納米藥物與制劑-第7章課件

第七章水溶性高分子藥物載體天然高分子載體人工合成高分子載體生物可降解性高分子載體非生物降解性高分子載體第七章水溶性高分子藥物載體天然高分子載體1水溶性高分子載體7.1PEG水溶性載體及其特點(diǎn)：可同其它聚合物共混、共聚等來改善聚合物材料的親水性及血液相容性

結(jié)構(gòu)：PEG、PEO其它：殼聚糖、明膠、環(huán)糊精、海藻酸鹽（天然）聚L-谷氨酸、聚甲基丙烯酸－2－羥乙酯（PHEMA)

（合成高分子）水溶性高分子載2PEG載體的優(yōu)點(diǎn)（1）親水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬細(xì)胞吞噬性（2）PEG修飾納米給藥系統(tǒng)：能阻止藥物微粒的凝集使藥物穩(wěn)定，且能躲避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識別和吞噬，延長納米粒在體內(nèi)循環(huán)時間，提高生物利用度（3）PEG修飾蛋白質(zhì)類藥物：有效延長半衰期，保留藥物生物活性，提高藥用蛋白質(zhì)的生物利用度；（4）PEG與藥物鍵合形成疏水性藥物的PEG前藥，提高藥物生物利用度，增加藥物穩(wěn)定性和難溶性藥物的水溶性

PEG載體的優(yōu)點(diǎn)（1）親水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬細(xì)胞吞噬3納米藥物與制劑-第7章ppt課件4PEG在藥物制劑中的應(yīng)用1、可用作注射用的復(fù)合溶劑，栓劑基質(zhì)，軟膏基質(zhì)，助懸劑2、用作固體分散體的載體增加難溶性藥物的溶出速率，如：肖玉秀等[1]利用熔融法制備的以PEG2000為載體的阿司匹林一PEG2000(1：9)固體分散體，其藥物溶出速度顯著高于原料藥及物理混合物。3、修飾蛋白

1991年P(guān)EG修飾的腺苷脫氨基酶(PEG～ADA)[2]成為通過美國FDA認(rèn)證的第一種修飾蛋白，它用于治療因腺苷脫氨基酶缺乏引起的嚴(yán)重綜合免疫缺陷癥。被修飾后的大分子的免疫原性大大降低，體內(nèi)循環(huán)時間明顯延長。PEG在藥物制劑中的應(yīng)用1、可用作注射用的復(fù)合溶劑，栓劑基54、疏水性藥物制成PEG前藥

Greenwald等[3]發(fā)現(xiàn)用PEG修飾過的紫杉醇可以提高原藥的水溶性，延長其在體內(nèi)的半衰期，還可以減小紫杉醇的毒副作用，并證明可用作前藥。5、修飾脂質(zhì)體[4]

目前，PEG修飾的阿霉素脂質(zhì)體在國外已經(jīng)批準(zhǔn)上市，與原型藥物相比，降低了心臟毒性，增強(qiáng)了病人的耐受性，在體內(nèi)更好地發(fā)揮了控釋和靶向藥物的作用。6、修飾其他載體，如PEG與聚乳酸共聚，PEG接枝共聚等4、疏水性藥物制成PEG前藥6References:1.肖玉秀．耿灝．張凱．阿司匹林固體分散物的研究．中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)志,1999,16(5)：20～22

2.InadaY.,FurukawaM.,SasakiH.,etal,BiomedicalandbiotechnologicalapplicationsofPEG-andPM-modifiedproteins[J],TrendsBiotechnol.,1995,13:86~913.GreenwaldR.B.，ChoeY.H.，ConoverC.D.,eta1,EfectivedrugdeliverybyPEGylateddrugconjugates[J],AdvDrugDelivRev,2003,55(2):217～2504.YanJ.Q.,TongY.,WangJ.Y.,Preparationandantitumoreffectoftaxol-containinglipesome［J］,PharmBiotech(inChinese),1996,3(3):154~157References:77.2PEG共聚物二嵌段共聚物：

PEG-PGA；PEG-PLA三嵌段共聚物：PGA-PEG-PGA；

PLA-PEG-PLA結(jié)構(gòu)式：AAAAAABBBBBBAAAAABBBBBAAAAA7.2PEG共聚物二嵌段共聚物：PEG-PGA；PEG8PGAPLAPGAPLA9Micelle（膠束）的形成方式二嵌段共聚物：

PEG-PLA

PEG-PGA(o/w,w/o,w/o/w)→三嵌段共聚物：

PEG-PLA-PEGPLA-PEG-PLA(o/w,w/o,w/o/w)→Micelle（膠束）的形成方式二嵌段共聚物：→三嵌段共聚107.3其它水溶性高分子載體天然高分子：海藻酸鹽、環(huán)糊精合成高分子：水凝膠（PHEMA)7.3其它水溶性高分子載體天然高分子：海藻酸鹽、環(huán)糊精11（1）

海藻酸鹽（Alginate）（1）海藻酸鹽（Alginate）12圖4-1海藻酸鈣凝膠粒的制備示意圖圖4-1海藻酸鈣凝膠粒的制備示意圖13納米藥物與制劑-第7章ppt課件14納米藥物與制劑-第7章ppt課件15特點(diǎn)：

①能與二價金屬離子（Ca2+)形成配合物—凝膠

②穩(wěn)定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性

③制備方法溫和

④可通過pH控制釋放速度，具有小腸靶向性

特點(diǎn)：

①能與二價金屬離子（Ca2+)形成配合物—凝膠

②16納米藥物與制劑-第7章ppt課件17優(yōu)點(diǎn)：1、海藻鹽納米凝膠是水溶性的2、物理交聯(lián)，不產(chǎn)生其它副作用3、pH敏感，可控與靶向釋放4、加工過程均在水性介質(zhì)中，中性環(huán)境，可以保護(hù)蛋白質(zhì)藥物的活性載藥途徑：成球后在藥液中溶脹與海藻酸鈉溶液混合直接包入優(yōu)點(diǎn)：載藥途徑：18（2）環(huán)糊精（Cyclodextran，CyD)①

