感染性休克患者的血管活性藥物應用

感染性休克時血管活性藥物的應用北京協(xié)和醫(yī)院杜 斌感染性休克時血管活性藥物的應用輸液治療的重要性血管活性藥物治療如何維持血壓去甲腎上腺素vs.多巴胺如何維持腎臟血流多巴胺如何維持灌注多巴酚丁胺血管加壓素如何理解指南循環(huán)功能支持治療—目的維持血壓以保證重要臟器的灌注和功能保證足夠的組織氧合液體復蘇治療糾正低血容量第一個24小時內(nèi)輸注晶體液10–20升或更多液體的選擇等張溶液乳酸林格氏液，生理鹽水膠體液血液 — 血容量丟失超過30%白蛋白 — 治療晚期液體復蘇治療晶體液價格低廉增加血管內(nèi)容量增加血管外間隙（外周水腫）膠體液急性復蘇后增加膠體滲透壓減少血管外間隙液體復蘇治療臨床病例血管活性藥物目的容量復蘇療效不佳者，以維持或升高血壓適應證充分的液體復蘇PAWP15–18mmHgMAP<60mmHg血管活性藥物爭論1：去甲腎上腺素有益抑或有害？Isnorepinephrinethewrongchoice?血管活性藥物—去甲腎上腺素去甲腎上腺素vs多巴胺隨機、對照試驗20名經(jīng)過液體復蘇治療的感染患者入選標準：CI

