第十章-降糖藥和利尿藥#

第十章降血糖藥物(yàowù)及利尿藥

HypoglycemicDrugsandDiuretics2023/8/211第二頁，共一百零一頁。健康歌白水：冷熱開水，多多益善米面：巧妙搭配，一碗不多蔬菜：綠紅赤白，多吃不限水果：糖度高低，區(qū)別對(duì)待魚肉：魚比禽好，禽比肉好雞蛋：一天(yītiān)一個(gè)，剛好足夠奶豆：每天一次，不能不吃2023/8/212第三頁，共一百零一頁。健康歌油脂：一餐一勺，按量為宜食鹽：清淡飲食，咸腌不吃雜類：薯類菇類，少量常吃堅(jiān)果：花生瓜子，偶爾少吃糖果：甜食(tiánshí)糖食，點(diǎn)到為止油炸：油炸油煎，一點(diǎn)不沾煙酒：戒煙戒酒，壽命長久2023/8/213第四頁，共一百零一頁。第一節(jié)降血糖藥物(yàowù)hypoglycemicdrugs2023/8/214第五頁，共一百零一頁。糖尿病糖尿病(DiabetesMellitus,DM)：由于不同病因(遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等)引起胰島素(Insulin)分泌不足或作用減低，導(dǎo)致碳水化合物、脂肪(zhīfáng)及蛋白質(zhì)代謝異常，特點(diǎn)是慢性高血糖，主要表現(xiàn)為多尿、多飲、多食、消瘦，“三多一少”，并伴有血脂、心血管、神經(jīng)、皮膚及眼睛等多系統(tǒng)的慢性病變的一組綜合征。第六頁，共一百零一頁。糖尿病隨著得病時(shí)間(shíjiān)的延長，血糖得不到很好地控制，可導(dǎo)致失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風(fēng)或心肌梗死，危及生命。第七頁，共一百零一頁。糖尿病分類(fēnlèi)I型糖尿?。ㄔl(fā)性糖尿?。?/p>

–胰島素依賴型糖尿病(胰島素分泌缺乏)II型糖尿病

–非胰島素依賴型糖尿病(機(jī)體(jītǐ)對(duì)胰島素不夠敏感)(non-insulin-dependentdiabetesmellitus,

NIDDM)約90%以上(yǐshàng)的糖尿病人屬非胰島素依賴型糖尿病。第八頁，共一百零一頁。2023/8/218I型糖尿?。ㄔl(fā)性糖尿?。?/p>

–其病因主要(zhǔyào)是由于胰島β細(xì)胞受損，引起胰島素分泌水平低下，進(jìn)而引起高血糖、β-酮酸中毒及代謝紊亂等嚴(yán)重癥狀。其治療(zhìliáo)只能依賴于外源性胰島素。第九頁，共一百零一頁。2023/8/219

II型糖尿病在肥胖病人中發(fā)病率較高?；颊哐獫{中胰島素的水平正常值或稍高，其病因主要是由于胰島素抵抗，即有關(guān)細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性下降，從而導(dǎo)致(dǎozhì)血糖水平升高。而葡萄糖激酶基因的改變、肥胖及飲食不當(dāng)也是引起II型糖尿病的主要原因之一。可用口服降糖藥加以治療，以促使β細(xì)胞分泌更多的胰島素或改善靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性。第十頁，共一百零一頁。2023/8/2110需要指出的是，目前對(duì)糖尿病的根治尚無很理想的方法，國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）提出了關(guān)于糖尿病的五項(xiàng)基本治療措施。即糖尿病的教育和心理治療(zhìliáo)、飲食治療(zhìliáo)、運(yùn)動(dòng)治療(zhìliáo)、藥物治療(zhìliáo)、自我血糖監(jiān)測。第十一頁，共一百零一頁。

一、胰島素及其類似物三、胰島素增敏劑二、胰島素分泌促進(jìn)劑四、α-葡萄糖苷酶抑制劑五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑2023/8/2111第十二頁，共一百零一頁。糖尿病

胰島素依賴型（Ⅰ型）—

胰島素及其類似物

非胰島素依賴型（Ⅱ型）胰島素分泌(fēnmì)促進(jìn)劑胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/8/2112第十三頁，共一百零一頁。

