抗磷脂綜合征診治策略

抗磷脂綜合征的診治策略趙久良北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科抗磷脂綜合征定義：反復(fù)血管性血栓事件、自發(fā)性流產(chǎn)為主要臨床表現(xiàn)，伴有抗磷脂抗體中高度陽性的非炎癥性自身免疫性疾病APS歷史回顧1983，GrahamR.V.Hughes描述APS，Hughes

syndromeAPS歷史回顧1907年，先天性梅毒胎兒的肝臟提取物作為抗原檢測梅毒抗體1941年，發(fā)現(xiàn)心磷脂及抗心磷脂抗體（ACL）梅毒血清反應(yīng)生物學(xué)假陽性1950年，慢性BFP人群自身免疫病發(fā)生率高1957年，在BFP（+）SLE患者血漿中發(fā)現(xiàn)：狼瘡抗凝物（LA）1983年，LA能與其他帶負(fù)電荷的磷脂結(jié)合，稱之為抗磷脂抗體（APL）1986年，Hughes命名：與之有關(guān)的疾病則稱為抗磷脂綜合征（APS）1990年，APS患者的ACL識別血漿中的一種磷脂結(jié)合蛋白β2GPⅠ在SLE和APS中，β2GPI可顯著增加ACL和心磷脂的結(jié)合強(qiáng)度1999年，第8屆APL國際研討會會后發(fā)表了APS的初步診斷標(biāo)準(zhǔn)(札幌標(biāo)準(zhǔn))2006年，悉尼國際血栓止血學(xué)會（ISTH）會議修訂了APS分類診斷標(biāo)準(zhǔn)流行病學(xué)健康人群中aPLs陽性率1-5%，隨年齡增加而增加發(fā)病率：5例/10w年，患病率：20-50/10萬多累及育齡期女性，85%為15-50歲抗磷脂抗體陽性：卒中：13%心梗：15%深靜脈血栓：9.5%SLE：15-50%（約1/3）Euro-PhospholipidProject*Pregnancy=1580Autoimmun.Rev.7:174(2008)臨床表現(xiàn)病例百分比深靜脈血栓（Deepveinthrombosis）38938.9腿部表淺血栓性靜脈炎（Superficialthrombophlebitisinleg）11711.7腦梗（Stroke）19819.8一過性缺血（Transientischemicattack）11111.1肺栓塞（Pulmonaryembolism）14114.1心臟瓣膜?。–ardiacvalvedisease）11611.6心肌梗死（Myocardialinfarction）555.5血小板減少癥（Thrombocytopenia）(<105/μl)29629.6早期流產(chǎn)（Earlyfetalloss）(<10weeks)*56035.4晚期流產(chǎn)（Latefetalloss）(>10weeks)*26716.9北京協(xié)和醫(yī)院APS隊列趙久良，曾小峰，原發(fā)性抗磷脂綜合征107例臨床特點(diǎn)及血栓事件危險因素分析，《中華內(nèi)科雜志》2016APS人口統(tǒng)計學(xué)信息平均年齡：39.9±15.7歲*其他科室包括普通內(nèi)科、感染科、消化科、骨科、MICU、急診原發(fā)APS的栓塞事件特點(diǎn)易多處受累、常復(fù)發(fā)血栓形成92例（86.0%）注：微血栓病變包括TTP，CAPS、惡性高血壓、HELLP綜合征趙久良，曾小峰，原發(fā)性抗磷脂綜合征107例臨床特點(diǎn)及血栓事件危險因素分析，《中華內(nèi)科雜志》2016APS血栓事件累及臟器注：TIA/CI：短暫性腦缺血/腦梗死；MI：心肌梗死;Ophth：眼科病變；PE：肺栓塞；DVT：深靜脈血栓；CVT：顱內(nèi)靜脈竇血栓；GI：胃腸道受累；Kidney：腎臟病變APS皮膚表現(xiàn)網(wǎng)狀青斑淺表性靜脈炎下肢潰瘍指端缺血壞疽藍(lán)趾綜合征APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)腦血管疾病TIA/腦卒中：最常見的并發(fā)癥之一，卒中發(fā)生率19.8%，TIA

11.1%年齡小于45歲的青年卒中，20%與APLs有關(guān)顱內(nèi)靜脈竇血栓形成：頭痛及偏頭痛歐洲Euro-APS

group：20.2%2003年，Hughes建議偏頭痛和頭痛患者常規(guī)篩查aPLs癲癇認(rèn)知功能障礙舞蹈癥及其他肌張力障礙MS及MS樣綜合征橫貫性脊髓炎APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)JNeurolSci,2014.346(1-2):p.138-44.APS神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)北京協(xié)和醫(yī)院2004-2014年期間收治的APS-CVST