α,β,γ環(huán)糊精：分別由6，7，8個葡萄糖分子構(gòu)成；

β環(huán)糊精最為常用；

孔隙徑：0.6-1nm（2）環(huán)糊精（Cyclodextran，CyD)①α,19②β環(huán)糊精結(jié)構(gòu)式：圖4-2β環(huán)糊精結(jié)構(gòu)示意圖②β環(huán)糊精結(jié)構(gòu)式：圖4-2β環(huán)糊精結(jié)構(gòu)示意圖20③β環(huán)糊精載藥圖示：藥物Β-CD1:1包合物1:2包合物1:1包合物③β環(huán)糊精載藥圖示：藥物Β-CD1:1包合物1:2包合物21

具有超微結(jié)構(gòu)，呈分子狀輸運(yùn)；分散效果好，易于吸收；釋藥緩慢，副反應(yīng)低。載藥量低特點(diǎn)：特點(diǎn)：22（3）

水凝膠（Hydrogel)水凝膠：是由親水性高分子借助化學(xué)鍵或其它鍵（氫鍵、離子鍵、疏水鍵等）交聯(lián)形成的一類可吸水膨脹的三維網(wǎng)絡(luò)材料）特點(diǎn)：三維網(wǎng)絡(luò)、吸水膨脹高度的生物相容性環(huán)境響應(yīng)（溫度、pH、離子強(qiáng)度等)Ref.:藥物新劑型與新技術(shù)第二版，陸彬主編，193頁（3）水凝膠（Hydrogel)水凝膠：是由親水性高分子23水凝膠載體釋藥機(jī)制： 溶脹擴(kuò)散控制 材料溶蝕控制水凝膠載體種類： 天然：聚多糖、聚藻酸、葡聚糖、纖維素、蛋白質(zhì)（明膠、白蛋白）等 合成：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸－2－羥乙酯（PHEMA)等水凝膠載體釋藥機(jī)制：24水凝膠的制備方法：(A)交聯(lián)劑存在時的聚合反應(yīng)（PHEMA）(B)水溶性聚合物的共價交聯(lián)（殼聚糖等）(C)離子配位物理交聯(lián)（海藻酸鹽）(D)特異性反應(yīng)（如蛋白質(zhì)類可逆性變性、鹽析）水凝膠的制備方法：25A、聚甲基丙烯酸羥乙酯

PolyhydroxyethylMethacrylate，PHEMA(化學(xué)結(jié)構(gòu)式？）

由單體甲基丙烯酸羥乙酯聚合而成，不含水時為無色透明的固體，吸水后成為水凝膠A、聚甲基丙烯酸羥乙酯26

PHEMA親水性好和透氣性好，具有良好的生物相容性，可煮沸消毒，易進(jìn)行表面改性。

PHEMA可用作人工角膜、人工玻璃體、義齒基托軟墊底、氧化酶固定、緩釋藥物包裹、耳鼓膜塞、燒傷創(chuàng)面保護(hù)、人工軟硬組織及醫(yī)療用品表面親水化PHEMA親水性好和透氣性好，具有良好的生物相容性，可煮27B、聚乙烯醇

Polyvinylalcohol，PVA

聚乙烯醇是側(cè)鏈上帶有羥基的乙烯類聚合物，是一種水溶性高分子材料

PVA可溶于水及極性強(qiáng)的溶劑，側(cè)鏈上的羥基可進(jìn)行各種化學(xué)反應(yīng)B、聚乙烯醇28

分子量30000下的PVA對機(jī)體無毒、無刺激、無過敏反應(yīng)。長期使用分子量50000以上的PVA對肝、腎、肺有一定損害

PVA通常以纖維、薄膜、微膠囊或中空纖維的形式可用作藥膜、藥物緩釋、酶固定、止血纖維、血液過濾分離等分子量30000下的PVA對機(jī)體無毒、無29CrosslinkedPVAmicrospheresZhengWang,JuntaoLuo,X.X.Zhu,JournalofCombinatorialChemistry,2004,6(6),961-966.CrosslinkedPVAmicrospheresZ30C、醫(yī)用聚丙烯酰胺

Polyacrylamide，PAAM

PAAM是一種水溶性丙烯酸類聚合物，性質(zhì)類似于PHEMA，但親水性更好，對熱和堿性介質(zhì)不太穩(wěn)定C、醫(yī)用聚丙烯酰胺31

PAAM單體有使神經(jīng)肌肉功能失控的毒性，因此要求醫(yī)用PAAM中游離單體不超過0.05%PAAM主要用作軟接觸鏡、吸水性吸附劑、醫(yī)療用品表面親水化等PAAM單體有使神經(jīng)肌肉功能失控的毒性，因此要求醫(yī)用32D、醫(yī)用聚電解質(zhì)絡(luò)合物

Polyelectrolyte

由多陽離子物(如明膠)和多陰離子物(如阿拉伯膠)在水中絡(luò)合絮凝并用甲醛交聯(lián)而成

聚電解質(zhì)絡(luò)合物血液相容性好，常用作人工腎膜及微膠囊包膜材料D、醫(yī)用聚電解質(zhì)絡(luò)合物33聚乙二醇（Polyethyleneglycol,PEG）是由環(huán)氧乙烷與水或是乙二醇逐步加成聚合得到的分子量較低的水溶性聚醚，結(jié)構(gòu)式是:200－8000聚乙二醇（Polyethyleneglycol,PEG）34PEG的合成