藥物設(shè)計(jì)學(xué)復(fù)習(xí)資料

名詞解釋、合理藥物設(shè)計(jì)：根據(jù)藥物發(fā)現(xiàn)過程中基礎(chǔ)研究所揭示的藥物作用靶點(diǎn)，即受體，再參考其內(nèi)源性配體或天然藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，根據(jù)配體理化性質(zhì)尋找和設(shè)計(jì)合理的藥物分子，以便有效發(fā)現(xiàn)、到達(dá)和選擇性作用與靶點(diǎn)的又具有藥理活性的先導(dǎo)物；或根據(jù)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)直接設(shè)計(jì)活性配體。、高通量篩選： 以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行實(shí)驗(yàn)過程，以靈敏快速的檢驗(yàn)儀器采集實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)分析處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，在同一時(shí)間檢測(cè)數(shù)以萬計(jì)的樣品并以得到的相應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)支持運(yùn)轉(zhuǎn)的技術(shù)體系。、藥物的體內(nèi)過程即、、、的中文名稱及各自定義：分別為吸收：藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程。分布：藥物在血液、組織及器官間的可逆轉(zhuǎn)運(yùn)過程。代謝：藥物在吸收過程或進(jìn)入體循環(huán)后，在體內(nèi)酶系統(tǒng)、體液的 或腸道菌從的作用下，發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的過程，此過程也稱為生物轉(zhuǎn)化。排泄：藥物或其代謝物排除體外的過程。、基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)： 以生命科學(xué)為基礎(chǔ)，根據(jù)疾病特異的功能、癥狀和機(jī)制，發(fā)現(xiàn)和研究藥物作用靶點(diǎn)以及與預(yù)防相關(guān)的調(diào)控過程。、基于性質(zhì)的藥物設(shè)計(jì)： 運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)軟件，根據(jù)配體的理化性質(zhì)對(duì)設(shè)計(jì)的先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)它們的吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ ），估計(jì)藥物在體內(nèi)的釋放度和生物利用度，判斷類藥性、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)： 以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)為手段，其方法分為基于靶點(diǎn)的直接藥物設(shè)計(jì)和基于配體的簡(jiǎn)介藥物設(shè)計(jì)兩類，運(yùn)用受體學(xué)說和分子識(shí)別原理，設(shè)計(jì)對(duì)受體進(jìn)行調(diào)控的先導(dǎo)物，或根據(jù)已有藥物作用力大小和構(gòu)效關(guān)系判斷來推測(cè)新化合物的藥效，達(dá)到發(fā)現(xiàn)活性分子的目地。、定量構(gòu)效關(guān)系 研究的是一組化合物的生物與其結(jié)構(gòu)特征之間的相互關(guān)系，結(jié)構(gòu)特征以理化參數(shù)、分子拓?fù)鋮?shù)、量子化學(xué)指數(shù)和結(jié)構(gòu)碎片指數(shù)表示，用數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法進(jìn)行數(shù)據(jù)回歸分析，并以數(shù)學(xué)模型表達(dá)和概括量變規(guī)律。、三維定量構(gòu)效關(guān)系： 以配體和靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，根據(jù)分子的內(nèi)能變化和分子間相互作用的能量變化，將已知一系列藥物的理化參數(shù)和三維結(jié)構(gòu)參數(shù)與藥效擬合出定量關(guān)系，再以此化合物預(yù)測(cè)新化合物的活性，進(jìn)行結(jié)構(gòu)的優(yōu)化和改造。