案的制訂抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類(lèi)及抗菌藥物特點(diǎn)制訂根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用品種、劑量、給藥次數(shù)、給藥途徑、療程及聯(lián)合用藥等。國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2004關(guān)于抗生素的降階梯治療降階梯治療（De-EscalationTherapy）：2001年提出，為危重感染患者的起始適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性治療策略降階梯治療的思路：初始即選用單一、廣譜、強(qiáng)效抗生素，以盡量覆蓋G-與G+菌所有可能引起感染的致病菌，迅速控制感染。“一步到位，重拳出擊”48～72h后，臨床癥狀改善、病情得到控制，再根據(jù)細(xì)菌學(xué)檢測(cè)與藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更具針對(duì)性。國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2004本案例屬于典型的濫用抗生素預(yù)防性應(yīng)用抗生素是否規(guī)范？抗生素種類(lèi)的選擇是否合理？抗生素使用途徑是否恰當(dāng)？抗生素使用療程是否合適？“降階梯”療法是否適用？否！否！否！否！否！長(zhǎng)征醫(yī)院合理使用抗生素專家委員會(huì)成立于2002年主任：繆曉輝（業(yè)務(wù)副院長(zhǎng)兼感染科主任）副主任：劉皋林（藥材科主任）、修清玉（呼吸科主任）成員：呼吸科主任、ICU主任、普通外科主任、檢驗(yàn)科主任、心胸外科主任、麻醉科主任，醫(yī)教部醫(yī)療科科長(zhǎng)、助理員等參與管理隸屬關(guān)系：醫(yī)療部，獨(dú)立于藥事委員會(huì)之外案例（二）患者男性，35歲，持續(xù)高熱、寒戰(zhàn)2周，最高體溫達(dá)40℃，伴胸部散在皮疹，白細(xì)胞總數(shù)降低，肥達(dá)試驗(yàn)陽(yáng)性，未作血液、骨髓或其他體液細(xì)菌培養(yǎng)。確診為“傷寒”，靜脈滴注環(huán)丙沙星20天后體溫曾降至38℃以下，繼續(xù)抗感染治療一周，體溫仍在38℃~39℃之間，并出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度異常、間接膽紅素輕度升高、血紅蛋白下降?；颊咧鲃?dòng)要求轉(zhuǎn)院。2000年9月入我院感染科進(jìn)一步診治。入院后查體除體溫升高外，未發(fā)現(xiàn)可資診斷或鑒別診斷的癥狀和體征。案例分析——問(wèn)：診斷是否有誤？診治過(guò)程是否有誤？經(jīng)驗(yàn)性使用抗抗藥物是否合理？療程是否恰當(dāng)？治療方案更改是否及時(shí)？是否構(gòu)成醫(yī)療事故？是否應(yīng)該追究法律責(zé)任？關(guān)于傷寒的診斷傷寒是由沙門(mén)菌（傷寒桿菌）感染引起的急性消化道傳染病，典型表現(xiàn)為持續(xù)高熱、相對(duì)緩脈、肝脾腫大和玫瑰疹確診有賴于典型的臨床表現(xiàn)和相關(guān)檢驗(yàn)發(fā)病1周后血液培養(yǎng)細(xì)菌陽(yáng)性率高達(dá)80%骨髓培養(yǎng)細(xì)菌陽(yáng)性率達(dá)90%，且病程和抗菌藥物應(yīng)用的影響較小糞、尿、膽汁等細(xì)菌培養(yǎng)均有較高陽(yáng)性率肥達(dá)試驗(yàn)假陽(yáng)性和假陰性均較高，不做參考（并非“僅供參考”）關(guān)于喹諾酮類(lèi)抗菌藥物一類(lèi)全合成的抗菌藥，通過(guò)干擾拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，Ⅳ及DNA旋轉(zhuǎn)酶，阻礙細(xì)菌DNA的合成是廣譜殺菌劑，有抗生素后續(xù)作用(PAE)有四代產(chǎn)品，不同代產(chǎn)品的抗菌譜有別口服生物利用度較高，分布廣，胞內(nèi)穿透力強(qiáng)影響骨骺發(fā)育，兒童小兒（18歲以下），孕婦不宜應(yīng)用