SVRI

MAP<60mmHgFrom：JAMA1994;272:1354血管活性藥物—去甲腎上腺素分組DOPA 263.8g/kg/minNE 0.180.06g/kg/minFrom：JAMA1994;272:1354血管活性藥物—去甲腎上腺素NEDOPAbaseline3hrbaseline3hrMAP55876387CI4.24.74.25.3PAWP15161516SVRI1110140510351221DO2498569573703VO2145162183221pHi7.167.237.247.18From：JAMA1994;272:1354血管活性藥物—去甲腎上腺素去甲腎上腺素vs多巴胺前瞻性、隨機、雙盲臨床試驗入選標準：休克外周血管阻力下降心指數(shù)升高器官灌注減少發(fā)熱，菌血癥，感染灶明確MartinC,etal.Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock.Chest1993;103:1826-31血管活性藥物—去甲腎上腺素分組DOPA (n=16) 2.5–25g/kg/minNE (n=16) 0.5–5.0g/kg/min治療終點恢復器官灌注持續(xù)6hrMAP>80mmHgCI>4.0L/min/m2UOMartinC,etal.Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock.Chest1993;103:1826-31血管活性藥物—去甲腎上腺素NEDOPA劑量(g/kg/min)1.51.210–25有效率93%(15/16)?31%(5/16)換用藥物后有效率0%(0/1)91%(10/11)存活率59%17%出院病人數(shù)96MartinC,etal.Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock.Chest1993;103:1826-31血管活性藥物—去甲腎上腺素結(jié)論與DOPA相比，NE能夠更有效地糾正血流動力學異常對DOPA反應不佳的感染患者，應及時加用NEMartinC,etal.Norepinephrineordopamineforthetreatmentofhyperdynamicsepticshock.Chest1993;103:1826-31去甲腎上腺素與感染性休克的預后變量病死率(%)RR(95%CI)P值NE治療Yes620.68(0.54–0.87)<.001No82肺炎引發(fā)休克Yes821.47(1.07–1.77)<.03No61器官衰竭指數(shù)3Yes921.47(1.17–1.82)<.001No60入選時尿量較少Yes881.44(1.06–1.87)<.01No60入院時血乳酸水平Y(jié)es911.60(1.27–1.84)<.01No63MartinC,ViviandX,LeoneM,etal.Effectofnorepinephrineontheoutcomeofsepticshock.CritCareMed.2000Aug;28(8):2758-65.輸液治療能否降低NE劑量?輸液前輸液過程中輸液后NE劑量(g/kg/min)0.540.330.21HR(bpm)104139415血容量指數(shù)(ml/m2)26506383655885胸腔內(nèi)血容量指數(shù)(ml/m2)8882041050248心臟指數(shù)(L/min/m2)3.61.04.00.9內(nèi)臟血流絕對(ml/m2)0.810.98分數(shù)(%)22.323.9粘膜內(nèi)PCO2(kPa)7.52.59.02.8PCO2差值(kPa)3.12.54.02.9SakkaSG,Meier-HellmannA,ReinhartK.Dofluidadministrationandreductioninnorepinephrinedoseimproveglobalandsplanchnichaemodynamics?BrJAnaesth2000Jun;84(6):758-62.輸液治療能否降低NE劑量?個體反應存在顯著差異提示對于病情穩(wěn)定的感染性休克患者，通過輸液治療降低NE劑量不能增加全身或內(nèi)臟血流SakkaSG,Meier-HellmannA,ReinhartK.Dofluidadministrationandreductioninnorepinephrinedoseimproveglobalandsplanchnichaemodynamics?BrJAnaesth2000Jun;84(6):758-62.血管活性藥物爭論2：如何維持腎臟血流？Isdopaminetherightanswer?血管活性藥物—腎臟保護多巴胺vs多巴酚丁胺前瞻性、隨機、雙盲研究自身對照(n=23)入選標準Ccr>30ml/minCr<3.4mg/dlUO>0.5ml/kg/hr血管活性藥物—腎臟保護分組（各5hr)多巴胺 200g/min多巴酚丁胺 175g/min安慰劑 5%GS結(jié)果pH，電解質(zhì)，Cr和PAWP無差異血管活性藥物—腎臟保護血管活性藥物—腎臟保護血管活性藥物—腎臟保護多巴酚丁胺改善腎臟灌注多巴胺僅具有利尿作用血管活性藥物—腎臟保護多巴胺vs腎上腺素動物試驗腹腔內(nèi)感染模型分組（各4hr）Dopa 2g/kg/minEpi 40g/minEpi+Dopa血管活性藥物—腎臟保護血管活性藥物—腎臟保護多巴胺和腎上腺素對腎臟血管阻力的影響 多巴胺 腎上腺素 多巴胺+腎上腺素健康對照腹腔感染血管活性藥物—腎臟保護健康對照腹腔感染多巴胺和腎上腺素對腎臟血流的影響 多巴胺 腎上腺素 多巴胺+腎上腺素血管活性藥物—腎臟保護血管活性藥物—腎臟保護腎上腺素組腎血流明顯增加Ccr先降低，之后增加多巴胺組多巴胺＋腎上腺素組腎血流和Ccr無明顯增加血管活性藥物—腎臟保護問題對于合并或有危險發(fā)生急性腎臟功能衰竭(ARF)的危重病患者，小劑量多巴胺能否降低ARF的發(fā)生率或嚴重程度病死率血液透析的需要KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性藥物—腎臟保護資料來源所有語言發(fā)表的研究檢索1966至1999年的MEDLINE研究選擇標準評價小劑量多巴胺(<5μg/kg/min)預防或治療ARF的臨床研究或薈萃分析預后資料包括病死率，透析比例或ARF的發(fā)生及惡化KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性藥物—腎臟保護主要研究結(jié)果檢索到58項研究24項研究報告了至少1項主要預后指標分析包含了17項RCTs(854名患者)KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性藥物—腎臟保護事件的加權(quán)發(fā)生率預后RCT病例數(shù)多巴胺對照RRR(95%CI)P值病死率115084.9%5.6%14%(-66to56)0.69ARF發(fā)生率1151117.9%19.5%20%(-14to44)0.50需要透析1061816.2%16.5%10%(-21to34)0.86KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性藥物—腎臟保護KellumJA,DeckerJM.Useofdopamineinacuterenalfailure:ameta-analysis.CritCareMed2001Aug;29:1526-31血管活性藥物—腎臟保護多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照研究滿足2項以上SIRS標準以及早期腎臟功能不全的臨床表現(xiàn)(少尿或SCr升高)23個ICU收治的328名患者持續(xù)靜脈輸注小劑量多巴胺(2

g/kg/min)或安慰劑主要終點輸注過程中的SCr峰值BellomoR,ChapmanM,FinferS,etal.Low-dosedopamineinpatientswithearlyrenaldysfunction:aplacebo-controlledrandomisedtrial.AustralianandNewZealandIntensiveCareSociety(ANZICS)ClinicalTrialsGroup.Lancet2000Dec23-30;356(9248):2139-43血管活性藥物—腎臟保護多巴胺(n=161)安慰劑(n=163)P值Scr峰值245

