自噬性細(xì)胞死亡專家講座

自噬性細(xì)胞死亡

自噬性細(xì)胞死亡專家講座第1頁(yè)定義與分類反應(yīng)機(jī)理生理意義與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死異同自噬與腫瘤自噬性細(xì)胞死亡專家講座第2頁(yè)定義與分類定義又稱II型細(xì)胞死亡細(xì)胞在外界環(huán)境原因影響下，細(xì)胞對(duì)其內(nèi)部受損細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)和侵入其內(nèi)病原體進(jìn)行降解生物學(xué)過程分類大自噬微自噬分子伴侶介導(dǎo)自噬自噬性細(xì)胞死亡專家講座第3頁(yè)自噬性細(xì)胞死亡專家講座第4頁(yè)自噬性細(xì)胞死亡專家講座第5頁(yè)反應(yīng)機(jī)理誘導(dǎo)原因主要細(xì)胞器—溶酶體參加自噬基因信號(hào)路徑傳導(dǎo)發(fā)展過程自噬性細(xì)胞死亡專家講座第6頁(yè)誘導(dǎo)原因外部原因（一）營(yíng)養(yǎng)缺乏：缺血，缺氧、氨基酸或游離脂肪酸等在內(nèi)營(yíng)養(yǎng)缺乏（二）激素：雌激素、雄激素和纖維生長(zhǎng)因子內(nèi)部原因（一）細(xì)胞器損傷（二）異常成份積聚或必需成份存在自噬性細(xì)胞死亡專家講座第7頁(yè)（三）病原體存在病毒：EB病毒細(xì)菌：鏈球菌屬寄生蟲：剛地弓形蟲自噬性細(xì)胞死亡專家講座第8頁(yè)主要細(xì)胞器—溶酶體溶酶體為單層膜包被囊狀結(jié)構(gòu)溶酶體內(nèi)部沒有任何特殊結(jié)構(gòu)，內(nèi)含各種水解酶，標(biāo)志酶為酸性磷酸酶膜含有各種不一樣酸性、高度糖基化膜整合蛋白，能夠預(yù)防本身膜蛋白降解自噬性細(xì)胞死亡專家講座第9頁(yè)自噬溶酶體又稱自生性溶酶體底物是內(nèi)源性，包含細(xì)胞內(nèi)因?yàn)樯砘虿±碓蚨粨p傷細(xì)胞器(線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片等）或過量?jī)?chǔ)存糖原自噬性細(xì)胞死亡專家講座第10頁(yè)參加自噬基因Atg基因家族包含在細(xì)胞自噬調(diào)整中與自噬小體形成相關(guān)基因，影響溶酶體去除自噬小體基因，細(xì)胞自噬調(diào)整所必需基因，自噬小體隔離、運(yùn)動(dòng)、成熟相關(guān)基因，以及調(diào)整細(xì)胞自噬和其它細(xì)胞活動(dòng)基因。自噬性細(xì)胞死亡專家講座第11頁(yè)

自噬基因Beclin1：哺乳動(dòng)物參加自噬特異性基因，主要經(jīng)過調(diào)整自噬水平而在腫瘤發(fā)生，發(fā)展中起主要作用。Bcl-2家族：Beclin1陰性調(diào)整子UVRAG：耐紫外線相關(guān)基因（UVRAG）表示蛋白，作為Beclin1調(diào)整子，是一個(gè)Beclin1結(jié)合蛋白，是III型PI3K/Vps34復(fù)合物陽(yáng)性調(diào)整子。自噬性細(xì)胞死亡專家講座第12頁(yè)與自噬相關(guān)癌基因和抑癌基因mTOR自噬主要調(diào)整者之一是TOR（雷帕霉素靶蛋白），在哺乳動(dòng)物為mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）p53p53在自噬調(diào)控中有雙重作用，是當(dāng)前為止最具特征腫瘤抑制因子。自噬性細(xì)胞死亡專家講座第13頁(yè)信號(hào)路徑傳導(dǎo)Wnt信號(hào)路徑雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信號(hào)路徑磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）路徑其它路徑自噬性細(xì)胞死亡專家講座第14頁(yè)Wnt信號(hào)路徑結(jié)構(gòu)組成Wnt信號(hào)配體：為介導(dǎo)Wnt信號(hào)跨膜蛋白，包含F(xiàn)ZD家族蛋白、LDL家族蛋白及受體型生物素激酶RO2Wnt信號(hào