消化道出血藥物治療的療效評價

10十月2023消化道出血藥品治療療效評價第1頁消化道出血上消化出血非靜脈曲張性出血食管靜脈曲張出血下消化道出血第2頁藥品治療

抑酸藥

生長抑素及其類似物

促凝血藥和抗纖溶藥局部止血藥

血管加壓素及其同類物

第3頁抑酸藥品應用理論基礎酸性環(huán)境下血凝塊穩(wěn)定性下降血小板聚集最佳pH值＞6.0pH＜6.0血凝塊發(fā)生溶解PalmarKR.GuidelineGut2023第4頁胃內(nèi)pH對止血過程影響止血過程為高度pH敏感性反應酸性環(huán)境不利止血pH7.0止血反應正常pH6.8下列止血反應異常pH6.0下列血小板解聚CT延長4倍以上pH5.4下列 血小板聚集及凝血不能pH4.0下列 纖維蛋白血栓溶解第5頁不一樣pH下血小板聚集率(FromgreenFW,etal,1978)第6頁升高胃內(nèi)pH并維持＞6可抑制胃蛋白酶

pH1-4之間有兩個最適pH，可溶解纖維蛋白血栓pH=4時活性顯著減少pH>6時活性完全喪失020406080100胃蛋白酶最大活性%1234胃液pH第7頁使胃內(nèi)pH連續(xù)維持在6以上部分恢復血小板聚集功能使凝血反應得以進行使胃蛋白酶失活，穩(wěn)定已形成血栓連續(xù)制止胃酸分泌，鞏固內(nèi)鏡治療療效第8頁GuidelinesNon-varicealuppergastrointestinalhemorrhage(BritishsocietyofGastroenterologyEndoscopyCommittee.2023)第9頁H2受體拮抗劑：尚無令人信服數(shù)據(jù)支持H2受體拮抗劑使用。這些藥品不能可靠和恒定地增加胃內(nèi)pH至6。Guidelines第10頁PPI：

PPI顯示對潰瘍出血患者有效益。最令人信服研究是Lau及其同事進行大規(guī)模研究，顯示奧美拉唑組再出血率、輸血要求以及住院天數(shù)均減少，具有死亡率小趨勢。潰瘍大出血內(nèi)鏡治療成功后提議大劑量奧美拉唑治療（GradeB）Guidelines第11頁Guidelines生長抑素：大劑量靜脈內(nèi)生長抑素可抑制酸分泌、減少內(nèi)臟血流，理論上是吸引人止血藥品。薈萃分析顯示治療有利（GradeA），不過多數(shù)研究質(zhì)量較差。目前尚無足夠數(shù)據(jù)提議常規(guī)使用這些藥品。第12頁

Guidelines抗纖溶藥品：

薈萃分析顯示止血環(huán)酸不能減少再出血率，但能夠減少手術趨勢，減少死亡趨勢。在提議止血環(huán)酸作為常規(guī)治療前還需要作深入研究。第13頁藥品療效評價第14頁藥品治療局部止血藥全身止血藥生長抑素血管加壓素及其同類物去甲腎上腺素孟氏液硫糖鋁凝血酶促凝血藥和抗纖溶藥抑酸藥品氨甲環(huán)酸巴曲酶（立止血）止血芳酸止血敏H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑潘托拉唑生長抑素(14肽)奧曲肽垂體后葉素

特利加壓素第15頁局部止血藥

去甲腎上腺素

去甲腎上腺素用于胃內(nèi)或腹腔內(nèi)，經(jīng)門脈系統(tǒng)吸取，能使門脈系統(tǒng)收縮，減少血流，達成減少出血或止血作用。去甲腎上腺素還可使局部胃粘膜血流減少，胃酸分泌減少。由于使用后胃腸道缺血也許引發(fā)黏膜壞死，因此，對腹腔有粘連者、高血壓、年老有動脈硬化之患者不宜應用。去甲腎上腺素治療只能作為不能手術或無手術指征病例一種治療措施，或作為緊急過渡性措施，把急診手術轉(zhuǎn)為擇期手術。第16頁孟氏液