藥理作用臨床(línchuánɡ)用途理化性質(zhì)白色或類白色的結(jié)晶粉末，直徑通常在10μm以下與氯化鋅共存時(shí)，形成胰島素鋅結(jié)晶,有典型的蛋白質(zhì)性質(zhì)加速葡萄糖的酵解和氧化，促進(jìn)糖原(tánɡyuán)的合成和貯存，抑制糖異生和糖原(tánɡyuán)分解而降低血糖。促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解。用于胰島細(xì)胞受損的Ⅰ型糖尿病患者皮下注射胰島素制劑(zhìjì)根據(jù)其作用時(shí)間的長短，可分為短、中、長效三類。2023/8/2113一、胰島素及其類似物第十四頁，共一百零一頁。1.胰島素是胰臟β-細(xì)胞分泌的一種(yīzhǒnɡ)肽類激素，是治療Ⅰ型糖尿病的有效藥物。

人胰島素的化學(xué)結(jié)構(gòu)由51個(gè)氨基酸組成。分成(fēnchénɡ)兩個(gè)肽鏈：

A鏈含21個(gè)氨基酸

B鏈含30個(gè)氨基酸。2023/8/2114第十五頁，共一百零一頁。不同種類動(dòng)物的胰島素分子中氨基酸的種類稍有差別，目前僅有的可以(kěyǐ)用于糖尿病治療的動(dòng)物源性胰島素是豬胰島素和牛胰島素，而豬胰島素更接近于人的胰島素，臨床上用得較多。2023/8/2115值得注意是，這種胰島素中雜質(zhì)對(duì)某些患者會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)及一系列副作用，如自發(fā)性低血糖、耐藥性、加重(jiāzhòng)微血管病變、加速胰島功能衰竭和引起過敏反應(yīng)。第十六頁，共一百零一頁。目前獲得(huòdé)胰島素的方法主要是：

（1）通過酶化學(xué)和半合成法，將豬胰島素改變?yōu)槿艘葝u素；

（2）用基因工程方法制備人胰島素。2023/8/2116第十七頁，共一百零一頁。2．胰島素類似物現(xiàn)開發(fā)的多數(shù)(duōshù)胰島素類似物均是在B鏈C末端28位氨基酸上置換或增加氨基酸殘基，所得到的類似物比天然胰島素更為速效或長效。2023/8/2117第十八頁，共一百零一頁。主要(zhǔyào)的胰島素類似物包括：賴脯胰島素（insulinlispro）：是將人胰島素B28位上的脯氨酸與B29位上的賴氨酸對(duì)換，重組成一種新的人胰島素類似物。門冬胰島素（insulinaspart）：將胰島素B28位的脯氨酸替換成門冬氨酸，其生物活性沒有改變，但自我聚合能力低于人胰島素。2023/8/2118第十九頁，共一百零一頁。甘精胰島素（insulinglargine）：將人胰島素的A21位天冬酰氨換成甘氨酸和在B30位蘇氨酸后加兩個(gè)精氨酸。地特胰島素（insulindetemir）：是將胰島素B29位賴氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，該脂肪酸側(cè)鏈與血漿(xuèjiāng)清蛋白結(jié)合從而產(chǎn)生長效作用。2023/8/2119第二十頁，共一百零一頁。

二、胰島素分泌(fēnmì)促進(jìn)劑（掌握）

(PromotertoInsulinSecretion)2023/8/2120（1）胰島素分泌促進(jìn)劑類藥物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系(guānxì)，推測藥物的化學(xué)穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝特點(diǎn)，可能產(chǎn)生的毒副作用及使用特點(diǎn)