14例橫竇受累13例（92.9%），乙狀竇9例（64.3%），上矢狀竇6例（42.9%），下矢狀竇4例（28.6%）補(bǔ)體降低方面：CVST組發(fā)生率明顯高于對照組（57.1%Vs19.0%，p=0.006）趙久良、張遙等，抗磷脂綜合征并發(fā)顱內(nèi)靜脈竇血栓臨床特點(diǎn)?！吨腥A臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志》2016APS肺部表現(xiàn)VTE（DVT/PE）慢性血栓栓塞性肺高壓CTEPH肺泡出血肺梗死APS心臟表現(xiàn)心血管事件：急性心梗、動脈粥樣硬化心腔內(nèi)血栓形成瓣膜贅生物形成心臟瓣膜疾病瓣膜病變瓣膜增厚超過3mm瓣葉近部或中部局限性增厚二尖瓣心房面或者主動脈瓣的血管面有不規(guī)則結(jié)節(jié)注：需除外風(fēng)濕熱和感染性心內(nèi)膜炎情況下隨訪12年內(nèi)發(fā)生動脈栓塞事件風(fēng)險增加8.4倍，即使抗凝也有可能進(jìn)展Lupus,2014.23(12):p.1259-61.APS腎臟表現(xiàn)腎動脈血栓、腎梗死APS相關(guān)腎病小血管相關(guān)血管性阻塞相關(guān)腎損害，Microangiopathy臨床表現(xiàn)為：高血壓（難以控制）、血尿、輕微蛋白尿、輕度腎功能異常APS胃腸道表現(xiàn)下腔靜脈血栓形成Budd-Chiari

syndrome肝梗死膽囊梗死、非結(jié)石性膽囊炎缺血性腸病胰腺炎APS眼科表現(xiàn)視網(wǎng)膜中央動脈阻塞視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥狀：視野缺損、閃光、斑點(diǎn)、視物模糊均為急癥，需立即處理APS內(nèi)分泌表現(xiàn)腎上腺梗死：腎上腺皮質(zhì)功能不全（Addison）垂體梗死睪丸梗死吳夕、趙久良等，疑難病例析評：下肢腫痛-暈厥-皮膚色素沉著?！吨腥A醫(yī)學(xué)雜志》2016APS微血管病變表現(xiàn)產(chǎn)科APS15-20%的aPLs陽性患者出現(xiàn)3次及以上的妊娠丟失，如無治療，妊娠丟失發(fā)生率為50-90%The

PROMISSE

study前瞻性多中心觀察隊列，篩查SLE合并和不合并APLs的不良妊娠事件的高危因素（2003-2015），所有患者妊娠期間每個月隨訪1次，每3個月檢測一次APLsAPOs定義：Fetal

death（>12wks）因產(chǎn)褥期并發(fā)癥導(dǎo)致出院前新生兒死亡因妊娠高血壓、先兆子癇、胎盤功能不全所致36周前早產(chǎn)SGA：小于胎齡兒（出生體重<第5個百分點(diǎn)）LupusSciMed,2016.3(1):p.e000131.PUMCH原發(fā)APS患者病態(tài)妊娠情況53/65例有妊娠經(jīng)歷女性小于10周的流產(chǎn)13例超過10周的流產(chǎn)20例子癇/先兆子癇5例HELLP綜合征1例抗磷脂抗體譜檢測抗磷脂抗體譜廣義抗磷脂抗體譜包括：抗心磷脂抗體：ACL抗磷脂結(jié)合血漿蛋白抗體：β2GP1凝血酶原（PT）蛋白C蛋白S膜聯(lián)蛋白Annexin

A2和A5抗磷脂-蛋白復(fù)合物抗體磷脂酰肌醇

anti-PI磷脂酰乙醇胺anti-PE磷脂酰絲氨酸/凝血酶原（anti-PS/PT）波形蛋白/心磷脂復(fù)合物：anti-vimentin狼瘡抗凝物：功能性抗體，1952年發(fā)現(xiàn)，1972年命名狼瘡抗凝物（LAC）一種IgG/IgM型免疫球蛋白，作用于凝血酶原復(fù)合物，阻斷活化的凝血因子V與凝血酶原作用，抑制纖維蛋白的形成，致使凝血時間延長初篩試驗(yàn)：活化部分凝血酶原時間(APTT)白陶土凝血時間(KCT)稀釋蛇毒凝血時間(dRVVT)

稀釋凝血酶原時間(dPT)通過糾正試驗(yàn)確診：若有LA，缺乏血小板正常血清不能糾正凝血時間，只有加入過量磷脂或血小板溶解物后，延長的APTT可被糾正需排除其他原因，如肝素、Ⅷ因子復(fù)合物等抗心磷脂抗體（ACL）最先發(fā)現(xiàn)的抗磷脂自身抗體之一，和血小板減少有明顯相關(guān)性ACL陽性者，血小板減少3倍于ACL陰性者習(xí)慣性流產(chǎn)與IgG型ACL關(guān)系密切，并可能和抗體的滴定度有關(guān)檢測方法：ELISA目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)兩種類型：ACLIg類型與血栓形成常見疾病