、簡(jiǎn)述基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)的基本流程。定義活性位點(diǎn)T產(chǎn)生配體分子T配體分子打分T合成及活性測(cè)定T先導(dǎo)物、根據(jù)設(shè)計(jì)來源不同軟藥可以分為幾種類型？軟藥和前藥的區(qū)別有幾個(gè)方面？軟類似物；活化的軟類似物；用控釋內(nèi)源物設(shè)計(jì)天然軟藥；活性代謝物；無活性代謝物等類型。區(qū)別：①先導(dǎo)物不一樣，前藥是以原藥為先導(dǎo)物的，軟藥的先導(dǎo)物既可以是原藥也可以是原藥的代謝物；②作用方式不一樣，前藥在體外無活性，只有到達(dá)靶點(diǎn)釋放出原藥才有活性，而軟藥在體外是有活性的，它們到達(dá)靶點(diǎn)發(fā)揮治療作用后一步代謝失活。、簡(jiǎn)述先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)的可能途徑。篩選途徑：從眾多的化合物中運(yùn)用生物篩選模型挑選有生物活性的先導(dǎo)物?，F(xiàn)代篩選途徑涉及組合化學(xué)、組合庫(kù)和高通量高內(nèi)含篩選。合理藥物設(shè)計(jì)：基于靶點(diǎn)和配體的作用機(jī)制、三維結(jié)構(gòu)和識(shí)別過程以及與藥物理化性質(zhì)相關(guān)的體內(nèi)過程，進(jìn)行有的放矢的藥物設(shè)計(jì)。、藥物作用的靶點(diǎn)的定義及理想的藥物靶點(diǎn)特點(diǎn)是什么？靶點(diǎn)：也稱靶標(biāo)，指具有重要生理或病理功能，能夠與藥物相結(jié)合并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子及其特定的結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，這些生物大分子主要是蛋白質(zhì)，有一些是核酸或其他物質(zhì)。特點(diǎn)：①藥物作用于靶點(diǎn)對(duì)疾病治療的有效性②藥物作用于靶點(diǎn)后引起的毒副反應(yīng)小③便于篩選藥物靶點(diǎn)的成藥性。、簡(jiǎn)述藥效基團(tuán)的虛擬篩選一般流程。小分子準(zhǔn)備T產(chǎn)生構(gòu)象T由活性分子生成藥效基團(tuán)的假設(shè)T優(yōu)化、修改藥效基團(tuán)的假設(shè)T生成藥效團(tuán)模型T數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋(虛擬篩選)、 的類藥五倍律是什么？什么情況下該方法不適合預(yù)測(cè)藥物的類藥性？TOC\o"1-5"\h\z相對(duì)分子質(zhì)量V (X)0氫鍵供體數(shù)V個(gè)(X)；氫鍵受體數(shù)V個(gè)(X)；V(若使用 )或＜ (若使用 )X分子內(nèi)可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù)B或分子中環(huán)的數(shù)目 W化合物極性分子表面積W當(dāng)違反上述任意兩個(gè)或多個(gè)規(guī)則時(shí)，化合物出現(xiàn)口服生物利用度差或代謝分布差的可能性就很大(大于百分之九十)對(duì)于抗生素、抗真菌藥、維生素及強(qiáng)心苷等具有主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特征的藥物不適用、理想的藥物靶點(diǎn)應(yīng)具有哪些特點(diǎn)？()藥物作用于靶點(diǎn)對(duì)疾病治療的有效性。()中靶后引起的毒副作用反應(yīng)小。()便于篩選藥物的靶點(diǎn)成藥性、骨架遷越及在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用？骨架遷越：由苗頭或先導(dǎo)化合物分子產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的分子，保留原有的生物活性，通過結(jié)構(gòu)骨架變換，連接適宜的藥效團(tuán)，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型的藥物，骨架遷越涉及豐富的藥物化學(xué)內(nèi)涵和技巧。應(yīng)用：()將化合物轉(zhuǎn)化成為類藥分子 改善藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；剛?cè)峁羌艿淖儞Q，改善藥代性質(zhì)；親脂極性骨架變換，改善溶解性和分配性；新的骨架若參與同受體結(jié)合，可改善與受體的親和力；骨架適中的策略如果過小的骨架如苯環(huán)缺乏有用信息；過于復(fù)雜的骨架帶來成本過高問題。