（2）代表藥物：甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、那格列奈

第二十一頁，共一百零一頁。

胰島素分泌(fēnmì)促進(jìn)劑可促進(jìn)胰島分泌(fēnmì)胰島素。

胰島素分泌促進(jìn)劑

磺酰脲類降糖藥

非磺酰脲類降糖藥：瑞格列奈

第一代：甲苯(jiǎběn)磺丁脲氯磺丙脲第二代：格列本脲格列吡嗪第三代：格列美脲

2023/8/2121第二十二頁，共一百零一頁。1．磺酰脲類（1）發(fā)展史：1955年發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的氨苯磺丁脲具有更強(qiáng)的降血糖作用(zuòyòng)，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的磺酰脲類降血糖藥，但由于副作用(zuòyòng)多，尤其對(duì)骨髓的毒性大，后被停用。2023/8/2122第二十三頁，共一百零一頁。70年代研制(yánzhì)出第二代磺酰脲類口服降糖藥，如格列本脲（glibenclamide）、格列齊特（gliclazide）、格列吡嗪（glipizide）等，降糖作用較第一代更強(qiáng)、副作用更小，口服吸收更快。第一代磺酰脲類藥物有甲苯(jiǎběn)磺丁脲（tolbutamide）、氯磺丙脲（chlorpropamide）、乙酸己脲（acetohexamide）等。80年代出現(xiàn)了第三代口服(kǒufú)降糖藥，如格列美脲（glimepiride）等，特別適用于對(duì)其他磺酰脲類藥物失效的糖尿病患者，用量更小，更安全。2023/8/2123第二十四頁，共一百零一頁。（2）構(gòu)效關(guān)系(guānxì)脲上的氮原子周圍的空間應(yīng)該合理，脲基上的取代(qǔdài)基應(yīng)具有一定的體積和親脂性。取代(qǔdài)基的碳原子數(shù)在3~6時(shí)，則具有顯著的降血糖活性；但當(dāng)碳原子數(shù)超過12時(shí)，活性消失。2023/8/2124第二十五頁，共一百零一頁?；酋；辑h(huán)上取代基通常為簡單的取代基并且處于對(duì)位(duìwèi)。如甲基、氨基、乙?；?、鹵素和三氯甲基等都具有活性，而不同的取代基能影響藥物的作用時(shí)間。2023/8/2125第二十六頁，共一百零一頁。該類藥物會(huì)和其他弱酸性藥物一起競爭蛋白受體結(jié)合位點(diǎn)，如果(rúguǒ)同服，可能會(huì)使游離藥物濃度水平上升。在臨床聯(lián)合用藥時(shí)，應(yīng)注意這種藥物間的相互作用。2023/8/2126第二十七頁，共一百零一頁。（3）作用(zuòyòng)機(jī)制該類藥物均能選擇性地作用于胰腺β細(xì)胞，促進(jìn)insulin的分泌(fēnmì)。不同磺酰脲類化合物介導(dǎo)的insulin分泌模式都是相似的，但與葡萄糖介導(dǎo)的insulin分泌并不相同?；酋ｋ孱惢衔飳?duì)肝臟糖異生有抑制作用，也能增強(qiáng)外源性胰島素的降血糖的作用。2023/8/2127第二十八頁，共一百零一頁。甲苯(jiǎběn)磺丁脲

tolbutamide化學(xué)名:1-丁基-3-（對(duì)甲苯(jiǎběn)基磺酰基）脲素（1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide2023/8/2128第二十九頁，共一百零一頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)2023/8/2129酸性

磺酰脲有酸性，可溶于氫氧化鈉(qīnɡyǎnɡhuànà)溶液。

可用酸堿滴定法進(jìn)行含量測定第三十頁，共一百零一頁。2023/8/2130脲在酸性液中受熱易水解–析出對(duì)甲苯(jiǎběn)磺酰胺沉淀硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱

–產(chǎn)生正丁胺的臭味第三十一頁，共一百零一頁。2023/8/2131作用(zuòyòng)機(jī)制刺激(cìjī)胰島素分泌，減少肝臟對(duì)胰島素的清除長期使用能改善外周組織胰島素敏感性

–增加胰島素受體數(shù)量

–增加胰島素與其受體的結(jié)合減少肝糖產(chǎn)生

–增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)

–增加糖原合成酶的活性第三十二頁，共一百零一頁。2023/8/2132作用(zuòyòng)特點(diǎn)降糖作用較弱安全有效

–罕有急性毒性作用用于治療輕中度II型糖尿病

–尤其(yóuqí)是老年糖尿病人注射劑用于診斷胰島素瘤第三十三頁，共一百零一頁。2023/8/2133吸收口服后迅速由胃腸道吸收(xīshōu)

–30分鐘即可在血內(nèi)檢出

–2~3小時(shí)達(dá)血漿濃度峰值短效磺酰脲類降糖藥

–持效6~12小時(shí)

–半衰期約6小時(shí)第三十四頁，共一百零一頁。2023/8/2134體內(nèi)(tǐnèi)代謝與血漿蛋白結(jié)合(jiéhé)在肝臟氧化而失活主要由腎臟排出

