抗生素之使用原則

抗生素之使用原則

前言細(xì)菌對(duì)常見(jiàn)抗生素耐藥性不斷增加抗生素使用合理與否對(duì)細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和發(fā)展具有重要的影響不少細(xì)菌的耐藥性是在和抗生素接觸過(guò)程中獲得的單純依靠開(kāi)發(fā)新抗生素如碳青酶烯類(lèi)和喹諾酮類(lèi)藥物的開(kāi)發(fā)并不能解決問(wèn)題合理使用抗生素能降低耐藥菌的增長(zhǎng)率有利于控制耐藥菌感染減少耐藥菌交叉感染降低院內(nèi)感染發(fā)病率和死亡率以及延長(zhǎng)有效抗生素的使用壽命如何判是否存在感染和感染的嚴(yán)重程度SIRSSEPSISSEPTICSKOCKAPACHE—II評(píng)分SOFA評(píng)分

SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn)1）體溫>38℃或<36℃2）心率>90次/min3）呼吸>20次/min；PaCO2<32mmHg4）WBC>12×109/L或<4×109/L或不成熟桿狀細(xì)胞>10%等

SIRS的存在并不表示患者一定存在著感染(如創(chuàng)傷后吸收熱或低血容量休克)SEPSISSIRS+臨床有感染癥狀或/和血培養(yǎng)陽(yáng)性臨床感染癥狀：寒戰(zhàn)、高熱、面色蒼白、唇指發(fā)紺、皮膚花斑、心率呼吸加快、血壓偏低、尿少、神志恍惚或煩躁不安。

尋找感染灶一般術(shù)后發(fā)熱考慮為吸收熱術(shù)后體溫正常后再發(fā)熱應(yīng)考慮感染尋找感染灶從最可能發(fā)生感染的部位查起腹部外科患者先看有無(wú)切口感染腹腔感染包括隔下膿腫、盆腔膿腫、腸間膿腫或其他腹腔積液部位感染調(diào)查其他部位的感染(肺部、胸腔、泌尿系、靜脈炎、導(dǎo)管敗血癥、輸液污染等)胸部外科術(shù)后發(fā)熱首先考慮肺部感染、胸腔感染、縱隔感染，再考慮有無(wú)其他部位的感染

SEPTICSHOCKSEPTICSHOCK是感染引起的最嚴(yán)重的臨床后果APACHE—II評(píng)分用來(lái)評(píng)價(jià)危重患者疾病的嚴(yán)重程度SOFA評(píng)分用來(lái)描述感染相關(guān)的臟器損傷程度SOFA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

呼吸<400<300<200<100（PaO2/FiO2mmHg）行呼吸支持行呼吸支持凝血<150<100<50<20（血小板×103/mm3）肝臟1.2-1.92.0-5.96.0-11.9>12.0（膽紅素，mg/dL）循環(huán)

MAP<70dopa≤5或DobulDopa>5或Dopa>15低血壓Δ

無(wú)論劑量如何Epi≤0.1或或Epi>0.1NE≤0.1或NE>0.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)13-1410-126-9<6（Glasgow昏迷評(píng)分）腎臟1.2-1.92.0-3.43.5-4.9>5.0肌酐，mg/dL（或尿量）（<500ml/d）（<200ml/d）

Δ應(yīng)用腎上腺素能藥物至少1小時(shí)（劑量單位為ug/kg/min）。注：Dopa:多巴胺，Dobul:多巴酚丁胺，Epi:腎上腺素，NE：去甲基腎上腺素。1449例SEPSIS病人研究結(jié)果

最高SOFA評(píng)分死亡率（%）3.1±2.23.27.0±2.210.610.1±2.025.513.7±1.951.416.4±1.561.319.4±1.367.421.3±1.591.3(IntensiveCareMedicine1999,25:686-696)

如何選用抗生素根據(jù)病變部位、病原菌的藥敏、病情的輕重來(lái)選擇基本用藥原則是有效、足量、足長(zhǎng)，同時(shí)避免或減輕副反應(yīng)