)通道配體下游信號(hào)通道Wnt信號(hào)通道目標(biāo)基因，如MYC、CCND1、AXIN2、CD44、VIM等自噬性細(xì)胞死亡專家講座第15頁(yè)依據(jù)Wnt蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)方式分類經(jīng)典Wnt信號(hào)路徑，又稱Wnt/β-catenin信號(hào)路徑非經(jīng)典Wnt信號(hào)路徑自噬性細(xì)胞死亡專家講座第16頁(yè)Wnt信號(hào)路徑是基于蛋白質(zhì)相互作用對(duì)轉(zhuǎn)導(dǎo)中心分子細(xì)胞定位、修飾/去修飾、以及對(duì)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性進(jìn)行調(diào)整等控制生物體生長(zhǎng)、發(fā)育、疾病、衰老與死亡等細(xì)胞形態(tài)與功效分化與維持、免疫、應(yīng)激、細(xì)胞癌變與細(xì)胞凋亡控制胚胎早期發(fā)育，決定細(xì)胞分化、細(xì)胞生殖及生長(zhǎng)調(diào)整自噬性細(xì)胞死亡專家講座第17頁(yè)自噬性細(xì)胞死亡專家講座第18頁(yè)雷帕霉素靶蛋白（mTOR)信號(hào)路徑是細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)情況感受器是細(xì)胞應(yīng)激及生長(zhǎng)因子信號(hào)感受器可抑制自噬發(fā)生，是自噬負(fù)調(diào)控分子自噬性細(xì)胞死亡專家講座第19頁(yè)磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）/AKt（PKB）路徑能夠促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)對(duì)胚胎干細(xì)胞存活、增殖以及維持其分化潛能起主要作用活化可抑制各種刺激誘發(fā)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)展，促進(jìn)細(xì)胞生存和增殖參加血管形成，在腫瘤形成和發(fā)展起主要作用自噬性細(xì)胞死亡專家講座第20頁(yè)P(yáng)I3K/AKt/mTOR信號(hào)路徑主要信號(hào)蛋白PI3K：脂質(zhì)激酶家族組員，靜息狀態(tài)下普遍存在于胞質(zhì)中細(xì)胞因子、激素、生長(zhǎng)因子、缺氧等細(xì)胞外信號(hào)刺激課激活PI3KPI3K激活可使質(zhì)膜磷酸肌醇磷酸化，把底物脂酰肌醇二磷酸PI-4,5-P2磷酸化為磷脂酰肌醇三磷酸PI-3,4,5-P3自噬性細(xì)胞死亡專家講座第21頁(yè)P(yáng)TEN：腫瘤抑制基因，表示產(chǎn)物可誘導(dǎo)3磷酸肌醇去磷酸化，從而可對(duì)PI3K路徑進(jìn)行負(fù)調(diào)整Akt：是一個(gè)Ser/Thr蛋白激酶PI-3,4P2和PI-3,4,5P3可與Akt結(jié)合，造成Akt從胞漿轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜，并促進(jìn)AktSer473和Thr308位點(diǎn)磷酸化Akt激活是其發(fā)揮促細(xì)胞生存功效主要前提自噬性細(xì)胞死亡專家講座第22頁(yè)mTOR：屬于磷酸肌醇激酶3相關(guān)激酶(PIKKs)家族一員是生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)信號(hào)和能量狀態(tài)主要調(diào)控子存在兩個(gè)不一樣復(fù)合體—mTORC1和mTORC2自噬性細(xì)胞死亡專家講座第23頁(yè)自噬性細(xì)胞死亡專家講座第24頁(yè)發(fā)展過程開啟階段：隔離膜開始形成，對(duì)磷脂酰肌醇--3--激酶（PI--3K)抑制物（如3--甲基腺嘌呤）敏感延長(zhǎng)階段：隔離膜彎曲變大形成吞噬體膜，包裹吞噬成份成熟階段：晚期內(nèi)含體溶酶體融合并進(jìn)行自噬性降解反應(yīng)自噬性細(xì)胞死亡專家講座第25頁(yè)自噬性細(xì)胞死亡專