抗磷脂綜合征 OK

抗磷脂綜合征

(APS)

定義抗磷脂綜合征（anti-phospholipidsyndrome,APS）是指由抗磷脂抗體（APL抗體）引起的一組臨床征象的總稱，主要表現(xiàn)為血栓形成，習(xí)慣性流產(chǎn)，血小板減少等。在同一患者可僅有上述一種表現(xiàn)，也可同時有多種表現(xiàn)。由于抗心磷脂抗體（ACL）的特異性更強(qiáng)，與上述臨床表現(xiàn)關(guān)系更密切，因而也稱為抗心磷脂綜合征（anti-cardiolipinsyndrome,ACS)。分類原發(fā)性抗磷脂綜合征：無相關(guān)基礎(chǔ)疾病繼發(fā)性抗磷脂綜合征：可以繼發(fā)于SLE、其他風(fēng)濕病或自身免疫性疾病。惡性抗磷脂綜合征（CatastrophicAPS），表現(xiàn)為短期內(nèi)進(jìn)行性廣泛血栓形成，造成多器官功能衰竭甚至死亡。病因APS是一種不明原因的自身免疫性疾病。目前發(fā)現(xiàn)與LA或ACL抗體有相關(guān)性疾?。鹤陨砻庖咝约膊?、風(fēng)濕病、感染、藥物等。這些相關(guān)的證據(jù)可能提供了一些APS病因?qū)W的證據(jù)。自身免疫性疾病、風(fēng)濕病患者中APL抗體陽性者占有很大的比率，以下介紹一下各種疾病中APL抗體陽性者所占的百分比（不是抗磷脂綜合征所占的百分比）免疫系統(tǒng)疾病SLE,25-50%干燥綜合征,42%類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,33%特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP),30%自體免疫性溶血性貧血(AIHA)銀屑病關(guān)節(jié)炎,28%系統(tǒng)性硬化病,25%混合性結(jié)締組織病,22%風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛或巨細(xì)胞動脈炎,20%白塞綜合征,20%感染梅毒丙型肝炎HIVHumanT-celllymphotrophicvirustype1(HTLV-1)瘧疾細(xì)菌性敗血病藥物心臟：普魯卡因胺,奎尼丁,普萘洛爾,硫酸肼苯噠嗪神經(jīng)精神系統(tǒng)：苯妥英,氯丙嗪其他：干擾素,奎寧,阿莫西林其他報(bào)道抗心磷脂抗體(ACLA)在一些疾病中的陽性率不同，SLE為42.9%～48%，系統(tǒng)性硬化為29.7%，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為20%，原發(fā)性干燥綜合征為15%。何進(jìn)等(1996)報(bào)道1例一直診為ITP患者，及另1例ITP因合并Coumb′s試驗(yàn)陽性的自身免疫性溶血性貧血患者而診為Even綜合征，最終確診為原發(fā)性APS。遺傳因素研究表明確診APS患者中APL抗體陽性率達(dá)33％最近研究顯示ACL抗體和攜帶有人類白細(xì)胞基因的人群有很好相關(guān)性，包括DRw53,DR7（絕大部分為西班牙人種），DR4（絕大部分為白人）APL抗體1952年Conley在SLE患者中發(fā)現(xiàn)有“血凝抑制物”，它具有抗凝活性稱為“狼瘡樣抗凝物”，1983年又查出抗心磷脂抗體，這兩種抗體是一組有關(guān)聯(lián)的獲得性自身抗體稱為抗磷脂抗體（APL）。APL抗體是一組能與多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)的抗體，特別是當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞破壞后暴露出含有磷脂部分，使抗磷脂抗體觸發(fā)，易形成血栓。APL抗體APL抗體包括：