——肝、腎功能不良者忌用第三十五頁，共一百零一頁?；瘜W(xué)名:N-[2-[4-[[[（環(huán)己氨基）羰基(tānɡjī)]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺，又名優(yōu)降糖、氯磺環(huán)己脲。格列本脲

glibenclamide2023/8/2135第三十六頁，共一百零一頁。2023/8/2136性質(zhì)(xìngzhì)對(duì)濕度比較(bǐjiào)敏感，易水解。第三十七頁，共一百零一頁。2023/8/2137代謝(dàixiè)特點(diǎn)主要是脂環(huán)的氧化羥基化而失活。代謝(dàixiè)產(chǎn)物

–反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲

–代謝產(chǎn)物一半由膽汁經(jīng)腸道，一半由腎臟排泄。第三十八頁，共一百零一頁。2023/8/2138代謝產(chǎn)物仍有生物活性

–腎功能不良者因排除減慢可能導(dǎo)致(dǎozhì)低血糖，尤其老年患者要慎用第三十九頁，共一百零一頁。第二代的結(jié)構(gòu)和代謝(dàixiè)特點(diǎn)苯環(huán)(běnhuán)上磺?；膶?duì)位引入較大的結(jié)構(gòu)側(cè)鏈脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)脂環(huán)氧化失活格列齊特格列本脲格列波脲第四十頁，共一百零一頁。

第二代藥物總體比第一代吸收更快，血漿(xuèjiāng)蛋白結(jié)合率更高，作用更強(qiáng)，毒性更低?？捎糜谥?、重度2型糖尿病的治療。第四十一頁，共一百零一頁。新三代(sāndài)口服降糖藥格列美脲（Glimepiride）

特別適用于對(duì)其它磺酰脲類失效(shīxiào)的糖尿病人。降糖效果與Glibenclamide相似，但用量較小，更安全。第四十二頁，共一百零一頁。2．非磺酰脲類這類藥物和磺酰脲類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)雖不同，但有相似(xiānɡsì)的作用機(jī)制，亦可刺激insulin的分泌。與磺酰脲類藥物不同的是該類藥物在胰腺β細(xì)胞上另有其結(jié)合位點(diǎn)。此類藥物主要有瑞格列奈（repaglinide）和那格列奈（nateglinide）。2023/8/2142第四十三頁，共一百零一頁。瑞格列奈（repaglinide）repaglinide是氨甲酰基苯甲酸的衍生物，分子結(jié)構(gòu)中含有一手性碳原子，其活性有立體選擇性，（S）-（+）-異構(gòu)體是（R）-（－）-異構(gòu)體活性的100倍，臨床用其（S）-（+）-異構(gòu)體?！吧攀称咸烟钦{(diào)節(jié)劑”，臨床上主要(zhǔyào)用于飲食控制、降低體重及運(yùn)動(dòng)鍛煉不能有效控制高血糖的2型糖尿病。2023/8/2143第四十四頁，共一百零一頁。為氨基丙酸的衍生物，該藥對(duì)β細(xì)胞的作用更迅速，持續(xù)時(shí)間更短，對(duì)周圍葡萄糖濃度(nóngdù)更為敏感，副作用小。那格列奈（nateglinide）2023/8/2144第四十五頁，共一百零一頁。不適(bùshì)用于對(duì)磺脲類降糖藥療效欠佳的2型糖尿病患者。2023/8/2145該藥可以單獨(dú)用于經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)(yùndòng)不能有效控制高血糖的2型糖尿病。也可用于使用二甲雙胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病，采用與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用，但不能替代二甲雙胍。第四十六頁，共一百零一頁。三、胰島素增敏劑