常用品種名稱 藥效學(xué)特點(diǎn)第三代

對(duì)G-桿菌具強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)G+球菌亦有良好作用培氟沙星半衰期較長(zhǎng)，可透過(guò)血腦屏障氧氟沙星口服吸收好，抗菌活性強(qiáng)環(huán)丙沙星抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星左氟沙星抗菌活性強(qiáng)于氧氟沙星司帕沙星對(duì)G+球菌、衣原體、支原體及分枝桿菌的作用加強(qiáng)第四代對(duì)G+球菌和厭氧菌的抗菌活性得到增強(qiáng)格帕沙星對(duì)耐青霉素肺炎鏈球菌的作用增強(qiáng)加替沙星對(duì)糞腸球菌、屎腸球菌的抗菌活性強(qiáng)于第三代藥物常用喹諾酮類(lèi)藥物藥效學(xué)比較其實(shí)我不僅僅想說(shuō)喹諾酮此病例在不到一個(gè)小時(shí)之內(nèi)被確診為惡性瘧疾重要流行病學(xué)史都可以忽略，何談合理使用抗生素？病因不明、病原體不明，何談合理使用抗生素？經(jīng)驗(yàn)用藥？若沒(méi)有足夠的經(jīng)驗(yàn)，還依賴所謂“經(jīng)驗(yàn)”可以不做細(xì)菌培養(yǎng)嗎？20天抗菌治療無(wú)效還應(yīng)該繼續(xù)嗎？近30天抗菌治療無(wú)效還應(yīng)該繼續(xù)嗎？對(duì)抗生素的特性知多少？經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素的概念經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素的原則：根據(jù)病情決定是否必須經(jīng)驗(yàn)用藥根據(jù)感染部位決定選擇可能的感染病原體根據(jù)推斷的病原體決定抗生素的選擇根據(jù)本地區(qū)本醫(yī)院該病原體耐藥情況決定抗生素的選擇細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果報(bào)告后：如果治療有效，可以不改變治療方案如果治療無(wú)效，應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整方案關(guān)于經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療：

——《指導(dǎo)原則》怎么說(shuō)危重患者在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，可根據(jù)患者的發(fā)病情況、發(fā)病場(chǎng)所、原發(fā)病灶、基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌，并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療，獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對(duì)療效不佳的患者調(diào)整給藥方案。經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素不是、或不完全是、或完全不是憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)用藥你有足夠的經(jīng)驗(yàn)嗎？國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2004下述情況該如何選藥？敗血癥患者社區(qū)獲得性肺炎患者醫(yī)院獲得性肺炎患者單純性尿路感染患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者腹腔或盆腔細(xì)菌感染患者前列腺炎患者螺旋體感染……下述情況該如何選藥？嬰幼兒和兒童細(xì)菌感染孕婦和哺乳期婦女感染老年人細(xì)菌感染有腎臟基礎(chǔ)疾病者感染有肝臟基礎(chǔ)疾病者感染免疫功能缺陷者感染外科手術(shù)預(yù)防性使用抗生素非外科手術(shù)預(yù)防性使用抗生素以上都是抗細(xì)菌感染的經(jīng)驗(yàn)而必須形成的經(jīng)驗(yàn)用藥關(guān)于不規(guī)范使用抗生素