一，預(yù)防性使用目的是將手術(shù)過(guò)程中抵達(dá)手術(shù)野的細(xì)菌殺死，防止感染的發(fā)生根據(jù)手術(shù)部位、最常見(jiàn)的污染細(xì)菌選用合適的抗生素術(shù)前15—30分鐘靜注抗生素，以使手術(shù)過(guò)程中抗生素的血濃度明顯高于細(xì)菌的最低抑菌濃度（MIC90）肌肉注射用藥時(shí)間提至術(shù)前30—60分鐘抗生素預(yù)防性使用的適應(yīng)癥

預(yù)防性使用抗生素只限于那些有報(bào)道其益處超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥A：胃腸道、膽道及胰腺手術(shù)B：泌尿外科手術(shù)（前列腺切除、假體移植，經(jīng)直腸前列腺活檢)C：婦科手術(shù)（如子宮全切術(shù)）D：整形外科手術(shù)(聯(lián)合置換手術(shù)，截肢術(shù))E：血管外科（血管再造、切斷、大動(dòng)脈置入支架）F：胸外科手術(shù)（心臟手術(shù)、肺部手術(shù)、置入心臟起博器或除顫器）。

預(yù)防用抗生素必須基于手術(shù)室及患者所定植或攜帶的細(xì)菌及其耐藥性狀選用

二，經(jīng)驗(yàn)性使用有明確的感染灶，但無(wú)細(xì)菌學(xué)及藥敏依據(jù)根據(jù)病變部位本病房細(xì)菌的流行病學(xué)狀況先前使用過(guò)的抗菌素情況來(lái)選擇適當(dāng)?shù)目股囟?jīng)驗(yàn)性使用根據(jù)病變的部位:

體表、軟組織：金葡，表葡，溶血鏈球菌

橫膈以上：G+球菌為主。

橫膈以下：G-性桿菌、腸桿菌屬、腸球菌屬、各型葡萄球菌屬來(lái)自上消化道的腹腔感染：腸桿菌，腸球菌屬，有時(shí) 合并厭氧菌感染膽道系統(tǒng)：大腸桿菌，其他G-桿菌，腸球菌屬，也可以有 厭氧菌的存在來(lái)自下消化道的感染：以厭氧菌為主與G-桿菌（大腸桿 菌）的混合感染。醫(yī)院外感染：大部分為G+球菌，溶血性鏈球菌醫(yī)院內(nèi)感染：大部分為G-桿菌，耐藥金葡（MRSA）綠膿 桿菌，克雷伯氏桿菌，鮑曼不動(dòng)桿菌，變 形桿菌，真菌等二，經(jīng)驗(yàn)性使用二，經(jīng)驗(yàn)性使用根據(jù)臨床表現(xiàn)的特點(diǎn)嚴(yán)重感染患者出現(xiàn)遷移性膿腫，多考慮由金黃色葡萄球菌、消化鏈球菌、類(lèi)桿菌等引起（金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的透明質(zhì)酸，消化鏈球菌、類(lèi)桿菌產(chǎn)生的肝素酶有助于細(xì)菌擴(kuò)散入血）如果感染的的部位有氣體存在，感染由厭氧菌所致二，經(jīng)驗(yàn)性使用選擇抗生素是從低到高或從高到低？根椐感染的嚴(yán)重程度選擇高檔或低一些的抗菌素或聯(lián)合使用嚴(yán)重致命性感染病人在未獲得培養(yǎng)結(jié)果及藥物敏感試驗(yàn)前，可使用強(qiáng)有力的廣譜抗生素（泰能，三代頭孢，萬(wàn)古霉素等），以期盡快控制感染獲得細(xì)菌藥物敏感結(jié)果后，再選用合適的抗生素必要時(shí)應(yīng)聯(lián)合用藥

萬(wàn)古霉素的經(jīng)驗(yàn)性使用

經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素時(shí)，一般選擇以抗G-桿菌為主的抗生素較多，下列情況可以考慮經(jīng)驗(yàn)性使用（去甲基）萬(wàn)古霉素長(zhǎng)期使用抗G-桿菌為主的強(qiáng)力廣譜抗生素?zé)o效或有效后再次出現(xiàn)發(fā)熱等感染跡象時(shí)HAP、VAP開(kāi)放過(guò)腸道的）腹腔感染，重癥胰腺炎、器官移植術(shù)后出現(xiàn)的膽道感染等高度懷疑感染為導(dǎo)管敗血癥所致而需要保留導(dǎo)管時(shí)，可以聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素致病菌不明確的致命性感染肺部感染灶迅速擴(kuò)大、呼吸功能急劇惡化導(dǎo)致感染性休克、MODS的感染，可以根據(jù)實(shí)際情況聯(lián)合使用萬(wàn)古霉素覆蓋G+菌、G-菌或真菌抗生素相關(guān)性腹瀉（AAD）經(jīng)其它綜合治療無(wú)效時(shí)，可以口服萬(wàn)古霉素