狼瘡抗凝物（lupusanti-coagulant，LA），抗心磷脂抗體（anticardiolipinantibody，ACL）抗磷脂酸抗體（anti-phosphatidicacidantibody）抗磷脂酰絲氨酸抗體(anti-phosphatidylserineantibody)盡管臨床上發(fā)現(xiàn)APL與APS密切相關(guān)，但目前沒有直接的證據(jù)證明APL是APS直接發(fā)病基礎(chǔ)。APL可見于5％正常人群中。APL抗體在美國總體陽性率未統(tǒng)計(jì)在SLE患者中，50％患者抗磷脂抗體陽性健康人群中，1－5％患者抗磷脂抗體陽性抗心磷脂抗體大多出現(xiàn)在老年人群中最近一項(xiàng)研究提示：系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中抗磷脂綜合癥發(fā)病率為34－42％另一項(xiàng)研究提示：100個患靜脈系統(tǒng)血栓患者中（無SLE病史），24％可檢出抗心磷脂抗體，4％可檢出狼瘡抗凝物全球發(fā)病率大概和美國相同病理生理是凝血過程的改變，但血栓形成的機(jī)制目前尚不明確。假說一：當(dāng)細(xì)胞凋亡過程中會暴露出細(xì)胞膜磷脂，磷脂可以結(jié)合各種各樣凝固蛋白質(zhì)，一旦結(jié)合就會形成磷脂－蛋白復(fù)合物，也就形成新抗原，后者也就成為自體抗體攻擊的目標(biāo)。病理生理假說二：凝血機(jī)制異常①活化的血小板使內(nèi)皮細(xì)胞黏附加強(qiáng)②活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血小板和單核細(xì)胞依次結(jié)合

③抗體產(chǎn)物可以影響凝血因子，包括凝血酶原、蛋白C、蛋白S④影響氧化低密度脂蛋白，促進(jìn)血管動脈粥樣硬化和心肌梗塞機(jī)制本病血小板減少及導(dǎo)致血栓形成的機(jī)理ACLA可促進(jìn)血小板的活化，活化的血小板構(gòu)成內(nèi)膜的負(fù)電荷磷脂就翻轉(zhuǎn)至表面，變成可與ACLA反應(yīng)的狀態(tài)，血小板與ACLA相互作用，引起血小板破壞，使網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對血小板的攝取增加。抗磷脂抗體可激活血小板，亦使血小板被消耗；抗磷脂抗體可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，使其受損，抑制了蛋白C活化及纖維蛋白溶解，干擾了前列環(huán)素（Prostacyclin）形成，導(dǎo)致血栓形成并消耗血小板。受累臟器：①腎上腺②心臟③中樞神經(jīng)系統(tǒng)④皮膚⑤四肢⑥胃腸道⑦血液⑧眼⑨肺臟⑩腎臟及生殖系統(tǒng)發(fā)病率\死亡率APS可以增加腦血管意外的發(fā)病率，特別是在青壯年患者中一般為血栓形成，也可以栓塞，見于利-薩心內(nèi)膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內(nèi)膜炎)APS可以增加心肌梗塞發(fā)病率。合并比較嚴(yán)重心臟瓣膜病，一般需要瓣膜置換術(shù)。合并肺栓塞或血栓形成可以引起致命的肺動脈高壓發(fā)病率\死亡率惡性抗磷脂綜合癥（CAPS）是嚴(yán)重且致命的，特點(diǎn)為多臟器栓塞，病程數(shù)天或幾周自然性流產(chǎn)可以發(fā)生在妊娠各個階段，但絕大部分發(fā)生在妊娠晚期種族\性別\年齡種族：盡管SLE好發(fā)于黑人或西班牙種人但原發(fā)性APS無明顯種族差異性別：女性占優(yōu)勢，男女發(fā)病比率為1:9，女性中位年齡為30歲。特別是在繼發(fā)于SLE或其他結(jié)締組織疾病患者中更明顯。APS常見于青中年成人患者，也可見于兒童和老年人。有人報(bào)道一8個月的患兒。臨床表現(xiàn)