——《管理辦法》怎么說(shuō)？第二條：抗菌藥物是指治療細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體、真菌等病原微生物所致感染性疾病病原的藥物，不包括治療結(jié)核病、寄生蟲(chóng)病和各種病毒所致感染性疾病的藥物以及具有抗菌作用的中藥制劑。第四十六條醫(yī)師出現(xiàn)下列情形之一的，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)取消其處方權(quán)：（一）抗菌藥物考核不合格的；（二）限制處方權(quán)后，仍出現(xiàn)超常處方且無(wú)正當(dāng)理由的；（三）未按照規(guī)定開(kāi)具抗菌藥物處方，造成嚴(yán)重后果的；（四）未按照規(guī)定使用抗菌藥物，造成嚴(yán)重后果的；（五）開(kāi)具抗菌藥物處方牟取不正當(dāng)利益的。國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，2012診斷是否有誤？診治過(guò)程是否有誤？經(jīng)驗(yàn)性使用抗菌藥物是否合理？療程是否恰當(dāng)？治療方案更改是否及時(shí)？是否構(gòu)成醫(yī)療事故？是否應(yīng)該追究法律責(zé)任？本案例純屬濫用抗生素是！是！是！否！否！案例（三）患者，男性，59歲，確診右側(cè)肝管上皮細(xì)胞癌，于2003年10月1日在上海市某三級(jí)甲等醫(yī)院行腫塊切除術(shù)。術(shù)后留置引流導(dǎo)管，術(shù)中使用哌拉西林預(yù)防感染，并維持使用2天。術(shù)后第4天患者體溫開(kāi)始升高，達(dá)38.3℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)30×109/L,換用頭孢哌酮/舒巴坦，用藥后3天體溫呈下降趨勢(shì)，日最低體溫達(dá)37.3℃，最高不超過(guò)38℃。但在治療后第5天，即術(shù)后第9天體溫升高至39℃，日最低體溫不低于38℃。院內(nèi)外多次會(huì)診，認(rèn)為存在革蘭陰性菌感染，改用泰能治療，當(dāng)天體溫旋即升至39.5℃，次日仍維持高溫，遂停止使用泰能，次日體溫降至38.8℃左右。此間血液和膽汁引流液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示大腸埃希菌、腸球菌、銅綠假單胞菌陽(yáng)性。案例（三）幾個(gè)情況引發(fā)我重視：患者主要表現(xiàn)為體溫升高，體溫在38℃左右，不伴寒戰(zhàn)，無(wú)規(guī)律性；無(wú)其他特殊主訴自我感覺(jué)較好，每天能慢步行走1個(gè)小時(shí)以上，要求改流質(zhì)飲食為饅頭白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)到正常范圍之內(nèi)眼觀膽汁引流液清亮兩次更換為泰能后曾出現(xiàn)體溫更高案例（三）會(huì)診結(jié)果：我的建議：停止使用所有抗菌藥物，包括抗真菌藥物另一專家的意見(jiàn)：加強(qiáng)抗感染，聯(lián)合使用抗生素，覆蓋腸球菌、G-菌和厭氧菌。建議：氨基糖苷類(lèi)+磷霉素+甲硝唑處理結(jié)果：接受另一專家建議，但3天后體溫不降且上升“無(wú)奈”？接受我的建議，2天后體溫下降，3天后體溫正常案例分析——問(wèn)：會(huì)診前抗菌藥物是否合理？會(huì)診時(shí)患者的病情處于什么狀態(tài)？會(huì)診后聯(lián)合應(yīng)用抗生素的理由是否充分？對(duì)抗生素不良反應(yīng)的了解是否充分？幾點(diǎn)思考：臨床思維與“實(shí)驗(yàn)室思維”的異同與統(tǒng)一抗生素學(xué)或微生物學(xué)如何與臨床感染病學(xué)相結(jié)合？如何將治病的整體觀體現(xiàn)于抗菌藥物的合理應(yīng)用？如何充分和準(zhǔn)確利用病原學(xué)診斷結(jié)果取舍會(huì)診意見(jiàn)的依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)是什么？是否了解抗生素相關(guān)藥熱？關(guān)于抗生素相關(guān)藥物熱抗菌藥物所致藥物熱與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)以Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)即免疫復(fù)合物型為主，也可能為Ⅱ型或Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)。依據(jù)：①藥熱與抗菌藥物的藥理特性無(wú)關(guān)，可為速發(fā)，也可為遲發(fā)；②藥熱的發(fā)生率與抗菌藥物用量無(wú)線性關(guān)系；③停藥后的較短時(shí)間內(nèi)藥熱消失；④某種抗菌藥物僅在少數(shù)病人產(chǎn)生藥熱，可能與特異體質(zhì)有關(guān)；⑤藥熱常與皮疹同時(shí)出現(xiàn)。關(guān)于抗生素相關(guān)藥物熱抗生素相關(guān)藥熱的處理感染已控制的單純性藥熱，必須停止使用中的抗菌藥物，無(wú)須特殊處理。一般在停藥后3天內(nèi)體溫可以完全恢復(fù)正常。停止使用抗生素的兩個(gè)前提：有足夠的證據(jù)表明感染已被有效控制不能用其他原因來(lái)解釋當(dāng)前的發(fā)熱關(guān)鍵在于必須對(duì)“藥熱”做出準(zhǔn)確的判斷藥熱并不罕見(jiàn)。我科統(tǒng)計(jì)：10%！本案例屬于不合理使用抗生素是！會(huì)診前抗菌藥物是否合理？會(huì)診時(shí)對(duì)患者的病情把握是否準(zhǔn)確？會(huì)診后聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物的理由是否充分？對(duì)抗生素不良反應(yīng)的了解是否充分？是和否！否！否！案例（四）2003年5月6日至5月12日，北京小湯山醫(yī)院（診治SARS的臨時(shí)醫(yī)院），每一個(gè)病區(qū)配發(fā)了“協(xié)定處方”，每一個(gè)新入院的能夠口服藥物的患者的治療用藥中必須包含：利巴韋林、阿奇霉素和環(huán)丙沙星。在一次專家組成員的例會(huì)上，我對(duì)此協(xié)定處方提出質(zhì)疑。隨后取消該協(xié)定處方。案例分析——問(wèn)協(xié)定處方是否符合國(guó)家處方相關(guān)管理規(guī)定？2003年5月份SARS的病因或病原是否已經(jīng)明確？初始聯(lián)合使用阿奇霉素和環(huán)丙沙星是否屬于預(yù)防用藥？是否規(guī)范？阿奇霉素和環(huán)丙沙星以治療細(xì)菌感染為目的？阿奇霉素和環(huán)丙沙星聯(lián)合用藥是否規(guī)范？關(guān)于“傳染性非典型肺炎”2003年3月22日香港大學(xué)最先宣布分離出一種未知的冠狀病毒?？赡苁荢ARS的病原體NJEM、Lancet隨后發(fā)表了SARS相關(guān)病原的論文4月12日加拿大BC腫瘤研究所基因組科學(xué)中心首先完成了該病毒的全基因組測(cè)序4月16日WHO正式宣布導(dǎo)致嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥（SARS）的病原體為SARS冠狀病毒關(guān)于“傳染性非典型肺炎”發(fā)熱、咳嗽（干咳）、白細(xì)胞減少可以為自限性過(guò)程（自愈）早期抗病毒治療有一定效果肺損害，嚴(yán)重者ARDS多個(gè)臟器損害，嚴(yán)重者多臟器功能衰竭（MODS）適時(shí)、較大劑量糖皮質(zhì)激素治療有效：控制病情進(jìn)展，減低病死率后期可合并細(xì)菌和/真菌感染繼發(fā)感染者抗細(xì)菌或真菌治療關(guān)于抗菌藥物的適應(yīng)證