()創(chuàng)制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥或產(chǎn)品破專利， ， ；、前藥設(shè)計(jì)應(yīng)注意哪些原則？()在母體藥物最適宜功能基處鍵合載體分子。()前藥應(yīng)無活性或活性較低，轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)應(yīng)無活性。()明確前藥在體內(nèi)的活化機(jī)制。()轉(zhuǎn)化為母體藥物的速度應(yīng)該是快速動(dòng)力學(xué)過程，并降低母體藥物的直接代謝，以保證母體藥物在靶點(diǎn)有足夠的濃度。()應(yīng)容易合成與純化，最好是一步反應(yīng)，且載體廉價(jià)易得。、藥物設(shè)計(jì)分三個(gè)不同的篩選途徑是(基于功能途徑、基于癥狀途徑、基于機(jī)制途徑)。5舉例說明軟藥設(shè)計(jì)原理設(shè)計(jì)原理為：以某種藥物的已知無活性的代謝物作為先導(dǎo)物。將這種代謝物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得無活性代謝物的結(jié)構(gòu)類似物。新的軟類似物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)是經(jīng)一步代謝就能產(chǎn)生原來無活性的代謝物，而不經(jīng)過有毒中間體階段。對(duì)活化階段的分子進(jìn)行修飾，控制所設(shè)計(jì)的軟藥的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合的性質(zhì)以及代謝速率和藥動(dòng)學(xué)行為。潑尼松龍等在體內(nèi)可發(fā)生位的羥乙酮基氧化成無活性羧基，它是設(shè)計(jì)軟藥的良好先導(dǎo)物。將潑尼松龍酸與氯代甲醇成酯得軟藥氯替潑諾，則成為較少副作用的軟藥，用作滴眼劑，治療炎性和過敏性眼疾患。氯替潑諾吸收入血液循環(huán)后，迅速代謝成預(yù)期無活性的代謝物，自尿和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高倍。6舉例說明生物電子等原理。生物電子等排（ ）：當(dāng)分子或基團(tuán)的外層電子相似、或電子密度有相似的分布，分子的大小或形狀相似，均可認(rèn)為是生物電子等排體，它們的理化性質(zhì)可能有較大的差異，但對(duì)同一受體發(fā)生相互作用，產(chǎn)生大致相似或相關(guān)的生物效應(yīng)。雙氫麥司昔摩和硫代麥司昔摩都是Y—氨基丁酸的環(huán)狀類似物。環(huán)中的=部分是分子中=的生物電子等排體，環(huán)中的是環(huán)中的等排體。兩者在 受體上都有很強(qiáng)的激動(dòng)作用。神經(jīng)遞質(zhì)Y氨基丁酸具有降低血壓安神促進(jìn)腦部血流增進(jìn)腦活力健肝利腎改善更年期綜合癥等作用和膽汁排出。治療指數(shù)與氫化可的松比提高倍。.設(shè)計(jì)“ 藥物”主要有哪些策略和方法？現(xiàn)在所說的 藥物，通常是指基于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物的結(jié)構(gòu)骨架，通過取代基團(tuán)或側(cè)鏈的變化，使得活性、生物利用度等提高或毒性降低，并繞開專利的藥物。本質(zhì)上是一類化學(xué)創(chuàng)新藥，但與全新結(jié)構(gòu)的新化學(xué)實(shí)體（ ， ）相比，創(chuàng)新性略低。藥物的研究設(shè)計(jì)中，使用的主要技術(shù)手段多為生物電子等排原理。一般可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行 藥物的設(shè)計(jì)。1經(jīng)常進(jìn)行知識(shí)的追蹤與更新，關(guān)注新出現(xiàn)的突破性新藥，運(yùn)用生物電子等排等理論,對(duì)新出現(xiàn)的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，希望以此能找到作用機(jī)制形同、相似甚至相反的新化學(xué)實(shí)體，用于疾病的治療。2在追蹤新藥的過程中，如發(fā)現(xiàn)尚無專利保護(hù)的，要盡快進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和修飾，若能找到活性更優(yōu)的化合物，要盡快申請(qǐng)專利，形成自己的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)。