經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素較多的原因住院感染患者進(jìn)行病原學(xué)檢查的比例不足30%病原學(xué)檢查的結(jié)果中僅有50%被臨床醫(yī)師使用，且其中的的56%是在得到檢查報(bào)告后72小時(shí)以上才引起注意根據(jù)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素的比例也在50%以下（中華醫(yī)學(xué)雜志2003,5:357-359）

三，目標(biāo)性使用有血培養(yǎng)、明確感染部位的培養(yǎng)結(jié)果及細(xì)菌學(xué)敏感試驗(yàn)幾種特殊的細(xì)菌ESBLsMRSA、MRSE高產(chǎn)AmpC酶的細(xì)菌嗜麥芽窄食假單胞菌綠膿桿菌等

許多傳統(tǒng)認(rèn)為較少產(chǎn)ESBL的G-菌如枸櫞酸桿菌屬、腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬中也發(fā)現(xiàn)了ESBL的流行ESBLs可選擇的抗生素碳青酶烯類(lèi)，如泰能或美平頭霉素類(lèi)加酶抑制劑的抗生素如舒普深、特治星喹諾酮類(lèi)氨基糖甙類(lèi)ESBLs可選擇的抗生素根據(jù)2001年NCCLS的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)ESBL細(xì)菌即使體外表現(xiàn)對(duì)第三、第四代頭孢菌素敏感，也應(yīng)視為耐藥

高產(chǎn)AmpC酶菌可選擇的抗生素碳青酶烯類(lèi)，如泰能或美平第四代頭孢菌素如馬斯平加酶抑制劑的抗生素多無(wú)效喹諾酮類(lèi)氨基糖甙類(lèi)耐藥球菌的出現(xiàn)及其處理廣譜抗生素尤其是頭孢三代的廣泛使用帶來(lái)的選擇性壓力，出現(xiàn)了大量的耐藥菌株MRSAMRSE耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）耐萬(wàn)古霉素的葡萄球菌

革蘭氏陽(yáng)性球菌耐藥的變化1997Penicillin?Vancomycin(glycopeptide)-Intermediate-ResistantS.aureusVancomycin-resistantenterococcus(VRE)1990sVancomycinMethicillin-resistantS.aureus(MRSA)MethicillinPenicillin-resistantS.aureus1940sS.aureusVancomycin-ResistantS.aureus1960s中國(guó)醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染G+球菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究全國(guó)13家醫(yī)院2000,7月-2001,6月共分離菌株2401株其中G+菌805株住院患者中MRSA為37.4%住院患者中MRSE為33.8%分離出腸球菌331株腸球菌對(duì)糖肽類(lèi)抗生素的敏感率

糞腸球菌

(286株)屎腸球菌(42株)抗生素RISRIS去甲0.00.799.30.02.0497.6萬(wàn)古0.03.596.50.09.590.5替考拉寧0.00.0100.00.00.0100.0

G+球菌耐藥性的流行病學(xué)狀況臨床分離菌中革蘭氏陽(yáng)性球菌所占比例正在增加:

由20-25%增至33-37%目前在金葡菌和凝固酶陰性菌中尚未發(fā)現(xiàn)萬(wàn)古霉素耐藥株.腸球菌株中約4%的菌株對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥耐萬(wàn)古霉素的腸球菌（VRE）1989年以前，VRE在醫(yī)院的分離率是0近年來(lái)在美國(guó)，VRE直線上升到1996年其耐藥率已達(dá)18%這種增長(zhǎng)在ICU更為顯著如何防止MRSA的流行三代頭孢過(guò)度使用導(dǎo)致MRSA的爆發(fā)MRSA發(fā)生率，隨著三代頭孢用量減少而降低預(yù)防用藥應(yīng)選用一代或二代頭孢，且越簡(jiǎn)單越好-K.Fukatsu,etal.ArchSurg132:1320,1997VRE的產(chǎn)生及流行VRE的產(chǎn)生與使用萬(wàn)古霉素直接有關(guān)與第三代頭孢菌素和滅滴靈有關(guān)第三代頭孢菌素不僅促使了ESBL的出現(xiàn)，而且也促使了VRE的發(fā)生VRE產(chǎn)生的另外一個(gè)重要原因是醫(yī)院中醫(yī)護(hù)人員造成的交叉感染醫(yī)護(hù)人員不洗手則是發(fā)生這種交叉感染的主要原因之一如何防止VRE的流行單獨(dú)的預(yù)防措施并不是非常有效VRE的爆發(fā)與頭孢塞肟的使用有關(guān)VRE與克林霉素的使用有關(guān)VRE的寄殖和青霉素/酶抑制劑復(fù)合制劑的應(yīng)用無(wú)關(guān)-氨卞西林/舒巴坦-哌拉西林/他唑巴坦綜合干預(yù)可能有助于VRE的控制-J.Quale,etal.ClinInfectDis23:1020,1996

治療目前國(guó)內(nèi)可供選擇的主要藥物去甲基萬(wàn)古霉素萬(wàn)古霉素替考拉寧萬(wàn)古霉素是治療MRSA、MRSE、MRScon、腸球菌的有效選擇為了防止VRSA、VRE的出現(xiàn)和流行，合理使用萬(wàn)古霉素很必要減少細(xì)菌耐藥應(yīng)用策略減少三代頭孢菌素使用減少亞胺培南/西司他丁的用量減少萬(wàn)古霉素的用量增加使用廣譜青霉素增加使用氨基糖苷類(lèi)作為聯(lián)合用藥Adherencetoinfectioncontrolprocedures及時(shí)發(fā)布藥敏數(shù)據(jù)-D.W.Smith.Pharmacotherapy19:129S,1999合理使用抗生素總的策略WHO在2002年版“防止醫(yī)源性感染操作指南”中明確指出：每一個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都應(yīng)該制定自己的抗生素使用指南。目的是經(jīng)濟(jì)有效的用藥以盡量避免細(xì)菌的耐藥性。A：任何抗生素的使用都應(yīng)該基于臨床診斷和已知的或懷疑的微生物感染。B：在使用抗生素前必須進(jìn)行細(xì)菌學(xué)調(diào)查，以確保治療的準(zhǔn)確性。C：對(duì)抗生素的使用不僅僅基于疾病及病原體本身，而且還要考慮病原體的藥敏性、患者的耐受性以及費(fèi)用。合理使用抗生素總的策略D：醫(yī)生必須及時(shí)了解本醫(yī)療機(jī)構(gòu)病原體耐藥性的流行病學(xué)信息。E：盡量使用抗菌譜窄的抗生素。F：應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用抗生素。聯(lián)合使用抗生素只應(yīng)該局限于某些特殊的情況，如腸球菌性心內(nèi)膜炎、結(jié)核病以及混合感染等。G：必須使用正確的劑量。劑量過(guò)低不能控制感染并會(huì)誘導(dǎo)耐藥；劑量過(guò)高副作用增多，而且同樣也不會(huì)阻止耐藥性的產(chǎn)生。H：總的來(lái)說(shuō)，根據(jù)不同的感染，抗生素的一個(gè)療程應(yīng)控制在5-14天（某些個(gè)別的感染，療程還會(huì)更長(zhǎng)）。一種抗生素如果在治療3天后未見(jiàn)療效，就應(yīng)該停用并應(yīng)該再次評(píng)價(jià)患者的臨床指征抗生素的給予方法峰值濃度藥時(shí)曲線下面積半衰期有無(wú)抗生素后效應(yīng)使用方法