144249

1470.93Scr差值62

10766

1080.82Scr>300的患者數(shù)56560.92需要RRT的患者數(shù)35400.55ICU住院日13

1414

150.67總住院日29

2733

390.29死亡人數(shù)6966BellomoR,ChapmanM,FinferS,etal.Low-dosedopamineinpatientswithearlyrenaldysfunction:aplacebo-controlledrandomisedtrial.AustralianandNewZealandIntensiveCareSociety(ANZICS)ClinicalTrialsGroup.Lancet2000Dec23-30;356(9248):2139-43血管活性藥物爭論3：如何評價對內(nèi)臟灌注的影響？Systemicversusregionaloxygenation血管活性藥物—內(nèi)臟灌注CriticalCareMed1993;21:1296血管活性藥物—內(nèi)臟灌注動物試驗表明多巴胺可以增加腸道血流但到達腸道粘膜血流減少失血性休克動物模型（犬）多巴胺使腸道攝取氧的能力下降血管活性藥物—內(nèi)臟灌注多巴胺增加CI,DO2,VO2增加腸道DO2增加腸道粘膜氧需？腸道粘膜血流重新分布降低腸道VO2增加內(nèi)臟氧債？血管活性藥物—內(nèi)臟灌注腎上腺素vs去甲腎上腺素臨床試驗30名感染性休克患者分組EpiNE+Dobu治療終點MAP>80mmHgIntensiveCareMed1997;23:282血管活性藥物—內(nèi)臟灌注IntensiveCareMed1997;23:282血管活性藥物—內(nèi)臟灌注IntensiveCareMed1997;23:282血管活性藥物—內(nèi)臟灌注IntensiveCareMed1997;23:282血管活性藥物—內(nèi)臟灌注腎上腺素vs去甲腎上腺素感染性休克動物模型（豬）分組EpiNE治療終點MAP>70mmHgAnnSurg1998;228:239血管活性藥物—內(nèi)臟灌注AnnSurg1998;228:239血管活性藥物—內(nèi)臟灌注腎上腺素增加CI,DO2,VO2增加腸道DO2(GMP)增加腸道粘膜和全身氧需增加乳酸降低pHi，導致腸道損害血管活性藥物—內(nèi)臟灌注腎上腺素vs去甲腎上腺素+多巴酚丁胺前瞻性，隨機，對照，交叉試驗12名感染性休克患者分組EpiNENE+Dobu 5

g/kg/min治療終點MAP70–80mmHgCritCareMed1999;27:893血管活性藥物—內(nèi)臟灌注NENE+DobuEpiMAP747474PAWP151414CI4.44.75.2DO2563621671VO2150152158O2ER0.280.250.24GMP256419350GMP/DO20.520.610.46CritCareMed1999;27:893血管活性藥物—內(nèi)臟灌注去甲腎上腺素+多巴酚丁胺增加CI,DO2,VO2增加腸道DO2(GMP)降低乳酸增加pHi血管活性藥物—內(nèi)臟灌注去甲腎上腺素增加CI,DO2,VO2增加腸道DO2增加pHi腹膜炎時的血管活性藥物28只成年雌性綿羊(體重30.5

3.6kg)麻醉及CLP輸注乳酸Ringer液以使心臟充盈壓力恢復到基礎水平隨機分組去甲腎上腺素NE0.5–5.0g/kg/min以維持MAP75–85mmHg多巴胺—去甲腎上腺素DA20g/kg/min,當MAP<75mmHg時加用NE多巴酚丁胺—去甲腎上腺素DB20g/kg/min+NE以使CO增加15%無腎上腺能藥物SunQ,TuZ,LoboS,etal.

Optimaladrenergicsupportinsepticshockduetoperitonitis.Anesthesiology2003Apr;98(4):888-96.腹膜炎時的血管活性藥物DB-NE組CO和腸系膜上動脈血流顯著增加DO2和VO2明顯增加血乳酸水平和PCO2差值較低累計尿量顯著增加存活時間DB-NE(24

4h) 聯(lián)合用藥組DA-NE(24

6h) DB-NE和DA-NE(24

5h)NE(20

1h;P<0.05vs.聯(lián)合用藥組)對照組(17

2h;P<0.05vs.其他組)SunQ,TuZ,LoboS,etal.

Optimaladrenergicsupportinsepticshockduetoperitonitis.Anesthesiology2003Apr;98(4):888-96.腹膜炎時的血管活性藥物肺活檢的組織學檢查與對照組和NE組相比，DB-NE組病變較輕肺、肝和小腸的解剖學改變與其他組相比，DB-NE組病變較輕SunQ,TuZ,LoboS,etal.