為一種堿式硫酸鐵溶液，它具有強力收斂作用，在出血創(chuàng)面上能形成一成黑色牢靠附著收斂膜，使血液凝固，從而達成止血目標。孟氏液副作用主要是惡心、嘔吐及痙攣性腹痛，濃度越大，副作用也越顯著，故臨床上已很少應用。局部止血藥第17頁凝血酶

作用于凝血第三階段,使纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白而起到局部止血作用。用藥需同步應給予H2受體拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑等抑酸劑,由于低pH環(huán)境可使凝血酶失活而影響療效。局部止血藥第18頁硫糖鋁：

它能與潰瘍面上滲出蛋白結(jié)合，形成一簿膜覆蓋在潰瘍面上，制止胃酸、胃蛋白酶和膽汁酸滲入、侵蝕，從而有助于黏膜再生和潰瘍愈合。同步，其尚有輕度中和胃酸作用，適用于應急性潰瘍及胃粘膜出血。口服或經(jīng)胃管給予胃酸中和劑并不抑制胃酸分泌，止血效果不抱負，在胃內(nèi)有積血情況下氫氧化鋁還可形成凝塊不宜使用。局部止血藥第19頁全身止血藥促凝血藥和抗纖溶藥：臨床上常用安絡血、維生素K、氨基己酸等藥對潰瘍出血確實切療效均未得到肯定，且有相對較高并發(fā)癥，如血栓性靜脈炎等。故對一般出血病例，無須使用上述止血劑，除非合并梗阻性黃疸、肝病、出血性疾病、DIC、凝血機制障礙等疾病。第20頁氨甲環(huán)酸：

是一種纖維蛋白溶解酶原抑制劑?？梢种评w維蛋白溶解，也可抑制胃蛋白酶纖維素溶解作用，因此被用于治療上消化道出血。

促凝血藥和抗纖溶藥第21頁1267例（6組）隨機雙盲撫慰劑對照薈萃分析表白氨甲環(huán)酸可使再出血率下降20%-30%，手術治療率下降30%-40%，死亡率減少40%。但因其引發(fā)腦梗死、心肌梗死、肺梗死、深靜脈血栓和淺表性血栓靜脈炎等幾率較撫慰劑高，且療效不顯著，限制了其臨床應用。第22頁巴曲酶（立止血）可直接作于內(nèi)外援凝血系統(tǒng)，在出血部位產(chǎn)生止血作用，而在血管內(nèi)只有一定程度去纖維蛋白原作用，但不會引發(fā)血栓及彌散性血管內(nèi)凝血。采取小劑量立止血治療時，可發(fā)揮凝血活酶樣作用，且能增加出血部位血小板黏附力和凝聚力，具有促進凝血和止血作用。在酸性環(huán)境中不利于血小板聚集，從而影響血凝塊形成而妨礙正常止血作用，與抑制胃酸分泌藥品同步應用具有協(xié)同止血作用。促凝血藥和抗纖溶藥第23頁止血芳酸：

適用于纖維蛋白溶解過程亢進所致出血。對一般慢性滲血效果較顯著，但對癌癥出血以及創(chuàng)傷出血無止血作用。1.用量過大也許促進血栓形成。對有血栓形成傾向或有血栓栓塞病史者禁用或慎用。2.腎功能不全者慎用。薈萃分析顯示止血環(huán)酸：不能減少再出血率；可減少手術趨勢；可減少死亡趨勢。促凝血藥和抗纖溶藥第24頁止血敏：

適用于預防和治療外科手術出血過多，血小板減少性紫癜或過敏性紫癜以及其他原因引發(fā)出血，如腦出血、胃腸道出血、泌尿道出血、眼底出血、牙齦出血、鼻衄等。可與其他止血藥如氨甲苯酸，維生素Ｋ并用。毒性低，但有報道靜注時可發(fā)生休克。促凝血藥和抗纖溶藥第25頁H2受體拮抗劑：

