抗生素的合理應(yīng)用及臨床進(jìn)展

抗感染藥物的合理應(yīng)用進(jìn)展首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院北京呼吸疾病研究所王臻2012年7月29日2012年大內(nèi)科疾病診治新進(jìn)展高級(jí)研討班-2012.7.29主要內(nèi)容抗感染藥物合理應(yīng)用原則抗感染藥物種類如何做到合理應(yīng)用病例一、抗感染藥物合理應(yīng)用原則我們的責(zé)任：時(shí)刻要提醒自己合理使用抗生素?。?！重視抗感染藥物的合理應(yīng)用2004：衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和總后衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》FDA規(guī)定：2004/7/1日起，憑處方購買抗菌藥物2011-2012：抗菌藥物專項(xiàng)整治活動(dòng)方案

不同醫(yī)院/科室:抗生素使用率/使用強(qiáng)度抗生素種類分級(jí)管理等中心：加強(qiáng)管理，規(guī)范行為，提高應(yīng)用水平/促進(jìn)合理應(yīng)用，控制細(xì)菌耐藥。藥物范圍：不包括治療結(jié)核病、寄生蟲病和病毒藥物

?？咕幬锓秩?jí)：非限制使用級(jí)、限制使用級(jí)與特殊使用級(jí)?？咕幬飻?shù)量：不再對(duì)三級(jí)醫(yī)院與二級(jí)醫(yī)院進(jìn)行定量?？咕幬锱R床應(yīng)用管理辦法內(nèi)容首選非限制使用級(jí)抗菌藥物預(yù)防感染治療輕度或者局部感染；可選用限制使用級(jí)抗菌藥物嚴(yán)重感染、免疫功能低下合并感染或者病原菌只對(duì)限制使用級(jí)抗菌藥物敏感嚴(yán)格控制特殊使用級(jí)抗菌藥物使用嚴(yán)格指證專業(yè)會(huì)診

抗感染藥物種類-廣義抗感染藥物是指具有殺滅或抑制各種病原微生物的作用細(xì)菌支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等非典型病原體真菌病毒寄生蟲螺旋體、立克次體、等抗細(xì)菌藥物是抗感染藥物中使用的最廣者1.抗菌藥物臨床合理應(yīng)用：有指征用藥

應(yīng)用抗菌藥物指征：明確感染者臨床初步診斷的細(xì)菌性感染者病原檢查確診的細(xì)菌性感染者由真菌、結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、支原體、衣原體、螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染無指征應(yīng)用抗菌藥物缺乏細(xì)菌及上述病原微生物感染的證據(jù)病毒性感染者：如“感冒”2.抗菌藥物臨床合理應(yīng)用：何時(shí)用？盡早查明感染病原，選用抗菌藥物

原則上應(yīng)根據(jù)病原菌種類及藥物敏感試驗(yàn)

住院病人：抗菌治療前留取相應(yīng)標(biāo)本門診病人可以根據(jù)病情需要開展藥敏危重者可先經(jīng)驗(yàn)治療，后目標(biāo)治療發(fā)病情況、發(fā)病場所、原發(fā)病灶基礎(chǔ)疾病等推斷最可能的病原菌結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況3.抗菌藥物臨床合理應(yīng)用：了解藥物據(jù)抗菌作用特點(diǎn)選擇用藥藥效學(xué)(抗菌譜和抗菌活性)人體藥代動(dòng)力學(xué)(吸收、分布、代謝和排出過程)必須關(guān)注“藥物的限定級(jí)別/DDD/價(jià)格”4.抗菌藥物臨床合理應(yīng)用：