Optimaladrenergicsupportinsepticshockduetoperitonitis.Anesthesiology2003Apr;98(4):888-96.腹膜炎時的血管活性藥物結(jié) 論在本研究所采用的長時間感染性休克模型中NE與DA或DB聯(lián)合應用存活時間最長肺部病變最輕DB+NE心臟功能更好DO2和VO2更高血乳酸水平和PCO2差值更低解剖學病變更輕SunQ,TuZ,LoboS,etal.

Optimaladrenergicsupportinsepticshockduetoperitonitis.Anesthesiology2003Apr;98(4):888-96.多巴酚丁胺與胃粘膜灌注和肝臟代謝JolyLM,MonchiM,CariouA,etal.Effectsofdobutamineongastricmucosalperfusionandhepaticmetabolisminpatientswithsepticshock.AmJRespirCritCareMed.1999Dec;160(6):1983-6多巴酚丁胺前多巴酚丁胺后1hP值CO(L/min)4.0(1.7–7.4)5.0(3.5–8.9)0.004PCO2差值(mmHg)13(5–54)7(5–48)0.005ICG清除率:血漿清除率(%)12.2(7.6–16.2)NS血管加壓素與兒茶酚胺無效的感染性休克和心臟手術(shù)后休克持續(xù)輸注精氨酸加壓素(AVP)兒茶酚胺無效的感染性休克(n=35)心臟手術(shù)后休克(n=25)ICU病死率 66.7%AVP的優(yōu)點顯著升高MAP(+29%)和SVR(+56%)顯著降低HR(-24%)和MPAP(-11%)不改變SVI72小時內(nèi)NE需求降低72%AVP的缺點顯著增加肝酶和總膽紅素顯著降低血小板計數(shù)DünserMW,MayrAJ,UlmerH,etal.TheEffectsofVasopressinonSystemicHemodynamicsinCatecholamine-ResistantSepticandPostcardiotomyShock:ARetrospectiveAnalysis.血管舒張性休克時小劑量血管加壓素血管舒張性感染性休克兒茶酚胺維持MAP

70mmHgPAWP>12mmHgCI>2.5L/min/m2隨機分組VP0.04U/min(n=5)安慰劑(n=5)MalayMB,AshtonRCJr,LandryDW,etal.Low-dosevasopressininthetreatmentofvasodilatorysepticshock.JTrauma1999;47(4):699-703血管舒張性休克時小劑量血管加壓素血管加壓素組SBP98

5

125

8mmHg(p<0.008)SVR878

218

1,190

213dyne/sec/cm-5(p<0.05)用藥24小時后所有患者均存活所有患者均停用其他兒茶酚胺類藥物僅以小劑量VP維持BP安慰劑組SBP無改變SVR無改變用藥24小時后2名患者因頑固性低血壓死亡MalayMB,AshtonRCJr,LandryDW,etal.Low-dosevasopressininthetreatmentofvasodilatorysepticshock.JTrauma1999;47(4):699-703血管加壓素與胃粘膜微循環(huán)實驗設計:前瞻性,安慰劑對照,隨機,單盲試驗實驗對象:15只雄性Sprague-Dawley大鼠對照組(n=7):CLP模型試驗組(n=8)CLP后24小時(M1)持續(xù)輸注AVP使MAP升高20mmHg(M2)40mmHg(M3)測定指標:在M1對回腸粘膜的6–10個絨毛進行顯微鏡檢查在M2和M3重復檢查血漿AVP和IL-6水平WestphalM,FreiseH,KehrelBE,etal.Argininevasopressincompromisesgutmucosalmicrocirculationinsepticrats.

CritCareMed2004Jan;32(1):194-200.血管加壓素與胃粘膜微循環(huán)對照組(n=7)實驗組(n=8)M2M3粘膜平均血流量下降76%?81%?紅細胞速度降低45%?47%?絨毛血流中斷時間(sec/min)8.12.643.85.2?47.06.2?IL-6水平(pg/mL)63855905160??:p<0.05vs.control;?:p<0.001vs.controlWestphalM,FreiseH,KehrelBE,etal.Argininevasopressincompromisesgutmucosalmicrocirculationinsepticrats.