包括西咪替丁(甲氰咪呱)、雷尼替丁及法莫替丁等。適用于低危、經(jīng)濟困難者。

全身止血藥：抑酸藥品第26頁雷尼替丁100mg/6h靜脈推注雷尼替丁治療pH>6時間NetzerP,GaiaC,SandozM,etal.AmJGastroenterol.1999;94(2):351-7.胃內(nèi)pH>6時間百分比雷尼替丁50mg+0.25mg/Kg/h靜脈滴注治療后第1個12小時內(nèi)第27頁雷尼替丁治療pH>6時間治療后第2個12小時內(nèi)LauJY,SungJJ,LeeKK,etal.NEngJMed.2023;343(5):310-6.胃內(nèi)pH>6時間百分比第28頁

質(zhì)子泵抑制劑：

為迄今最強胃酸分泌抑制劑，可顯著提升胃內(nèi)pH，連續(xù)用藥可將胃腔內(nèi)pH提升到6以上，維持20h以上，使胃內(nèi)酸度近于中性，作用持久，止血作用明確，優(yōu)于H2受體拮抗劑，潰瘍再出血率顯著低于用H2受體拮抗劑。

質(zhì)子泵抑制劑止血率可達84%。質(zhì)子泵抑制劑第29頁質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑潘托拉唑第30頁奧美拉唑

80mg靜脈推注后,8mg/h靜脈輸注，pH>6時間：>20hr(其中第一種12hrpH>6時間百分比≈60-80%，第二個12hrpH>6時間百分比≈100%)。質(zhì)子泵抑制劑第31頁洛賽克?80mg+8mg/h靜脈滴注奧美拉唑治療pH>6時間NetzerP,GaiaC,SandozM,etal.AmJGastroenterol.1999;94(2):351-7.胃內(nèi)pH>6時間百分比洛賽克?80mg+40mg/6h靜脈推注治療后第1個12小時第32頁奧美拉唑治療pH>6時間治療后第2個12小時，胃內(nèi)pH>6時間百分比高達99.9%LauJY,SungJJ,LeeKK,etal.NEngJMed.2023;343(5):310-6.胃內(nèi)pH>6時間百分比第33頁洛賽克?80mg＋8mg/h能夠升高并維持24h胃內(nèi)pH>6時間達成20h左右LaterrePF,HorsmansY.Critcaremed2023;29(10):1931-1935第34頁洛賽克比國產(chǎn)仿制品能更加好控制胃內(nèi)pH值7夏志偉,周麗雅,林三仁,等.中國臨床藥理學雜志.2023;18(5):33-5.洛賽克40mg國產(chǎn)仿制品40mg8765430246812給藥后時間(h)胃內(nèi)平均pH值P<0.0001第35頁潘托拉唑：

80mg靜脈推注后,以8mg/h靜脈輸注，pH>6時間>20hr。15-30分鐘起效，60分鐘抑制86%胃酸分泌。質(zhì)子泵抑制劑第36頁生長抑素及其類似物奧曲肽

14肽：思他寧、注射用生長抑素…8肽：善寧、培新、益普擰…第37頁生長抑素及其類似物奧曲肽

適應癥：食管靜脈曲張破裂出血下消化道出血消化性潰瘍出血、急性糜爛性和出血性胃炎所致嚴重出血。第38頁生長抑素及其類似物奧曲肽第39頁食管胃底靜脈曲張出血診治提議（草案）