——《指導(dǎo)原則》根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者以及經(jīng)病原檢查確診為細(xì)菌性感染者方有指征應(yīng)用抗菌藥物；由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲(chóng)等病原微生物所致的感染亦有指征應(yīng)用抗菌藥物。缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)，診斷不能成立者，以及病毒性感染者，均無(wú)指征應(yīng)用抗菌藥物。國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2012關(guān)于抗菌藥物的適應(yīng)證

——《指導(dǎo)原則》抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征：?jiǎn)我凰幬锟捎行е委煹母腥?，不需?lián)合用藥，僅在下列情況時(shí)有指征聯(lián)合用藥。原菌尚未查明的嚴(yán)重感染，包括免疫缺陷者的嚴(yán)重感染。單一抗菌藥物不能控制的需氧菌及厭氧菌混合感染，2種或2種以上病原菌感染。單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。需長(zhǎng)程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病。由于藥物協(xié)同抗菌作用，聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少。國(guó)家衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，2012本案例屬于典型的濫用抗生素

——預(yù)防、治療和聯(lián)合皆無(wú)指征協(xié)定處方是否符合國(guó)家處方相關(guān)管理規(guī)定？2003年5月份SARS的病因或病原是否已經(jīng)明確？初始聯(lián)合使用阿奇霉素和環(huán)丙沙星是否屬于預(yù)防用藥？是否規(guī)范？阿奇霉素和環(huán)丙沙星以治療細(xì)菌感染為目的？阿奇霉素和環(huán)丙沙星聯(lián)合用藥是否規(guī)范？否！是！否！否！否！否！濫用抗生素最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的癥候群上呼吸道感染：大多為病毒感染急性腹瀉：大多為病毒感染，部分為毒素所致不明原因發(fā)熱：濫用不低于50%支氣管哮喘：外源性和內(nèi)源性各種非感染性炎癥：胃炎可用抗生素不明原因發(fā)熱病因構(gòu)成濫用抗生素后果嚴(yán)重美麗又令人惋惜的21名聾啞兒童18名系使用氨基糖苷類(lèi)抗生素致聾！不合理使用抗生素的后果誘導(dǎo)細(xì)菌耐藥和增加耐藥發(fā)生率直接導(dǎo)致組織器官損傷增加組織器官損傷的發(fā)生率和嚴(yán)重程度增加感染或非感染疾病的死亡率增加直接和間接醫(yī)療費(fèi)用浪費(fèi)醫(yī)療資源惡化醫(yī)患矛盾關(guān)于產(chǎn)NDM-1細(xì)菌產(chǎn)NDM-1細(xì)菌：全稱“產(chǎn)Ⅰ型新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶（NewDelhiMetallo-β-lactamase1,NDM-1）腸桿菌科細(xì)菌”。是一種對(duì)多種抗菌藥物廣泛耐藥的細(xì)菌，主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌特點(diǎn)：屬于腸桿菌科細(xì)菌，致病力與普通腸桿菌科細(xì)菌沒(méi)有差別；由于產(chǎn)生NDM-1導(dǎo)致廣泛耐藥，為“泛耐藥菌”；主要導(dǎo)致醫(yī)院感染；源于南亞地區(qū)，已在全球播散。

產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)對(duì)碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，該菌對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物耐藥，對(duì)環(huán)丙沙星也不敏感，僅對(duì)多粘菌素E敏感；該患者有多年糖尿病和中風(fēng)史，經(jīng)常往返于印度和瑞典之間，此前4月曾因臀部膿腫在印度住院治療，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬β-內(nèi)酰胺酶，研究人員根據(jù)患者感染地命名這種酶為NDM-1。

NDM-1屬于β-內(nèi)酰胺酶青霉素1st頭孢2ed菌素3rd頭孢菌素4th頭孢菌素碳青霉烯類(lèi)青霉素酶廣譜β-內(nèi)酰胺酶超廣譜β-內(nèi)酰胺酶碳青霉烯酶金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(D類(lèi))、KPC（C類(lèi)）代表酶。Enterococcus