3對(duì)已有專利保護(hù)的新藥，要對(duì)專利進(jìn)行深入調(diào)研，研究專利保護(hù)的范圍，在不侵犯另lj人專利的情況下進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新。我們可以從以下幾個(gè)方面進(jìn)行專利邊緣的創(chuàng)新有意識(shí)的對(duì)化合物的局部化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以改變藥物的脂水分配系數(shù)、酸堿性、體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化的方向及延長(zhǎng)作用時(shí)間等；引入雜原子，甚至是稀有元素，以改變化合物的元素組成；對(duì)同一領(lǐng)域的多個(gè)專利同時(shí)進(jìn)行研究和調(diào)研，分析總結(jié)構(gòu)效關(guān)系，通過拼合原理，運(yùn)用藥物化學(xué)和化學(xué)合成知識(shí)，將兩部分或兩部分以上的活性構(gòu)象融合在一個(gè)新的化合物中；重視手性藥物的開發(fā)與研究，可以吧以前外消旋體供藥的化合物進(jìn)行拆分或進(jìn)行手性立體合成，將異構(gòu)體分開來研究，有可能會(huì)得到新的“ ”藥物。總之， 藥物的設(shè)計(jì)，要求我們隊(duì)專利進(jìn)行深入的調(diào)研，撞我基本的專利法知識(shí),運(yùn)用藥物化學(xué)、藥理學(xué)、藥物分析等藥學(xué)知識(shí)，對(duì)專利已保護(hù)的化合物進(jìn)行充分的研究,以突破專利的保護(hù)，設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)新穎的 藥物。酶抑制劑酶抑制劑：限制酶催化底物的反應(yīng)能力作用基礎(chǔ)：通過限制酶催化底物的反應(yīng)能力，使底物濃度增高或代謝產(chǎn)物濃度降低，達(dá)到改善癥狀的目的酶抑制劑具備三種特征：、結(jié)構(gòu)上與底物或者中間產(chǎn)物相似；、必須能夠到達(dá)靶酶，并維持一定濃度；、具有特異性，作用僅限于靶酶分類：、可逆性抑制劑：競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑、反競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑：化學(xué)結(jié)構(gòu)與底物相似，與底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位可逆性抑制劑例子：抗痛風(fēng)新藥非布索坦（非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性強(qiáng)抑制劑）；磺胺類藥物（二氫葉酸合成酶抑制劑），作用機(jī)制：磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（ ）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì) 利用；抗艾滋病毒：齊多夫定（核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，作用機(jī)制：抑制病毒復(fù)制過程所需的逆轉(zhuǎn)錄酶阻礙病毒的合成。、不可逆抑制劑：與酶上的一個(gè)功能基形成共價(jià)鍵，使酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆的變化而完全失活，即使加入大量底物也不能解除這種失活狀態(tài)。根據(jù)不可逆抑制劑的作用機(jī)理的不同，基本上可分為類：定向活性部位抑制劑、基于機(jī)理的抑制劑、偽不可逆抑制劑?；跈C(jī)理的抑制劑具有以下三個(gè)方面的結(jié)構(gòu)特征和性能：一是同正常底物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似;二是在通常狀態(tài)下,它們具有的低反應(yīng)性能的潛在基團(tuán)或中間體在沒得催化階段,經(jīng)靶酶誘導(dǎo)激活，轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性能強(qiáng)的活性基團(tuán)或中間體；三是與酶的活性部位發(fā)生化學(xué)反應(yīng)共價(jià)結(jié)合，使酶不可逆失活。例：B—內(nèi)酰酶抑制劑（氧青霉烷類——克拉維酸、青霉烷砜類——舒巴坦）肽擬似物天然活性肽的缺陷：、不穩(wěn)定，易被酶水解；、選擇性差肽擬似物：生物活性肽經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾獲得的化合物稱為肽擬似物。