２００６．２．２３海南.三亞生長抑素250μg靜推，后以250μg/h靜脈維持3～5天，如仍有出血，可增加劑量至500μg/h維持善寧50μg靜注，后以25～50μg/h靜脈維持；連續(xù)3～5天第40頁生長抑素藥品作用：連續(xù)靜點可使內(nèi)臟血流減少30%靜脈推注1mcg/kg可使門脈壓力減少28%，維持30秒；靜脈推注1mcg/kg可使奇靜脈血流減少43%；靜脈滴注7.5mcg/分可使奇靜脈血流減少21%第41頁生長抑素降壓效果前臂靜脈內(nèi)推注250mcg生長抑素后食管曲張靜脈壓力立即下降，3分鐘時達成高峰，壓力降至給藥前50%；之后維持在這一水平。同樣條件給予奧曲肽壓力下降約30%。吳云林，《中華消化內(nèi)鏡雜志》2023；4：208-210第42頁

Clements等報道生長抑素治療后食管曲張靜脈壓力下降15%-71%；Gross等所作薈萃分析血管活性藥品（生長抑素、奧曲肽）止血率：75.9%；95%CI68.1%～82.6%

我國醫(yī)學期刊刊登有關奧曲肽（善寧）治療食管胃靜脈曲張出血文獻，共有216篇論著，平均止血率為74%，無顯著副反應（1994～2023）療效第43頁生長抑素治療食管靜脈曲張破裂出血

---------上海中山易于劉厚鈺等上海市5年回憶分析第44頁生長抑素治療食管靜脈曲張破裂出血北京市5家三級甲等醫(yī)院回憶分析---------解放軍總醫(yī)院程留芳等第45頁生長抑素與硬化劑療效對照結(jié)論：與硬化劑有相同效果------沒有顯著差異摘自：RamonsPlanas，Hepatology1994；20：370-75第46頁生長抑素與三腔兩囊管療效對照結(jié)論：三腔兩囊管有相同效果；沒有三腔兩囊管嚴重并發(fā)癥摘自：Avgerinos等第47頁ALAI.SHARARAetal.NEnglJMed,2023；345：669-681食管、胃底靜脈曲張出血

靜脈注射奧曲肽或特利加壓素急診內(nèi)鏡治療未繼續(xù)出血執(zhí)行預防計劃連續(xù)靜脈滴注1-2天早期復發(fā)再次內(nèi)鏡治療復發(fā)不能控制出血氣囊填塞考慮TIPS生長抑素是EVB一線用藥新英格蘭醫(yī)學雜志：食管、胃底靜脈曲張治療指南第48頁美國肝病協(xié)會“門脈高壓與靜脈出血”專項會議結(jié)論：藥品治療是控制急性靜脈曲張破裂出血首選辦法藥品能夠作為硬化劑和套扎治療前治療辦法第49頁－生長抑素及其類似物為目前治療EVB一線藥品藥品治療藥品治療第50頁加壓素直接作用在動脈平滑肌引發(fā)血管收縮，直接收縮內(nèi)臟血管床小動脈和毛細血管前括約肌，使內(nèi)臟循環(huán)血量減少60%。加壓素對脾動脈和腸系膜動脈有顯著收縮作用，使腸系膜上動脈和脾動脈血流減少，減少內(nèi)臟靜脈和門脈血流，使門脈壓力減少。另外，加壓素還可減少肝動脈阻力，增加肝血流，關閉胃腸粘膜下動-靜脈分流，因此，也可使門脈壓力減少。血管加壓素及其同類物第51頁值得提出是門靜脈血流減少，但也許無對應門脈壓力減少，尤其在肝硬化病人，肝動脈和門靜脈之間吻合增加，因此肝動脈很也許不受加壓素影響。血管加壓素及其同類物注意第52頁加壓素主要用于食管靜脈曲張破裂出血治療，價格低廉。由于血管加壓素對心臟血管副作用大，如絞痛、冠脈收縮以及血纖溶性增加，故主張與硝酸甘油并用。其同類物三甘氨酸賴氨酸加壓素（特利加壓素），幾乎無心腦血管副反應，半衰期長，止血率高。血管加壓素及其同類物第53頁特利加壓素：與血管加壓素相比，它作用持久，不引發(fā)危險性并發(fā)癥，包括促纖維蛋白溶解以及心血管系統(tǒng)方面嚴重并發(fā)癥。但價格昂貴?？蓽p少血漿