faeciumStaphylococcusaureusClostridiumdifficileAcinetobacter

baumanniPseudomonasaeruginosaEnterobacteriaceaeIDSAReport.ClinInfectDis2009;48:1-12.誰(shuí)也不能逃脫：人，抑或細(xì)菌感染可怕，耐藥更可怕1999年世界因感染死亡人數(shù)為2000萬(wàn)，其中40%死于耐藥菌感染！MRSA在全球流行DiekemaDL，etal.ClinInfectDis.2001；32：S114上海4年分離的肺炎支原體耐藥情況LiuY.etal.AntimicrobAgentsChemother,2009部分國(guó)家肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素耐藥情況來(lái)自2004年的一項(xiàng)協(xié)作研究2007年～2011年全國(guó)主要耐藥檢出情況汪復(fù)，等：《中國(guó)感染與化療雜志》，2008-2012年份革蘭染色MRSAESBLsG+G-SACNS大腸克雷伯200734.365.7587756.541.4200830.569.555.975.956.243.62009297152.771.756.541.4201028.471.651.771.656.243.6201128.571.550.674.650.738.52007年～2011年全國(guó)主要耐藥檢出情況汪復(fù)，等：《中國(guó)感染與化療雜志》，2008-2012年份耐碳青霉烯耐亞胺培南耐美洛培南腸桿菌科不動(dòng)銅綠不動(dòng)銅綠2007＜140363528.52008＜148.130.549.324.52009＜250.030.552.425.22010＜657.130.858.325.820114-6%60.429.161.425.02007年～2011年全國(guó)主要耐藥檢出情況汪復(fù)，等：《中國(guó)感染與化療雜志》，2008-2012年份耐碳青霉烯耐亞胺培南耐美洛培南腸桿菌科不動(dòng)銅綠不動(dòng)銅綠2007＜140363528.52008＜148.130.549.324.52009＜250.030.552.425.22010＜657.130.858.325.820114-6%60.429.161.425.02007年～2011年全國(guó)主要耐藥檢出情況汪復(fù)，等：《中國(guó)感染與化療雜志》，2008-2012年份耐碳青霉烯耐亞胺培南耐美洛培南腸桿菌科不動(dòng)銅綠不動(dòng)銅綠2007＜140363528.52008＜148.130.549.324.52009＜250.030.552.425.22010＜657.130.858.325.820114-6%60.429.161.425.02008年～至2011年全國(guó)泛耐藥G-菌檢出率汪復(fù)，等：《中國(guó)感染與化療雜志》，2012年銅綠假單胞鮑曼不動(dòng)菌肺炎克雷伯PDR/總%PDR/總%PDR/總%200885/41302.1340/312010.910/30780.3200985/49121.7709/416317.081/45561.8201086/50801.71058/494921.4189/50323.82011109/60121.81292/598521.7150/63902.3產(chǎn)與不產(chǎn)ESBLs大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌

感染的后果比較Cosgrove,etal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:S82–9結(jié)果耐藥菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P值病死率（%）159--住院時(shí)間（天）1171.730.01矯正住院時(shí)間（天）1171.230.34醫(yī)療費(fèi)用（$）66590222311.710.04耐藥組未耐藥組感染結(jié)局：%治愈33.345.4