其比天然生物活性肽本身具有許多優(yōu)點(diǎn)，如口服生物利用度高、耐受酶解、作用時(shí)間長(zhǎng)、穩(wěn)定性好、制成口服制劑病人易于接受，易貯存、無免疫原性，研究及生產(chǎn)成本低等。設(shè)計(jì)原理及方法：生物活性肽的環(huán)化一一構(gòu)象限制；限制氨基酸的取代；肽類二級(jí)結(jié)構(gòu)的分子擬似物；酰胺鍵擬似物一一假肽設(shè)計(jì)；類肽設(shè)計(jì)；D ）計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)以計(jì)算機(jī)為工具，采用各種理論計(jì)算方法和分子圖形模擬技術(shù)，根據(jù)積累的大量有關(guān)結(jié)構(gòu)和功能的資料，設(shè)計(jì)具有一定藥效的新分子。的主要目的是利用統(tǒng)計(jì)學(xué)和分子模型化技術(shù)來指導(dǎo)新的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)或發(fā)現(xiàn)組合化學(xué)的概念是什么？其合成新化合物總數(shù)的決定因素有哪些？答：組合化學(xué)是將一些基本分子構(gòu)建模塊通過化學(xué)或生物合成的手段，將他們系統(tǒng)的裝配成不同的組合，由此得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性特征的分子，從而建立化學(xué)分子庫(kù)的方法。其合成新化合物的總數(shù)取決于兩個(gè)因素 每一步反應(yīng)中應(yīng)用化合物的種數(shù) 反應(yīng)的步數(shù)根據(jù)化合物庫(kù)的來源不同，可以將發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物的方法分為哪些？胞的生長(zhǎng)、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號(hào)傳導(dǎo)等多個(gè)環(huán)節(jié)的影響，從單一實(shí)驗(yàn)中獲取多種相關(guān)信息，確定其生物活性和潛在毒性⑨外消旋轉(zhuǎn)換將已上市的外消旋體藥物再開發(fā)成為單一對(duì)映體藥物。①簡(jiǎn)述藥物發(fā)現(xiàn)的基本階段?；A(chǔ)研究階段：對(duì)疾病進(jìn)行生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)致病機(jī)理確定疾病的多種靶點(diǎn)及相關(guān)的新化學(xué)實(shí)體 ；可行性分析：考察基礎(chǔ)研究成果的可靠性、有效性及適應(yīng)市場(chǎng)的價(jià)格能力；項(xiàng)目研究（臨床前）：以先導(dǎo)化合物為候選藥物，進(jìn)行藥學(xué)、藥理和毒理學(xué)等方面的研究,以求發(fā)現(xiàn)可進(jìn)行臨床研究的研究中新藥（）；非臨床開發(fā)：是根據(jù)項(xiàng)目研究判斷候選藥物能否做研究中新藥，并向藥物管理法定部門申請(qǐng)臨床研究的總體評(píng)價(jià)，也是一個(gè)決策過程。臨床研究：以人體為試驗(yàn)對(duì)象，確證的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，確定該 能否被新藥審評(píng)中心批準(zhǔn)投產(chǎn)及進(jìn)入市場(chǎng)。進(jìn)行人體I、II、III、IV試驗(yàn)。注冊(cè)申請(qǐng)：臨床試驗(yàn)確證有效后，進(jìn)入注冊(cè)申請(qǐng)階段，獲得國(guó)家法定機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，才能上市銷售。（）化合物的三個(gè)來源：①天然產(chǎn)物的提取物；②通過組合化學(xué)合成的化合物，常以化合物組合庫(kù)的形式提供；③各研究機(jī)構(gòu)合成積累的庫(kù)存化合物。（）組合化學(xué)的基本特點(diǎn)：采用不同構(gòu)件同時(shí)合成大量的不同的化合物，步驟有限，操作相對(duì)簡(jiǎn)單，但是合成的化合物庫(kù)內(nèi)包含大量的化合物。主要特點(diǎn)： 一步生成多種產(chǎn)物。（基本特點(diǎn)） 活性篩選的高通量化（）固相組合合成的優(yōu)缺點(diǎn)。優(yōu)點(diǎn)：①產(chǎn)物純化容易，一般只需過濾即可；②由于使用過量反應(yīng)試劑，產(chǎn)物的產(chǎn)率、純度較高；③容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化操作。