（insulinenhancers）大多數(shù)2型糖尿病患者存在胰島素抵抗，從而使insulin不能發(fā)揮其正常生理功能。因此，開發(fā)和使用能提高患者對(duì)胰島素敏感性的藥物，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)(zhuàngtài)，對(duì)糖尿病的治療有著非常重要的意義。該類藥物主要有噻唑烷二酮類和雙胍類（掌握）2023/8/2146第四十七頁，共一百零一頁。1．噻唑(sāizuò)烷二酮類噻唑烷二酮類藥物是胰島素增敏劑的主要類型，是以噻唑烷二酮類化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的一系列衍生物。該類藥物不刺激insulin分泌，而是通過減少胰島素抵抗起作用。它能增強(qiáng)人體組織對(duì)insulin的敏感性，增強(qiáng)insulin的作用，從而(cóngér)增加肝臟對(duì)葡萄糖的攝取，抑制肝糖的輸出。其作用靶點(diǎn)為細(xì)胞核的過氧化物酶體-增殖體活化受體。該類藥物主要包括曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮等。2023/8/2147第四十八頁，共一百零一頁。

曲格列酮是于1997年上市的第一個(gè)噻唑烷二酮類胰島素增敏劑。之后因陸續(xù)出現(xiàn)肝損害報(bào)告而撤出。

1999年，羅格列酮和吡格列酮上市。羅格列酮的降血糖作用是曲格列酮的100倍，被認(rèn)為是現(xiàn)在臨床應(yīng)用中藥效最強(qiáng)的噻唑烷二酮類藥物。

2007年以來，其潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告不斷出現(xiàn)，引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。

2010年我國SFDA和衛(wèi)生部聯(lián)合下發(fā)通知，要求對(duì)于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到(dádào)血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑。2023/8/2148第四十九頁，共一百零一頁。2．雙胍類（掌握(zhǎngwò)）2023/8/2149雙胍類第五十頁，共一百零一頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1918年發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)胍可以降低動(dòng)物體內(nèi)血糖，但毒性大50s發(fā)現(xiàn)苯乙雙胍的降糖作用陸續(xù)上市Metformin(二甲雙胍)和丁福明

–Phenformin(苯乙雙胍)因發(fā)生乳酸性酸中毒，已較少使用。-廣泛使用Metformin苯乙雙胍（phenformine）二甲(èrjiǎ)雙胍（metformin）第五十一頁，共一百零一頁。作用(zuòyòng)機(jī)制不是促進(jìn)胰島素的分泌

與磺酰脲類不同增加葡萄糖的無氧酵解和利用

增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝

減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖

能抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出，利于控制空腹(kōngfù)血糖

能改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和作用，改善胰島素抵抗。第五十二頁，共一百零一頁。具有降低血脂、血壓，控制體重的作用成為肥胖伴胰島素抵抗(dǐkàng)的2型糖尿病人的首選藥。近來，Metformin還用于多囊卵巢綜合征和非酒精性脂肪肝的治療。第五十三頁，共一百零一頁?；瘜W(xué)名:1，1-二甲基雙胍鹽酸鹽（N，N-dimethylimidodicarbonimidicdiamidehydrochloride）。鹽酸(yánsuān)二甲雙胍

metforminhydrochloride2023/8/2153第五十四頁，共一百零一頁。2023/8/2154吸收(xīshōu)與代謝吸收快，半衰期短（1.5~2.8小時(shí)(xiǎoshí)）很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合幾乎全部以原形由尿排出

——因此腎功能損害者禁用

——老年人慎用第五十五頁，共一百零一頁。metformin可單獨(dú)使用或與磺酰脲類聯(lián)合用藥，廣泛用于2型糖尿病的治療，特別適用于過度肥胖并對(duì)insulin耐受(naishòu)患者。有時(shí)會(huì)出現(xiàn)體重減輕的現(xiàn)象。其副作用小，罕有乳酸性酸中毒，也不引起低血糖，使用較為安全。2023/8/2155使用(shǐyòng)特點(diǎn)第五十六頁，共一百零一頁。四、α-葡萄(pútáo)糖苷酶抑制劑

（α-glucosidaseinhibitors）2023/8/2156本類藥物常用的有阿卡波糖（acarbose、伏格列波糖（voglibose）、米格列醇（miglitol），它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)均為糖或多糖衍生物。）掌握阿卡波糖的使用特點(diǎn)(tèdiǎn)及用途。第五十七頁，共一百零一頁。