惡化9.14.0病死率%11.75.4抗生素使用種數(shù)3.4/32.2/2抗生素藥費(fèi)合計(jì)(元)均數(shù)/中位數(shù)5485.8±7143.3/2820.51849.0±3278.9/802.5總費(fèi)用合計(jì)（元）均數(shù)/中位數(shù)74511.7±121406.8/29052.519852.9±38268.4/7445.5住院時(shí)間（天）33.9±39.2/21.018.1±23.7/12.0感染治療時(shí)間（天）22.1±21.1/15.011.9±12.5/9.0肖永紅等，抗生素類(lèi)藥物濫用公共問(wèn)題研究，2008耐藥與未耐藥感染的結(jié)局抗菌藥物常見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)青霉素過(guò)敏四環(huán)素牙齒喹諾酮與骨骺發(fā)育大環(huán)內(nèi)脂與肝損害氨基糖苷類(lèi)與腎損害和聽(tīng)神經(jīng)損害萬(wàn)古霉素的腎損害兩性霉素B的腎損害氯霉素骨髓抑制、灰嬰綜合征乙胺丁醇引起視神經(jīng)損傷應(yīng)用抗生素須知的一些情況林可霉素與麻醉藥的關(guān)系用藥后不能喝酒的抗生素乙胺丁醇引起視神經(jīng)損傷亞胺培南不能用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染兒童藥物代謝老年人藥物代謝孕婦和哺乳期婦女藥物疹藥物熱遏制抗生素濫用的幾點(diǎn)建議主觀合理應(yīng)用抗菌藥物須知感染的情況：感染部位、范圍、輕、重、急性、慢性、初發(fā)、再發(fā)、院內(nèi)、社區(qū)獲得病人的情況：病人的生理學(xué)特點(diǎn)（年齡、性別、體重、妊娠、哺乳等）病理學(xué)特點(diǎn)（有無(wú)基礎(chǔ)疾病，肝腎功能等、免疫狀況）病原體的情況：推斷的感染病原體（臨床推斷、本地本院病原流行和耐藥情況）培養(yǎng)得知的病原體和藥物敏感性抗菌藥物的情況：抗菌譜、有效性、耐藥性、安全性、價(jià)格指南（共識(shí)）和法規(guī)的要求治理濫用需要管理和法規(guī)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》的有效執(zhí)行必將產(chǎn)生強(qiáng)大的制約效果國(guó)家和省市藥品基本目錄同樣具有約束力謹(jǐn)防抗菌藥物應(yīng)用的分級(jí)管理制度被突破或流于形式必須加強(qiáng)全員對(duì)《指導(dǎo)原則》和《管理辦法》學(xué)習(xí)和培訓(xùn)督促、檢查、獎(jiǎng)懲和法辦“四結(jié)合”充分利用多種信息管理系統(tǒng)和平臺(tái)抗菌藥物指導(dǎo)專家組一定要建立治理濫用需要掌握相關(guān)知識(shí)和信息必須掌握規(guī)范和合理應(yīng)用抗菌藥物的基本概念必須掌握常用抗菌藥物的基本特性和應(yīng)用方法抗菌藥物的抗菌譜抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)藥物間的相互作嚴(yán)重和常見(jiàn)不良反應(yīng)及其規(guī)避和處理感染者的個(gè)體差異和組織器官差異應(yīng)當(dāng)掌握細(xì)菌耐藥的形成機(jī)制和常規(guī)監(jiān)測(cè)手段必須重視耐藥細(xì)菌醫(yī)院感染的危害及防控措施治理濫用需要掌握相關(guān)知識(shí)和信息必須掌握規(guī)范和合理應(yīng)用抗菌藥物的基本概念必須掌握常用抗菌藥物的基本特性和應(yīng)用方法抗菌藥物的抗菌譜抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)藥物間的相互作嚴(yán)重和常見(jiàn)不良反應(yīng)及其規(guī)避和處理感染者的個(gè)體差異和組織器官差異應(yīng)當(dāng)掌握細(xì)菌耐藥的形成機(jī)制和常規(guī)監(jiān)測(cè)手段必須重視耐藥細(xì)菌醫(yī)院感染的危害及防控措施抗菌藥物的概念抗感染藥物（anti-infectiveagents)：治療各種病原體（病毒、衣原體、支原體、立克次體、細(xì)菌、螺旋體、真菌、寄生蟲(chóng)）所致感染的各種藥物。抗微生物藥物（anti-microbialgents)：是用于治療病原微生物感染性疾病的藥物，能抑制或殺滅病原微生物，包括抗細(xì)菌、真菌和病毒的藥物?？