一、動、靜脈血栓形成APS血栓形成的臨床表現(xiàn)取決于受累血管的種類、部位和大小，可以表現(xiàn)為單一或多個血管累及（見表1）。APS的靜脈血栓形成比動脈血栓形成多見。靜脈血栓以下肢深靜脈血栓最常見，此外還可見于腎臟、肝臟和視網(wǎng)膜。動脈血栓多見于腦部及上肢，還可累及腎臟、腸系膜及冠狀動脈等部位。肢體靜脈血栓形成可致局部水腫，肢體動脈血栓會引起缺血性壞疽，年輕人發(fā)生中風(fēng)或心肌梗死應(yīng)排除PAPS可能。二、產(chǎn)科胎盤血管的血栓導(dǎo)致胎盤功能不全，可引起習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲滯或死胎。典型的APS流產(chǎn)常發(fā)生于妊娠10周以后，但亦可發(fā)生得更早，這與抗心磷脂抗體（aCL）的滴度無關(guān)。APS孕婦可發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，早期可發(fā)生先兆子癇，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板減少，即HELLP（Hemolysis,ElevatedLiverenzymesandLowplatelets）綜合癥。三、血小板減少血小板減少是APS的另一重要表現(xiàn)。四、其他80%的病人有網(wǎng)狀青斑，心臟瓣膜病變是后出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重的需要做瓣膜置換術(shù)。此外可有神經(jīng)精神癥狀，包括偏頭痛、舞蹈病、癲癇、格林-巴利綜合征、一過性球麻痹等，缺血性骨壞死極少見。體格檢查皮膚體征靜脈血栓體征動脈血栓體征體格檢查－皮膚網(wǎng)狀青斑表面的血栓性靜脈炎下肢潰瘍痛性紫癜甲下線形出血體格檢查－靜脈血栓下肢深靜脈血栓形成腹水(Budd-Chiarisyndrome)呼吸急促(肺栓塞)周圍水腫(腎靜脈血栓形成)眼底檢查異常(視網(wǎng)膜靜脈血栓形成)體格檢查－動脈血栓神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查異常(腦血管意外等)肢端潰瘍肢體遠(yuǎn)端壞疽心肌梗死的體征心臟雜音、主動脈瓣或二尖瓣關(guān)閉不全(利-薩心內(nèi)膜炎(播散性紅斑狼瘡合并疣狀心內(nèi)膜炎))眼底檢查異常(視網(wǎng)膜動脈血栓形成)實(shí)驗(yàn)室檢查懷疑APS的患者應(yīng)進(jìn)行以下檢查：aCL抗體抗-b2糖蛋白I抗體aPTT狼瘡抗凝物實(shí)驗(yàn)如稀釋印度蝰蛇毒時間(DRVVT)假陽性梅毒血清試驗(yàn)(STS)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)(血小板減少,Coombs實(shí)驗(yàn)陽性溶血性貧血)實(shí)驗(yàn)室檢查APS患者常常有一個或多個實(shí)驗(yàn)室陽性結(jié)果,因此應(yīng)該對可疑患者進(jìn)行全面評估aCL抗體對細(xì)胞膜磷脂如心磷脂和磷脂酰絲氨酸產(chǎn)生最主要的作用,目前知道3個ACL同型抗心磷脂抗體（IgG、IgM、IgA），其中IgG和血栓性事件存在最密切的相關(guān)性。心磷脂在梅毒血清試驗(yàn)中為優(yōu)勢抗原，因此這部分患者可以出現(xiàn)梅毒假陽性。實(shí)驗(yàn)室檢查由于IgMaCL抗體存在，在APS患者中可以引起溶血性貧血和LA一樣，血小板減少也是血栓形成的反常的危險因素，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)<5000／ul時會增加出血的危險性實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)診斷APS時除了臨床證據(jù)外，至少有一個以下實(shí)驗(yàn)室檢查陽性結(jié)果：6周期間至少有2次或更多次血aCL(IgGorIgM)抗體陽性6周期間至少有2次或更多次發(fā)現(xiàn)LA實(shí)驗(yàn)室檢查－其他抗-b2糖蛋白1近來也逐漸被認(rèn)識到其重要性，但它還不是診斷APS必需的證據(jù)。APS患者中低效價的抗核抗體可以陽性，但它也不是必需的，在SLE患者中也可以陽性影像學(xué)資料CT\MRI可以發(fā)現(xiàn)腦部或其他部位異常多普勒超聲檢查可以應(yīng)用于深部靜脈血栓形成患者超聲心動圖可以發(fā)現(xiàn)贅生物、瓣膜功能不全、主動脈和二尖瓣關(guān)閉不全組織學(xué)發(fā)現(xiàn)不同于炎癥性自身免疫性疾病，APS患者皮膚或其他相關(guān)組織表現(xiàn)為非炎癥性血栓，而沒有血管周圍炎癥或白細(xì)胞分裂性脈管炎的表現(xiàn)。同樣，腎臟活檢也顯示腎小球和小動脈的微血栓。診斷標(biāo)準(zhǔn)———————————————————————————肯定的診斷