阿卡波糖（acarbose）伏格列波糖（voglibose）米格列醇（miglitol）2023/8/2157第五十八頁，共一百零一頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑（可競爭性地與α-葡萄糖苷酶結(jié)合，抑制該酶的活性，從而減慢糖類水解(shuǐjiě)為葡萄糖的速度，并減緩了葡萄糖的吸收，可降低餐后血糖，但并不增加胰島素的分泌。2023/8/2158第五十九頁，共一百零一頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑對(duì)碳水化合物的消化和吸收只是延緩而不是完全阻斷(zǔduàn)，最終人體對(duì)碳水化合物的吸收總量不會(huì)減少，因此，不會(huì)導(dǎo)致熱量丟失。該類藥物不抑制蛋白質(zhì)和脂肪的吸收，故不會(huì)引起營養(yǎng)物質(zhì)的吸收障礙。此類藥物對(duì)1、2型糖尿病均適用。2023/8/2159第六十頁，共一百零一頁。此類藥物對(duì)降低空腹血糖無作用，不增加胰島素的分泌，且在禁食狀態(tài)下服用該類藥物不會(huì)降低血糖，使用(shǐyòng)安全。2023/8/2160主要用于單純磺酰脲類或雙胍類餐后血糖控制不理想的患者(huànzhě)，或單獨(dú)用于較輕的餐后血糖高的患者(huànzhě)，臨床上常與磺酰脲類、雙胍類或胰島素聯(lián)合使用。第六十一頁，共一百零一頁。五、二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑

（dipeptidylpeptidase-Ⅳinhibitors）胰高血糖素樣肽（GLP-1）在胰腺(yíxiàn)可增加葡萄糖依賴的insulin分泌、抑制胰高血糖素的分泌，使胰島β細(xì)胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收。2023/8/2161第六十二頁，共一百零一頁。二肽基肽酶-Ⅳ以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，由766個(gè)氨基酸組成，在血漿和許多組織（血管內(nèi)皮、肝、腎、皮膚、前列腺、淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞）廣泛存在。二肽基肽酶-Ⅳ的天然底物是胰高血糖素樣肽（GLP-1）和葡萄糖促胰島素多肽(duōtài)（GIP）。二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑可降低二肽基肽酶-Ⅳ的作用，使GLP-1的促胰島素分泌作用增強(qiáng)，發(fā)揮降糖作用。2023/8/2162第六十三頁，共一百零一頁。

第一階段開發(fā)(kāifā)的抑制劑對(duì)DPP-Ⅳ的抑制作用強(qiáng)，但對(duì)DPP-Ⅶ、DPP-Ⅷ和DPP-Ⅸ等相關(guān)酶選擇性不高。第二階段開發(fā)的抑制劑對(duì)DPP-Ⅳ具有(jùyǒu)高抑制活性和高選擇性第三階段開發(fā)(kāifā)的抑制劑，不僅具有高活性和高選擇性，還要求藥物的作用時(shí)間能持續(xù)24h以上。DPP-Ⅳ抑制劑的發(fā)展可分三個(gè)階段2023/8/2163第六十四頁，共一百零一頁。西他列汀（sitagliptin）是首個(gè)上市(shàngshì)的DPP-Ⅳ抑制劑，是一個(gè)β氨基酸衍生物。磷酸西他列?。╯itagliptinphosphate）2006年10月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復(fù)方制劑相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療，療效顯著。維達(dá)列汀（vildagliptin）及其與metformin的復(fù)方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)，復(fù)方制劑主要用于metformin最大耐受劑量仍不能有效控制血糖水平或現(xiàn)已聯(lián)合使用維達(dá)列汀與metformin治療的2型糖尿病患者。2023/8/2164第六十五頁，共一百零一頁。第二節(jié)利尿藥diuretics第六十六頁，共一百零一頁。2023/8/2165尿的生成過程包括(bāokuò)腎小球?yàn)V過、腎小管與集合管重吸收與分泌三個(gè)過程。利尿藥的主要靶器官是腎臟，通過增加腎臟對(duì)尿的排泄(páixiè)速度，從而增加體內(nèi)電解質(zhì)（尤其是鈉離子和氯離子）和水的排泄(páixiè)，使尿量增加,而不影響蛋白質(zhì)、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。第六十七頁，共一百零一頁。2023/8/2166利尿藥可用于治療各種原因引起的水腫及對(duì)抗高血壓。也可單獨(dú)或聯(lián)合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發(fā)性醛固酮增多癥及青光眼等許多(xǔduō)臨床疾病。第六十八頁，共一百零一頁。2023/8/2167各類利尿藥作用(zuòyòng)位點(diǎn)和作用(zuòyòng)機(jī)制