缺點(diǎn)：①固相組合合成需要尋找簡(jiǎn)便、高效的反應(yīng)；②需要比較合適的固相載體，連接分子以及將產(chǎn)物從固相上切割的斷裂試劑選擇也是重要的考慮因素；③固相組合合成在反應(yīng)過程中的監(jiān)控不如液相方便、及時(shí)。（）固相載體的基本要求。一般為交聯(lián)狀高分子化合物，在反應(yīng)溶劑中不溶解，但可溶脹；化學(xué)性質(zhì)應(yīng)該相對(duì)穩(wěn)定，在各步反應(yīng)中呈惰性，在必要的時(shí)候，可以方便地與產(chǎn)物斷開；具有一定的機(jī)械強(qiáng)度，即抗磨、抗擠壓性能，便于快速過濾操作。（）液相組合合成的優(yōu)點(diǎn)和最大困難。優(yōu)點(diǎn)：①不受反應(yīng)類型限制，大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的反應(yīng)均適用；②無需設(shè)計(jì)連接分子和考慮裂解條件的影響；③反應(yīng)過程便于跟蹤檢測(cè)；④無需切割裂解即可得到最終產(chǎn)物，比較方便，適合轉(zhuǎn)化為工業(yè)化生產(chǎn)。最大困難：反應(yīng)的后處理比較麻煩，特別是產(chǎn)物的純化工作。（）篩選的主要內(nèi)容。建立篩選學(xué)模型，對(duì)可能成為新藥的化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行藥理活性的檢測(cè)和試驗(yàn)，以求發(fā)現(xiàn)其藥用價(jià)值和臨床使用價(jià)值，為發(fā)展新藥提供最初始的依據(jù)和資料。主要包括：①藥物靶點(diǎn)的選擇和確認(rèn)；②篩選模型和方法；③高通量及高內(nèi)涵篩選。（）簡(jiǎn)述靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的確證的步驟①構(gòu)建與疾病相關(guān)的生物分子線索，利用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及生物芯片技術(shù)等獲取與疾病相關(guān)的生物分子信息，并進(jìn)行分析與鑒定；②對(duì)相關(guān)的生物分子進(jìn)行功能研究，以確定候選藥物靶點(diǎn)的作用；③驗(yàn)證靶點(diǎn)。（）簡(jiǎn)述幾種主要的藥物篩選方法主要有分子水平的藥物篩選模型、細(xì)胞水平藥物篩選模型和整體動(dòng)物水平的藥物篩選模型。其中分子水平的藥物篩選模型包括：①受體篩選模型；②酶篩選模型；③核酸篩選模型；④離子通道篩選模型等細(xì)胞水平藥物篩選模型適合于多成分、多靶點(diǎn)共同作用的藥物研究，特別是中藥的研究。整體動(dòng)物水平的藥物篩選模型是藥物篩選和研發(fā)中的不可缺少的環(huán)節(jié)。生物大分子結(jié)構(gòu)方面的特征與共性有哪些具有多種單體的共聚物： 蛋白質(zhì)多肽鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu) 、 多聚核苷酸鏈的一級(jí)結(jié)構(gòu)多糖具有多層次結(jié)構(gòu)： 蛋白質(zhì)三維空間結(jié)構(gòu) 、的三維空間結(jié)構(gòu)生物高分子結(jié)構(gòu)的可變性： 一級(jí)結(jié)構(gòu)的改變高級(jí)結(jié)構(gòu)的改變結(jié)構(gòu)可變性的幅度生物大分子功能方面的特征與共性有哪些作用的專一性作用的配合與協(xié)調(diào)藥物受體相互作用的化學(xué)鍵類別及特點(diǎn)共價(jià)鍵結(jié)合非共價(jià)鍵的相互作用藥物與靶點(diǎn)的互補(bǔ)性：靶點(diǎn)電荷的分布與匹配；空間排列與構(gòu)象互補(bǔ)藥物與生物靶點(diǎn)相互作用的基本理論占領(lǐng)學(xué)說：靶藥理效應(yīng)與受體被藥物結(jié)合的數(shù)量成正比誘導(dǎo)契合學(xué)說：作用部位可塑性，誘導(dǎo)構(gòu)象可逆性改變變構(gòu)學(xué)說：激活型構(gòu)象與靜息型構(gòu)象速率學(xué)說：大分子微擾動(dòng)學(xué)說：二態(tài)模型的占領(lǐng)活化學(xué)說：生物膜由水（）和有形物質(zhì)（）組成。有形物質(zhì)包括：類脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、少量的糖和微量金屬離子等。生物膜的分子結(jié)構(gòu)：（流動(dòng)鑲嵌學(xué)說）以液晶態(tài)的脂質(zhì)雙層為基質(zhì)，鑲嵌和墊付著可以活動(dòng)的球狀蛋白質(zhì)團(tuán)塊或微絲、絲管等共同組成生物膜。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)下山轉(zhuǎn)運(yùn)或順梯