家講座第26頁(yè)生理意義應(yīng)激功效細(xì)胞自噬是細(xì)胞在饑餓條件下一個(gè)存活機(jī)制在細(xì)胞饑餓、生長(zhǎng)因子缺乏和缺氧等條件下，以及一些病理狀態(tài)下，自噬對(duì)維持細(xì)胞存活有主動(dòng)作用經(jīng)過合成新蛋白質(zhì)、能量生成和促進(jìn)糖異生來防止細(xì)胞“餓死”自噬性細(xì)胞死亡專家講座第27頁(yè)防御功效在細(xì)胞受到致病微生物感染時(shí)，細(xì)胞自噬起一定防御作用自噬能夠?qū)⒉《竞怂徂D(zhuǎn)運(yùn)至胞內(nèi)感受器上激活天然免疫，還能夠?qū)⒉《究乖f呈給ＭＨＣ類分子激活適應(yīng)性免疫，發(fā)揮抗病毒作用自噬性細(xì)胞死亡專家講座第28頁(yè)維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)在骨骼機(jī)和心肌，細(xì)胞自噬有特殊“看家”功效，幫助細(xì)胞漿成份，包含線粒體，進(jìn)行更新延長(zhǎng)壽命細(xì)胞自噬可降解損傷細(xì)胞器、細(xì)胞膜和變性蛋白等胞內(nèi)成份。假如細(xì)胞自噬受損衰竭，細(xì)胞損傷就會(huì)堆積、累加，產(chǎn)生老化。長(zhǎng)久降低熱量攝入，在一些物種能延長(zhǎng)壽命。自噬性細(xì)胞死亡專家講座第29頁(yè)細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)代謝周轉(zhuǎn)及其分解作用組織細(xì)胞更新、再生和組織重建作用細(xì)胞自我更新意義自噬性細(xì)胞死亡專家講座第30頁(yè)與細(xì)胞凋亡異同細(xì)胞凋亡為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制細(xì)胞自主有序死亡（編程性細(xì)胞死亡）自噬性細(xì)胞死亡專家講座第31頁(yè)相同點(diǎn)主動(dòng)連續(xù)動(dòng)態(tài)發(fā)展程序性細(xì)胞死亡方式，二者在發(fā)生細(xì)胞死亡整個(gè)過程中，細(xì)胞質(zhì)膜一直保持完整，不發(fā)生細(xì)胞內(nèi)容物細(xì)胞外釋放，普通不引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng)不是被動(dòng)過程，而是一個(gè)受細(xì)胞基因嚴(yán)密調(diào)控主動(dòng)過程，都有復(fù)雜相關(guān)基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路自噬性細(xì)胞死亡專家講座第32頁(yè)不一樣點(diǎn)細(xì)胞自噬細(xì)胞凋亡形態(tài)學(xué)特點(diǎn)形成自噬體形成凋亡小體降解部位在細(xì)胞內(nèi)自噬溶酶體降解從細(xì)胞表面出芽脫落誘導(dǎo)原因營(yíng)養(yǎng)缺乏、激素、細(xì)胞器損傷、病原體物理性因子如射線化學(xué)及生物因子如活性氧基團(tuán)相關(guān)基因Atgcaspase信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑雷帕霉素靶蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑等死亡受體通路線粒體通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路顆粒酶B介導(dǎo)細(xì)胞凋亡路徑自噬性細(xì)胞死亡專家講座第33頁(yè)自噬與腫瘤腫瘤是因?yàn)檎{(diào)整細(xì)胞分化、增生、存活通路失調(diào)整引發(fā)自噬能夠經(jīng)過隔離受損細(xì)胞器，允許細(xì)胞老化，促進(jìn)蛋白質(zhì)分解代謝和增加自噬性細(xì)胞死亡而發(fā)揮抗腫瘤作用自噬基因抗腫瘤作用是經(jīng)過抑制細(xì)胞增生，而并不是誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。自噬性細(xì)胞死亡專家講座第34頁(yè)作用機(jī)制正常生理情況下，細(xì)