以β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的使用方法為例1）抗生素由小壺加入，峰值濃度高，但曲線下面積小。2）抗生素加在5%Glucose100ml靜滴30—60分鐘，峰值濃度稍低，但曲線下面積比1）大。3）抗生素加在5%Glucose500ml靜滴，峰值濃度一般低于MIC90。因此第一種方法最好，將抗生素加在5%Glucose100ml靜滴30—60分鐘，每4—8小時(shí)一次（頭孢三嗪例外，半衰期達(dá)8小時(shí)，可12小時(shí)給藥一次）。什麼時(shí)候換用或停用抗生素？一般抗生素使用三天無(wú)效應(yīng)換抗生素病灶去除，體溫和血象正常三天后可考慮停用抗生素（真菌感染例外）第三期腹膜炎（TERTIARYPERITONITIS）復(fù)發(fā)性腹膜炎發(fā)生在繼發(fā)性腹膜炎經(jīng)過(guò)正確處理后至少48小時(shí)以上與繼發(fā)性腹膜炎不同，大腸桿菌、脆弱擬桿菌、綠膿桿菌檢出率明顯減少，但腸球菌、念珠菌、表皮葡萄球菌更為常見(jiàn)，抗生素治療并不能改變預(yù)后它延長(zhǎng)了住院時(shí)間，病死率高再次剖腹探察往往發(fā)現(xiàn)散在性積液，無(wú)明確的局限性膿腫，腹腔引流術(shù)不能提高生存率，這種并發(fā)癥在ICU較為多見(jiàn)出現(xiàn)AAD（抗生素相關(guān)性腹瀉）怎麼辦？AAD指因使用抗生素而引起腸道菌群失調(diào)出現(xiàn)的腹瀉，有資料報(bào)道，高齡ICU患者，出現(xiàn)嚴(yán)重AAD者死亡率可達(dá)30%AAD較為常見(jiàn)的致病菌為難辨梭狀芽孢桿菌（ClostridiumdifficiLe，CD）。其他致病菌株包括葡萄球菌、沙門(mén)氏菌、真菌等臨床常見(jiàn)的易引起AAD的抗生素為：泰能、三代頭孢菌素、滅滴靈、氯林可霉素、氨芐青霉素等單獨(dú)使用常規(guī)劑量喹諾酮、氨基糖甙、紅霉素、青霉素AAD發(fā)生率相對(duì)較低難辯梭狀芽孢桿菌相關(guān)腹瀉CDAD是全球范圍內(nèi)最重要的醫(yī)院感染之一CDAD相關(guān)的發(fā)病率和死亡率正逐年上升VRE的發(fā)展所相關(guān)的因素，與CDAD極為相似選擇合適的抗生素可以降低CDAD的發(fā)生病因?qū)W發(fā)生的三要素使用抗生素引起正常腸道的菌群失調(diào)通過(guò)醫(yī)護(hù)人員的手獲得難辨梭狀芽孢桿菌難辨梭狀芽孢桿菌寄殖產(chǎn)生毒素疾病發(fā)生的其他一些危險(xiǎn)因素年齡手術(shù)化療應(yīng)用緩泄藥物等CDAD的感染率-加拿大和美國(guó)每1000人中，有1.5至23人發(fā)生感染（0.15-2.3%）最高可達(dá)4%.-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000據(jù)報(bào)道在最初到醫(yī)院就醫(yī)的腹瀉病人當(dāng)中，有30%是由于難辨梭菌感染

-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000CDAD的死亡率-加拿大269個(gè)CDAD病人入組死亡率15.2%(在最終的研究結(jié)果)其中4例病人（1.5%）歸結(jié)于CDAD

-M.A.Miller,ConferenceonEmergingPathogens,Florida,January,2000發(fā)病率(1000個(gè)病人中發(fā)生CDAD的人數(shù)和住院天數(shù))

不同年度CDAD發(fā)病率的比較-F.A.Manian,etal.InfectControlHospEpidemiol16:63,1995

抗生素的用法和CDAD

Increasedrate,p<0.5Increasedrate,p=NS-A.Anand,etal.AmJGastroenter89:519,1994外科病人CDAD一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題CDAD的發(fā)病率顯著增加部分病例發(fā)生需要手術(shù)治療的爆發(fā)性結(jié)腸炎術(shù)前預(yù)防性使用抗生素,術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間不能進(jìn)食是導(dǎo)致術(shù)后死亡的原因-B.A.Jobe,etal.AmJSurg169:480,1995CDAD在外科-存在問(wèn)題-B.A.Jobe,etal.AmJSurg169:480,1995臨床表現(xiàn)CDAD最常見(jiàn)的體癥