分類作用位點(diǎn)作用機(jī)制碳酸酐酶抑制劑近曲小管抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢升支粗段皮質(zhì)部抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，使原尿Cl-、Na+重吸收減少Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷腎小管上皮Na+通道藥物遠(yuǎn)曲小管和集合管阻斷Na+的重吸收和K+的排出鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑遠(yuǎn)曲小管和集合管競爭性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合第六十九頁，共一百零一頁。2023/8/2168

利尿藥根據(jù)作用機(jī)制(jīzhì)分類

鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑

阻斷腎小管上皮Na+通道(tōngdào)藥物Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)抑制劑Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑碳酸酐酶抑制劑第七十頁，共一百零一頁。2023/8/2169一、碳酸酐酶抑制劑

（carbonicanhydraseinhibitors）碳酸酐酶（carbonicanhydrase，CA）能催化(cuīhuà)體內(nèi)二氧化碳和水合成碳酸。碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進(jìn)鈉離子的重吸收。第七十一頁，共一百零一頁。2023/8/2170當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制時(shí)，可使碳酸的形成減少，使得腎小管內(nèi)能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉離子、碳酸氫根重吸收減少，結(jié)果增加(zēngjiā)了鈉離子的排出量，從而呈現(xiàn)利尿作用。第七十二頁，共一百零一頁。2023/8/2171化學(xué)名:N-[5-（氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺（N-[5-（aminosulfonyl）-1，3，4-thiadiazol-2-yl]acetamide）乙酰唑胺acetazolamide第七十三頁，共一百零一頁。2023/8/2172Acetazolamide是第一個(gè)口服有效的碳酸酐酶抑制劑。長時(shí)間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加(zēngjiā)，體液酸性增加(zēngjiā)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)酸中毒時(shí)，碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內(nèi)重新達(dá)到酸堿平衡后，才能重新具有利尿作用。acetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要(zhǔyào)用于治療青光眼。第七十四頁，共一百零一頁。2023/8/2173醋甲唑胺是將乙酰唑胺中的活性氫用甲基取代，降低了極性，容易進(jìn)入(jìnrù)眼內(nèi)抑制碳酸酐酶，降低眼內(nèi)壓。醋甲唑胺（methazolamide）第七十五頁，共一百零一頁。2023/8/2174雙氯非那胺（dichlorphenamide）

雙氯非那胺的作用較緩慢、持久。由于其分子中含有兩個(gè)磺酰胺基，因此，對(duì)碳酸酐酶的抑制作用較強(qiáng)，除了可抑制鈉離子、鉀離子的再吸收外，還能增加氯離子的排出。在臨床上主要用于治療(zhìliáo)原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼急性期和術(shù)前控制眼內(nèi)壓，尤其適用于對(duì)乙酰唑胺有耐藥性的患者。第七十六頁，共一百零一頁。2023/8/2175二、Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)抑制劑

（Na+-Cl-cotransportinhibitors）本類藥物分子中多含噻嗪核，因此又被稱為噻嗪類利尿藥。主要作用(zuòyòng)于髓袢升支皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段，通過抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而使原尿Cl-、Na+重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。第七十七頁，共一百零一頁。2023/8/2176為最常用的利尿藥物和抗高血壓藥物。該類藥物不會(huì)引起體位性低血壓并能增加其他(qítā)抗高血壓藥物的效能和減少其他(qítā)抗高血壓藥物的體液潴留等副作用，也可用于尿崩癥的治療。第七十八頁，共一百零一頁。2023/8/2177噻嗪類利尿藥的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)第七十九頁，共一百零一頁。2023/8/2178

在磺酰胺基的強(qiáng)吸電子作用下，2位的氫原子酸性最強(qiáng)，7位也可以(kěyǐ)產(chǎn)生呈現(xiàn)酸性，但較2位弱。這些酸性質(zhì)子能夠形成水溶性鹽。第八十頁，共一百零一頁。2023/8/2179化學(xué)名:6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物(èryǎnɡhuàwù)氫氯噻嗪（掌握(zhǎngwò)）

hydrochlorothiazide第八十一頁，共一百零一頁。2023/8/2180氫氯噻嗪的水解(shuǐjiě)性6-氯-2,4-二磺酰胺基苯胺(běnàn)