股兀╝ntibiotics)：是指由放線菌或霉菌在其代謝過(guò)程中產(chǎn)生的對(duì)其它病原體有殺滅或抑制作用的物質(zhì)。抗菌藥物（antibacterialagents)：是指對(duì)機(jī)體內(nèi)致病的細(xì)菌和真菌有殺滅或抑制作用的藥物。包括抗生素和人工合成的化學(xué)藥物抗菌藥物抗生素合成抗菌藥抗真菌藥抗結(jié)核藥?-內(nèi)酰胺類(lèi)氨基糖苷類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)四環(huán)素類(lèi)林可霉素類(lèi)氯霉素類(lèi)糖肽類(lèi)其他抗生素磺胺類(lèi)呋喃類(lèi)喹諾酮類(lèi)噁唑烷酮硝咪唑類(lèi)抗真菌抗生素合成抗真菌藥青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)碳青霉烯類(lèi)單環(huán)?-內(nèi)酰胺類(lèi)?-內(nèi)酰胺抑制劑及復(fù)方制劑頭孢烯類(lèi)頭霉烯類(lèi)臨床常用抗菌藥物種類(lèi)抗菌藥物抗菌作用機(jī)制細(xì)菌耐藥的概念多重耐藥（multipledrugresistance,MDR）:指細(xì)菌同時(shí)對(duì)三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機(jī)制不同）抗菌藥物中的一種耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)；泛耐藥（pan-drugresistance,PDR）：細(xì)菌對(duì)本身敏感的所有藥物耐藥；超級(jí)細(xì)菌（superbug）:并非科學(xué)概念，一般指PDR與部分MDR，沒(méi)有確切定義，如：MRSAVRSAVREESBL產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細(xì)菌）藥敏試驗(yàn)結(jié)果的解釋敏感：使用常規(guī)劑量后，其平均血藥濃度已超過(guò)MIC5倍中介：使用較大劑量后，其平均血藥濃度相當(dāng)于或略高于MIC耐藥：使用大劑量后，其平均血藥濃度仍達(dá)不到抑殺該菌所需的MIC細(xì)菌耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶：改變抗生素結(jié)構(gòu)使其滅活改變靶位蛋白：改變細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)與抗生素作用靶位，使細(xì)菌對(duì)該抗生素不再敏感，但仍能發(fā)揮其正常功能減少抗生素在菌體內(nèi)的集聚改變外膜通透性，減少抗生素進(jìn)入主動(dòng)增加抗生素外排產(chǎn)生細(xì)菌生物被膜細(xì)菌耐藥機(jī)制治理濫用需要掌握相關(guān)知識(shí)和信息必須掌握規(guī)范和合理應(yīng)用抗菌藥物的基本概念必須掌握常用抗菌藥物的基本特性和應(yīng)用方法抗菌藥物的抗菌譜抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)藥物間的相互作嚴(yán)重和常見(jiàn)不良反應(yīng)及其規(guī)避和處理感染者的個(gè)體差異和組織器官差異應(yīng)當(dāng)掌握細(xì)菌耐藥的形成機(jī)制和常規(guī)監(jiān)測(cè)手段必須重視耐藥細(xì)菌醫(yī)院感染的危害及防控措施關(guān)于抗菌譜革蘭陽(yáng)性菌革蘭陰性菌厭氧菌真菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體、某些原蟲(chóng)、結(jié)核菌耐藥菌抗菌藥物的PK/PD藥代動(dòng)力學(xué)（Pharmacokinetics，PK）：研究抗菌藥物的吸收、分布和清除特征，其決定藥物在血清、體液和組織中濃度的時(shí)間過(guò)程，這一過(guò)程與藥物的劑量有一定關(guān)系藥效動(dòng)力學(xué)（Pharmacodynamics，PD）：研究藥物的作用機(jī)制以及藥物濃度與藥物效果、藥物毒性的關(guān)系。抗菌藥物活性變化的時(shí)間過(guò)程與臨床療效直接相關(guān)，其決定獲得成功治療的給藥劑量和給藥方法臨床合理用藥，需將藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)兩者結(jié)合起來(lái)考慮