CritCareMed2004Jan;32(1):194-200.血管加壓素與胃粘膜微循環(huán)結(jié) 論感染大鼠輸注AVP胃粘膜血流嚴重異常感染的炎癥反應增強AVP對微血管血流的影響AVP對較大的小動脈(>40microm)的活性心輸出量的下降二者兼有WestphalM,FreiseH,KehrelBE,etal.Argininevasopressincompromisesgutmucosalmicrocirculationinsepticrats.

CritCareMed2004Jan;32(1):194-200.感染性休克時血管加壓素與去甲腎上腺素KlinzingS,SimonM,ReinhartK,etal.High-dosevasopressinisnotsuperiortonorepinephrineinsepticshock.CritCareMed2003Nov;31(11):2646-50.NE血管加壓素劑量(g/kg/minorIU/min)0.56(0.18–1.1)0.47(0.06–1.8)CI(L/min/m2)3.81.33.01.1HR(bpm)96148016?VO2(mL/min)2486721875?內(nèi)臟血流分數(shù)(%ofCO)10.87.625.916.6?胃局部PCO2差值(mmHg)17.526.636.526.6??:p<0.01;?:p<0.05vs.NE感染性休克時血管加壓素與去甲腎上腺素輸注AVP導致左心室每搏功減少12

7%門靜脈血流減少45

5%小腸粘膜血流減少31

13%內(nèi)臟氧輸送(DO2)下降內(nèi)臟和腎臟氧攝取增加GuzmanJA,RosadoAE,KruseJA.Vasopressinvsnorepinephrineinendotoxicshock:systemic,renal,andsplanchnichemodynamicandoxygentransporteffects.JApplPhysiol2003Aug;95(2):803-9.血管加壓素和皮膚缺血性病變發(fā)生率: 19/63(30.2%)肢體遠端: 13/19(68%)軀干: 2/19(10.5%)肢體遠端和軀干: 4/19(21%)合并舌頭缺血: 5/19(26%)AVP治療中發(fā)生ISL的獨立危險因素既往外周動脈閉塞性疾病感染性休克DunserMW,MayrAJ,TurA,etal.Ischemicskinlesionsasacomplicationofcontinuousvasopressininfusionincatecholamine-resistantvasodilatoryshock:incidenceandriskfactors.CritCareMed2003May;31(5):1394-8.感染性休克的血流動力學治療積極的容量復蘇血管活性藥物治療目的維持血壓保證器官灌注和功能選擇當多巴胺不能有效維持血壓和組織灌注時，應盡早使用去甲腎上腺素應用血管活性藥物的適應證足夠的心臟充盈CVP,PAWP:12–15mmHg心臟指數(shù)(CI)>3–4L/min/m2或SvO2

65–70%MAP60mmHg少尿評價血管活性藥物療效的標準MAP>70–75mmHgCI或SvO2不降低尿量恢復血乳酸水平下降皮膚灌注良好意識清楚兒茶酚胺類藥物的選擇感染性休克患者治療的目標MAP

70–80mmHgCI3.5–4L/min/m2或SvO265–70%尿量0.5–0.7ml/kg/h血乳酸水平降低皮膚灌注和意識狀況改善兒茶酚胺類藥物的選擇藥物的選擇CI3.5–4L/min/m2或SvO265–70%多巴胺或去甲腎上腺素CI<3.5L/min/m2或SvO2<65%多巴酚丁胺如果MAP<70mmHg，加用去甲腎上腺素或多巴胺如無效加用腎上腺素，苯腎上腺素兒茶酚胺類藥物的選擇AgentTypicalDosages121Isoproterenol0.01–0.1g/kg/min++++++

Norepinephrine0.05–1.0g/kg/min++

+++Epinephrine0.05–2.0g/kg/min++++++++Phenylephrine0.5–5.0g/kg/min

+++Dopamine*1–20g/kg/min+(++)++(++)Dobutamine2.5–20g/kg/min+++++*Dopamineeffectsat“high-dose”’whicharetypicallygreaterthan3to5g/kg/min,areshowninparentheses.,noeffect;+,minimaleffect;++,moderateeffect;+++,substantialeffectRelativeEffectsofCommonVasoactiveMedicationsonAdrenergicReceptors法國ICU中兒茶酚胺的使用目標:確定當前法國醫(yī)生應用兒茶酚胺的情況設計:包括12個問題的調(diào)查表人群:來自433個I