第八十二頁，共一百零一頁。2023/8/2181慢性(mànxìng)心功能不全，原發(fā)性高血壓病，尿崩癥，高尿鈣,（利尿降壓藥）。大劑量或長期服用時(shí)會(huì)導(dǎo)致低血鉀，通常使用KCl補(bǔ)充鉀?？稍鰪?qiáng)(zēngqiáng)降壓藥的作用，有發(fā)生低血壓的風(fēng)險(xiǎn)（易通過胎盤障礙，注意特殊人群使用）很少經(jīng)肝臟代謝(dàixiè)，主要以原形從腎小管排泄應(yīng)用：代謝：第八十三頁，共一百零一頁。2023/8/2182美托拉宗（metolazone）吲達(dá)帕胺（indapamide）該類抑制劑中非苯并噻嗪類藥物主要有美托拉宗，吲達(dá)帕胺美托拉宗為將苯并噻嗪類分子中的砜基用酮基置換的化合物吲達(dá)帕胺分子中含有極性的氯苯酰胺和非極性甲基吲哚(yǐnduǒ)啉結(jié)構(gòu)，它含有磺酰胺基但沒有噻嗪環(huán)。第八十四頁，共一百零一頁。2023/8/2183三、Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)(zhuǎnyùn)抑制劑

（Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors）此類藥物(yàowù)作用于腎髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾腎的稀釋功能和濃縮功能，作用強(qiáng)而快，所以又被稱為高效能利尿藥。主要用于其他利尿藥難以奏效而又急需利尿的情況，如急性腎衰竭在早期的無尿癥或急性肺水腫第八十五頁，共一百零一頁。2023/8/2184本類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)(jiégòu)可分為含磺酰胺基結(jié)構(gòu)的利尿藥苯氧乙酸(yǐsuān)類利尿藥4-噻唑啉酮類利尿藥第八十六頁，共一百零一頁。2023/8/2185呋塞米（掌握(zhǎngwò)）

furosemide化學(xué)名：2-[（2-呋喃(fūnán)甲基）氨基]-5-（氨磺?；?4-氯苯甲酸含磺酰胺基的典型(diǎnxíng)藥物第八十七頁，共一百零一頁。2023/8/2186furosemide結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)游離的羧基，親水性強(qiáng)，呈酸性，利尿作用起效快，是一種強(qiáng)效利尿藥。從結(jié)構(gòu)衍變方面看，furosemide屬磺酰胺類利尿藥。磺酰胺類利尿藥是在磺胺類藥物的研究過程(guòchéng)中發(fā)現(xiàn)的。第八十八頁，共一百零一頁。2023/8/2187多以原藥排泄一部分與葡萄糖醛酸結(jié)合少量代謝(dàixiè)為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸。呋塞米的代謝(dàixiè)第八十九頁，共一百零一頁。2023/8/2188臨床(línchuánɡ)應(yīng)用用于嚴(yán)重水腫（心臟(xīnzàng)性、肝硬化性、腎性）、急性肺水腫和腦水腫，防止腎衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道結(jié)石的排出。本品還具有溫和的降壓作用。對(duì)原發(fā)性高血壓患者的降壓效能與氯噻嗪類似，但起效更快?？蓱?yīng)用于抗藥性高血壓患者，較少產(chǎn)生低血鉀，但是老年患者服用后可產(chǎn)生體位性低血壓。第九十頁，共一百零一頁。2023/8/2189化學(xué)名：[2，3-二氯-4-（2-亞甲基丁?；┍窖趸鵠乙酸(yǐsuān)依他尼酸ethacrynicacid苯氧乙酸(yǐsuān)類典型藥第九十一頁，共一百零一頁。2023/8/2190本品為強(qiáng)效利尿藥，利尿作用強(qiáng)而迅速。用于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫及對(duì)其他利尿藥無效的嚴(yán)重水腫。用量過大或長期服用(fúyònɡ)可引起低血鉀大量靜脈注射可出現(xiàn)耳毒性，甚至產(chǎn)生永久性耳聾，應(yīng)注意。第九十二頁，共一百零一頁。2023/8/2191四、阻斷(zǔduàn)腎小管上皮Na+通道藥物此類藥物作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻斷管腔側(cè)的Na+通道而起到利尿作用；末端遠(yuǎn)曲小管液中的Na+能夠通過Na+