血藥濃度

01224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICSub-MICPAE時(shí)間（h）(mg/L)藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖80血清游離抗生素

的濃度高于MIC的時(shí)間高于MIC的時(shí)間時(shí)間時(shí)間血清游離抗生素

的濃度MICMIC“高于MIC的時(shí)間”

隨細(xì)菌耐藥性的變化而變化抗生素后效應(yīng)

(Postantibioticeffect,PAE)指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)的抑制效應(yīng)。反映抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)（persistenteffect）對(duì)G+菌，所有抗生素都有PAE，對(duì)G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類(lèi)對(duì)其所作用細(xì)菌無(wú)PAE或很短，但碳?xì)涿赶╊?lèi)對(duì)銅綠假單胞菌的PAE較長(zhǎng)抗生素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)

（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）某些抗菌藥物作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，這可視作另一種形式的PAE，表現(xiàn)為體內(nèi)和體外的PAE延長(zhǎng)。如氨基糖苷類(lèi)和喹諾酮類(lèi)治療G-菌感染時(shí)常可使PAE延長(zhǎng)一倍抗菌藥物的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù)殺菌作用特性PK/PD參數(shù)抗菌藥物濃度依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹諾酮類(lèi)氨基糖苷類(lèi)制霉菌素兩性毒素B時(shí)間依賴性殺菌和弱～中等程度持續(xù)效應(yīng)T＞MICβ內(nèi)酰胺類(lèi)紅霉素等老一代大環(huán)內(nèi)酯伊曲康唑、糖肽類(lèi)時(shí)間依賴性殺菌和強(qiáng)持續(xù)效應(yīng)AUC/MIC阿奇霉素等新一代大環(huán)內(nèi)四環(huán)素類(lèi)頭孢曲松氟康唑機(jī)體自然生理屏障影響抗菌藥物療效血腦屏障：多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過(guò)血腦屏障炎癥時(shí)血腦屏障通透性可增加胎盤(pán)屏障：幾乎所有抗菌藥物都能穿透