治療方案選擇抗菌方案：病情、感染部位和程度、病原菌、抗菌藥特點(diǎn)、患者的生理、病理情況病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物給藥劑量：治療劑量范圍給藥途徑：輕癥感染可接受口服給藥者盡量避免局部應(yīng)用：局部用藥宜采用刺激性小、不易吸收、不易耐藥和過敏的殺菌劑給藥次數(shù)：應(yīng)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的原則給藥青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)療程：抗菌藥物療程因感染不同而異，一般宜用至體溫正常、癥狀消退后72～96小時(shí)，特殊情況特殊對(duì)待敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)4.抗菌藥物臨床合理應(yīng)用：

治療方案選擇氟康唑的組織穿透性組織氟康唑組織濃度與血漿濃度比%腦脊液50-90%唾液100%水皰液100%尿1000%陰道組織100%陰道液40-70%痰100%正常皮膚1000%水皰皮膚200%眼80%CharlierCetal.JAntimicrobChemothe.2006;57:384-410.5.抗菌藥物臨床合理應(yīng)用：聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征：不明病原的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能控制混合感染需長程治療，但病原菌易對(duì)某些抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的感染，如結(jié)核病、深部真菌病聯(lián)合用藥時(shí)應(yīng)將毒性大的抗菌藥物劑量減少，如兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合治療隱球菌腦膜炎時(shí)，前者的劑量可適當(dāng)減少，從而減少其毒性反應(yīng)5.抗菌藥物臨床合理應(yīng)用：聯(lián)合治療抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征：聯(lián)合用藥時(shí)：具有協(xié)同或相加抗菌作用的藥物青霉素類、頭孢菌素類等其他β內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類聯(lián)合兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合3種及3種以上藥物聯(lián)合僅適用于個(gè)別情況，如結(jié)核病的治療必須注意聯(lián)合用藥后藥物不良反應(yīng)將增多二、抗感染藥物的種類教科書藥品說明書互聯(lián)網(wǎng)工具書抗細(xì)菌藥物種類

-內(nèi)酰胺類青霉素類青霉素G，耐酸青霉素，耐酶青霉素廣譜半合成青霉素

頭孢菌素類

其它

-內(nèi)酰胺類頭霉素/氧頭孢烯類/碳青酶烯類/-內(nèi)酰胺酶抑制劑/單環(huán)類

氨基糖苷類

大環(huán)內(nèi)酯類喹諾酮類糖肽類林可霉素類磺胺類四環(huán)素其它抗菌藥物作用機(jī)理分類類別代表性品種作用于細(xì)胞膜麥角固醇結(jié)合劑多烯類兩性霉素B作用于細(xì)胞壁β-1，3葡聚糖合成酶抑制劑棘白菌素類卡泊芬凈米卡芬凈作用于細(xì)胞膜固醇14-α去甲基酶抑制劑唑類氟康唑伊曲康唑伏立康唑作用于細(xì)胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶類5-氟胞嘧啶抗真菌藥物種類適應(yīng)證兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隱球菌√√√√毛霉菌√足放線病菌√鐮刀菌√常用抗真菌藥體外抗念珠菌活性念珠菌種類氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑氟胞嘧啶兩性霉素B棘白菌素白色念珠菌SSSSSSS熱帶念珠菌SSSSSSS近平滑念珠菌SSSSSSS

toR光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRSStoIS克柔念珠菌RS-DDtoRSSItoRStoIS葡萄牙念珠菌SSSSSStoRSS：susceptible敏感；I：intermediatelysusceptible中度敏感

R：resistant耐藥；S-DD：susceptibledose-dependent劑量依賴性敏感；23抗真菌藥物體外抗真菌活性真菌氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類多烯類白念珠菌++++++++++++++++++熱帶念珠菌++++++++++++++++++近平滑念珠菌++++++++++++++（MIC高）+++光滑念珠菌+/-+/-+++++++克柔念珠菌—++++++++++季也蒙念珠菌++++++++++++++（MIC高）++毛孢子菌屬+/-+++++—+新型隱球菌++++++++++—+++—無活性；+/-可能有活性；+有活性，三線（至少臨床有效）++有活性，二線（作用稍差）；+++有活性，一線（常常有效）