2-GP1依賴高滴度IgG型密切相關(guān)自身免疫病、APS非

2-GP1依賴低滴度IgM型不引起血栓梅毒、AIDS等感染性疾病27抗β2GP1抗體抗B2GP1抗體：特異度高（94.5%），靈敏度低24%結(jié)構(gòu)域1=Domain

I與臨床價值更相關(guān)

抗Domain

I-β2GP1抗體JournalofThrombosisandHaemostasis,2016.結(jié)構(gòu)域1=Domain

I更具有臨床應(yīng)用價值，與三抗體陽性密切相關(guān)抗體比值D1：D4/5≥1.5對血栓事件有預(yù)測作用（OR3.25）

Anti-PS/PT抗體有研究顯示：aPS/PT抗體在APS中的陽性率（62.5%）高于aCL抗體或抗β2GPI抗體，而特異度均大于90%；納入GAPSS評分系統(tǒng)部分血清陰性的APS檢測該抗體陽性

APS實(shí)驗(yàn)室檢查特點(diǎn)抗磷脂抗體的臨床意義APS實(shí)驗(yàn)室診斷的必要條件血栓事件的獨(dú)立危險因素三抗體陽性患者血栓事件再發(fā)風(fēng)險極高LAC陽性與動脈血栓事件相關(guān)用于血栓事件再發(fā)風(fēng)險評估病態(tài)妊娠方面aPLs與病態(tài)妊娠之間有明確關(guān)聯(lián)，特別是LAC但aPLs在預(yù)測病態(tài)妊娠方面價值有限目前沒有較強(qiáng)的證據(jù)顯示aPLs與原發(fā)不孕、體外受精失敗之間有關(guān)聯(lián)結(jié)締組織病、特別是SLE的臟器損害的相關(guān)因素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累相關(guān)指導(dǎo)抗凝治療策略什么時候需要進(jìn)行抗磷脂抗體檢測？抗體檢測適應(yīng)癥難以解釋的靜脈血栓事件青年卒中（<50歲）系統(tǒng)性紅斑狼瘡及其他CTD合并血栓事件者難以解釋的血小板減少癥反復(fù)流產(chǎn)或伴有早產(chǎn)的妊娠并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)室檢查意外發(fā)現(xiàn)APTT延長抗磷脂綜合征診斷診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未納入診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床特征Non-criteria

clinical

manifestations血小板減少癥網(wǎng)狀青斑偏頭痛心臟瓣膜增厚自身免疫性溶血性貧血癲癇發(fā)作心肌病變瓣膜贅生物腎臟受累（TMA）肺動脈高壓舞蹈癥TIA脊髓炎CAPSDiagnosisAsherson'sSyndrome=CAPSProf.R.A.Asherson(SouthAfrica)，1987,10cases<1%ofcaseswithAPSMicroangiopathy，Mortality50%；occlusivevasculopathyCauses:infection,trauma,malignancies,pregnancyexacerbationofSLE,drugCausesofdeath:stroke,hemorrhage,encephalopathy,cardiacmalfunction,infectionsCAPS臨床特點(diǎn)CAPSregistry，280patientswithCAPS（2000-2008）Morethan500cases（~2015）JAutoimmun,2009.32(3-4):p.240-5.APS病情評估：血栓事件再發(fā)風(fēng)險評估有無其他血栓事件高危因素肥胖：BMI>30kg/m2高脂血癥吸煙妊娠、產(chǎn)褥期長期制動外科手術(shù)后口服避孕藥雌激素替代APS病情評估：血栓事件再發(fā)風(fēng)險The

Global

APS

Score:

GAPSS高脂血癥：3分高血壓：1分aCL-IgG/M：5分Anti-b2GP1-igG/M：4分LAC：4分Anti-PS/PT：3分GAPSS>=10分，血栓再發(fā)風(fēng)險極高Rheumatology(Oxford),2015.54(1):p.134-8.靜脈栓塞：單因素分析影響因素OR95%CIP值*男性4.3481.046-18.0760.043ACL陽性3.2830.670-16.0790.143LA陽性3.1440.690-14.3240.139抗β2GP1陽性0.3940.094-1.6580.204PLT減低2.2820.572-9.1050.242靜脈栓塞：logistics多因素回歸分析動脈栓塞：單因素分析動脈栓塞：logistics多因素回歸分析影響因素OR95%CIP值*男性4.0550.865-19.0110.076ACL陽性0.4670.115-1.9000.288LA陽性1.2720.317-5.1000.734*抗β2GP1陽性7.4441.638-33.8330.009PLT減低0.5470.133-2.2560.547抗磷脂綜合征的治療策略血栓性APS治療原則原則：預(yù)防血栓事件thro