1．有2個或2個以上的下列臨床表現(xiàn)：

（1）復(fù)發(fā)性自發(fā)性流產(chǎn)

（2）靜脈血栓

（3）動脈閉塞

（4）下肢潰瘍

（5）網(wǎng)狀青斑

（6）溶血性貧血

（7）血小板減少

2．伴有高水平的ALP抗體（IgG和IgM>5SD)可能的診斷

1個臨床表現(xiàn)和高滴度的APL抗體，或2種及2種以上臨床表現(xiàn)和低滴度的APL抗體（IgG和IgM,2-5SD)———————————————————————————Alarcon-Segovia等對APS的診斷標(biāo)準(zhǔn)（1989）原發(fā)性APS的分類標(biāo)準(zhǔn)（1988，Asherson）———————————————————————————臨床表現(xiàn)：①靜脈血栓；②動脈血栓；③習(xí)慣性流產(chǎn)；④血小板減少實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：①IgGAPL（中/高水平）；②IgMAPL（中/高水平）；③LA陽性診斷條件：①滿足1條臨床表現(xiàn)指標(biāo)加1條實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)；②APL陽性2次，其間隔>3個月；③隨訪5年以排除SLE或其他自身免疫性疾病————————————————————診斷標(biāo)準(zhǔn)（二）美國風(fēng)濕病學(xué)會制定的臨床分類標(biāo)準(zhǔn)：至少有1個臨床證據(jù)和一個實(shí)驗(yàn)室證據(jù)必需的具備的證據(jù)（臨床證據(jù)及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)）非必需的其他證據(jù)必須的臨床證據(jù)應(yīng)具有一個或更多個被影像學(xué)資料、Doppler或病理證實(shí)的任何組織或器官的動脈、靜脈血栓形成。血栓可以存在于腦血管系統(tǒng)、冠狀動脈、肺部（栓子或血栓形成），也可以存在于四肢動脈或靜脈、肝靜脈、腎靜脈、眼靜脈或動脈、腎上腺等。以下情況應(yīng)充分考慮：青年人或無危險因素人群中發(fā)生深靜脈血栓、肺栓塞、急性缺血、心肌梗死、急性腦血管?。ㄌ貏e是復(fù)發(fā)性）習(xí)慣性流產(chǎn)或早產(chǎn)：一次或者多次妊娠10周以上自然流產(chǎn)；因?yàn)閲?yán)重先兆子癇、子癇、嚴(yán)重胎盤功能不全引起的一次或者多次的早產(chǎn)（妊娠34周或不超過34周），且完全健康的新生兒；3次或更多次難以解釋的、連續(xù)的自然流產(chǎn)（妊娠10周以前）

必需的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)如前述非必需的其他證據(jù)以下的臨床特征盡管不是