熱病40thEdition2010-2011三、如何做到合理應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)指導(dǎo)用藥充分了解抗菌譜/特殊菌（高度耐藥菌）妊娠期用藥腎功能不全等抗感染藥物的相互作用其他。。。Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC

Aminoglycosides

AUC:MIC

FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.Time>MIC-lactamsMacrolides一、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（PK/PD）時(shí)間依賴性抗生素：PK/PD—-內(nèi)酰胺類抗生素決定抗生素療效的主要參數(shù)：血藥濃度高于MIC的時(shí)間（T>MIC）要求達(dá)到給藥間隙時(shí)間的40-60%，嚴(yán)格按照每日給藥次數(shù)給藥，不應(yīng)隨意減少給藥次數(shù)和延長給藥間隔Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC

Aminoglycosides

AUC:MIC

FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.Time>MIC-lactamsMacrolides濃度依賴性抗生素

—氨基糖苷類、喹諾酮類決定療效的主要參數(shù)為峰值濃度(Cmax/MIC)和藥時(shí)曲線下面積(AUC/MIC)目前主張每日一次給藥，這樣可以提高血藥峰值濃度，提高療效，而不增加毒性Time(hours)ConcentrationMIC0Peak:MIC

Aminoglycosides

AUC:MIC

FluoroquinolonesPharmacokinetic/PharmacodynamicParametersCraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.Time>MIC-lactamsMacrolides二、充分了解抗菌譜/特殊菌考慮本地區(qū)/醫(yī)院的不同微生物的敏感性和耐藥性：球菌/桿菌不同疾病常見病原菌的差異特殊病原體銅綠假單胞菌MRSA糞腸球菌和屎腸球菌支原體和衣原體分枝桿菌真菌…例如：CAP的病原學(xué)肺炎鏈球菌非典型病原體流感嗜血桿菌葡萄球菌（包括MRS）G－桿菌：肺炎克雷伯桿菌銅綠假單孢菌其他厭氧菌呼吸道病毒（influenzaAandB,adenovirus,RSV,parainfluenza,SARS-CoV,H5N1）特定細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素耐藥肺炎鏈球菌年齡小于65歲3月內(nèi)用過B-內(nèi)酰胺類抗生素酗酒多種臨床合并癥免疫抑制疾病，應(yīng)用激素接觸日托中心的兒童腸道桿菌居住養(yǎng)老院心肺疾病史多種合并癥近期應(yīng)用過抗生素結(jié)構(gòu)性肺病(如：支氣管擴(kuò)張、肺囊腫、彌漫性泛支氣管炎等)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(潑尼松>10mg/d)過去1個(gè)月中廣譜抗生素應(yīng)用>7d營養(yǎng)不良外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/L中華結(jié)核和呼吸雜志。2006;29(10):651-655.銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素我國CAP初始經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物選擇不同人群初始經(jīng)驗(yàn)性治療的抗菌藥物選擇需入住ICU的重癥患者A組：無銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素(1)頭孢曲松或頭孢噻肟聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類(2)靜脈注射呼吸喹諾酮類聯(lián)合氨基糖苷類；(3)靜脈注射β-內(nèi)酰胺類／β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(如阿莫西林／克拉維酸、氨芐西林／舒巴坦)聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類；(4)厄他培南聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類B組：有銅綠假單胞菌感染危險(xiǎn)因素(1)具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素（如頭孢他定、頭孢吡肟、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、亞安培南、美羅培南等）聯(lián)合靜脈注射大環(huán)內(nèi)酯類，必要時(shí)還可同時(shí)聯(lián)用氨基糖苷類；(2)具有抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合靜脈注射喹諾酮類

(3)靜脈注射環(huán)丙沙星或左旋氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類抗假單胞菌活性的藥物抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺類抗生素哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林、美洛西林等；頭孢他定、頭孢哌酮/舒巴坦；頭孢吡肟；氨曲南；亞胺培南、美羅培南等；氨基糖苷類：妥布霉素等喹諾酮類（環(huán)丙沙星）多重耐藥株：多粘菌素E

泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌多耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDR-AB）：指對(duì)5類抗菌藥中的3類及以上耐藥頭孢菌素類（如頭孢他啶或頭孢吡肟）碳青霉烯類（如亞胺培南）β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如頭孢哌酮/舒巴坦）氟喹諾酮類（如環(huán)丙沙星）氨基糖苷類（如阿米卡星）泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（PDR-AB）：均耐藥不包括對(duì)多粘菌素及替加環(huán)素舒巴坦制劑、多粘菌素E、替加環(huán)素等抗MRSA藥物膿腫無發(fā)熱，免疫健全，門診治療TMP-SMX(雙劑量)/多西環(huán)素/米諾環(huán)素/克林霉素僅切開引流可能足夠膿腫且發(fā)熱，門診治療TMP-SMX(雙劑量)/多西環(huán)素/克林霉素+切開引流肺炎：萬古霉素或利耐唑胺IV或替考拉寧菌血癥或可能存在心內(nèi)膜炎：萬古霉素或達(dá)托霉素IV需注意萬古霉素有足夠的谷濃度15-20ug/mlFDA根據(jù)藥物對(duì)胎兒的危害性-分為5級(jí)：A級(jí)：孕婦體內(nèi)研究，無危險(xiǎn)。維生素C，維生素D，維生素E，等；B級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)無危險(xiǎn)，人體試驗(yàn)不充分，或動(dòng)物有毒性而人體研究無危險(xiǎn)阿莫西林，氨芐西林，頭孢類抗生素，紅霉素，阿奇霉素，甲硝唑，克霉唑，阿昔洛韋；三、妊娠期用藥FDA根據(jù)藥物對(duì)胎兒的危害性-分為5級(jí)：C級(jí)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有毒性，但人體研究不充分，但用藥可能利大于弊亞胺培南/西司他丁，氧氟沙星，諾氟沙星，利耐唑胺，萬古霉素等；D級(jí)：有危害人體證據(jù)，但還可能是益處多，氨基糖苷類，四環(huán)素，替加環(huán)素，伏立康唑等；X級(jí)：對(duì)胎兒有危害，危險(xiǎn)大于益處常見藥物：利巴韋林三、妊娠期用藥四、腎功能不全用藥-基本原則據(jù)感染的程度、病原菌種類及藥敏結(jié)果等選用無腎毒性或腎毒性低的抗菌藥物盡量避免使用腎毒性抗菌藥物調(diào)整給藥劑量及方法-內(nèi)生肌酐清除率采用延長間期法調(diào)整劑量時(shí)，血藥濃度波動(dòng)大，可能影響療效；減量法或減量與延長間期法相結(jié)合比較妥當(dāng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測-個(gè)體化給藥維持原治療量或劑量略減主要由肝膽系統(tǒng)排泄或由肝臟代謝如大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、柱晶白霉素等）、利福平、多西環(huán)素等；經(jīng)腎臟和肝膽系統(tǒng)同時(shí)排出的抗菌藥物如青霉素類和頭孢菌素類的部分品種，如哌拉西林、頭孢哌酮等劑量需適當(dāng)調(diào)整主要經(jīng)腎排泄，藥物本身腎毒性輕，應(yīng)根據(jù)腎功能減退的程度調(diào)整藥物劑量如青霉素類、頭孢菌素類的大多數(shù)品種氟喹諾酮類中的氧氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星等避免選用有明顯腎毒性，且主要由腎排出如氨基糖苷類、多肽類等如必需應(yīng)用，血藥濃度監(jiān)測/個(gè)體化給藥；按照腎功能減退程度（據(jù)內(nèi)生肌酐清除率）減量給藥療程中需嚴(yán)密監(jiān)測患者腎功能有條件者應(yīng)做血藥濃度監(jiān)測五、抗感染藥物的相互作用