2020胰腺癌臨床研究回顧與展望(完整版)

2020胰腺癌臨床研究回顧與展望(完整版)胰腺癌在我國的發(fā)病率也呈上升趨勢，給臨床診治帶來了極大的挑戰(zhàn)。然而，近20年來，我國胰腺外科發(fā)展迅速，與國際接軌，學(xué)術(shù)水平和地位不斷提升。治療模式也從傳統(tǒng)的“surgeryfirst”逐漸轉(zhuǎn)向多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（MDT）。此外，腹腔鏡和機器人胰腺手術(shù)的普及也為治療提供了新的選擇。但是，為了進行更好的腫瘤學(xué)評價，仍需要開展隨機對照試驗（RCT）研究。同時，手術(shù)切除范圍和切緣標準也日趨規(guī)范，新輔助治療也有助于改善交界可切除胰腺癌的預(yù)后。未來，胰腺癌外科治療將從經(jīng)驗性治療向個體化施治發(fā)展，從極限性手術(shù)到極致性手術(shù)，從解剖學(xué)切除到生物學(xué)治愈。2胰腺癌的預(yù)后仍存在挑戰(zhàn)胰腺癌的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，而其腫瘤致死率在西方發(fā)達國家中排名靠前。雖然近年來肺癌和結(jié)直腸癌的治療效果有了顯著提高，但胰腺癌的治療進展卻緩慢。盡管外科治療在技術(shù)層面上進步巨大，手術(shù)切除率和安全性也有了極大提高，但圍手術(shù)期病死率和嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率仍然存在。此外，盡管腹腔鏡技術(shù)發(fā)展迅速，但其進步并未帶來病人預(yù)后的顯著改善?；仡欉^去的預(yù)后資料也表明，胰腺癌病人的預(yù)后無顯著改善。因此，改善胰腺癌病人的遠期預(yù)后仍然任重道遠。3熱點問題及未來發(fā)展方向本文評述了近20年來胰腺癌外科治療和臨床研究的若干熱點問題，包括治療模式、手術(shù)切除范圍和切緣標準、新輔助治療等。未來，胰腺癌外科治療將從經(jīng)驗性治療向個體化施治發(fā)展，從極限性手術(shù)到極致性手術(shù)，從解剖學(xué)切除到生物學(xué)治愈。此外，為了提高病人預(yù)后，仍需要開展更多的臨床研究，加強多學(xué)科綜合治療協(xié)作組的建設(shè)，規(guī)范手術(shù)切除范圍和切緣標準，推廣新輔助治療等。近20年來，我國胰腺外科學(xué)發(fā)展迅速，成就斐然。中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會胰腺外科學(xué)組在趙玉沛院士的帶領(lǐng)下，注重學(xué)科建設(shè)與文化傳承，與國際接軌，胰腺癌聯(lián)合擴大淋巴結(jié)清掃、聯(lián)合血管切除重建等術(shù)式普遍開展，成為國內(nèi)最具代表性及權(quán)威性的學(xué)術(shù)團體之一。同時，學(xué)者們結(jié)合國內(nèi)外最新臨床研究結(jié)果，針對胰腺常見疾患分別制定或更新了診治指南，對于規(guī)范臨床診治起到了極大的促進作用。此外，我國學(xué)者在國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表胰腺疾病相關(guān)的基礎(chǔ)與臨床研究文章的數(shù)量逐年攀升，學(xué)術(shù)影響力日益擴大。然而，我國仍缺乏在國際上有一定影響力的多中心前瞻性臨床研究，大數(shù)據(jù)建設(shè)與歐美及日韓比較尚存差距，高質(zhì)量的臨床研究是目前的短板，需要努力提升。胰腺癌的治療模式過去是“surgeryfirst”，即外科優(yōu)先，注重某一學(xué)科對某種疾病的優(yōu)勢治療地位，而對于該疾病在不同階段的治療方式，針對性不足，容易治療過度或治療不足?，F(xiàn)在，理念已經(jīng)更新，胰腺癌的治療已從傳統(tǒng)的“surgeryfirst”過渡到以疾病為中心的多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（MDT）模式。我國的腹腔鏡和機器人胰腺外科正在迅速發(fā)展，與世界同步。幾乎所有開放手術(shù)類型都可以通過腹腔鏡或機器人完成。LPD已成為檢驗外科醫(yī)生腹腔鏡技術(shù)的標志性手術(shù)，尤其受到年輕外科醫(yī)生的熱衷，傳統(tǒng)的開腹手術(shù)被忽視了。在這種背景下，我們應(yīng)該特別注意LPD的腫瘤學(xué)評價，開展相關(guān)臨床研究，尚缺乏大樣本量的前瞻性研究結(jié)果。胰腺癌生物學(xué)行為具有特殊性，因此，在考慮術(shù)者技術(shù)水平、團隊合作、學(xué)習(xí)曲線等影響因素的同時，我們應(yīng)該特別注意對病人遠期預(yù)后的影響，不能盲目追求微創(chuàng)和技術(shù)難度。展望未來腹腔鏡及機器人手術(shù)在胰腺外科的應(yīng)用，其將日趨廣泛及普及，同時，相對于開展數(shù)量，將更加重視手術(shù)質(zhì)量。隨著高質(zhì)量證據(jù)級別的積累，對LPD的腫瘤學(xué)評價也會更加理性和準確。手術(shù)切除是胰腺癌惟一有治愈可能的治療方式。經(jīng)歷了從“隨意”到“擴大”再到“標準”的演變歷程。雖然有共識，但仍然存在爭議。在胰腺癌術(shù)后1年內(nèi)，復(fù)發(fā)率高達50%，其中>20%的病人為局部復(fù)發(fā)，另有近20%的病人表現(xiàn)為局部復(fù)發(fā)合并遠處轉(zhuǎn)移。切除范圍的探討一直是胰腺外科的熱點課題。自20世紀90年代開始，不斷有日本、歐美及韓國學(xué)者開展RCT研究，探討擴大淋巴結(jié)清掃對改善胰腺癌病人預(yù)后的影響，證實擴大淋巴結(jié)清掃范圍無益于改善胰腺癌病人預(yù)后。因此，目前國內(nèi)外指南多推薦在臨床研究之外，作為常規(guī)工作應(yīng)行標準淋巴結(jié)清掃。對于胰體尾癌病人，提倡根治性順行模塊化胰脾切除術(shù)（RAMPS）。近年來，關(guān)于手術(shù)切除范圍的熱點問題包括下述幾個方面。首先是淋巴結(jié)清掃數(shù)目。美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第8版腫瘤分期中，要求PD應(yīng)至少清掃淋巴結(jié)數(shù)目≥12枚，當(dāng)淋巴結(jié)檢出數(shù)目<12枚時，認為不足以評價淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)。強調(diào)術(shù)者應(yīng)行規(guī)范的淋巴結(jié)清掃，此外也要求病理科醫(yī)生正確規(guī)范處理標本，檢出足夠數(shù)量的淋巴結(jié)，以進行準確的N分期。其次是“海德堡三角”手術(shù)理念。德國海德堡大學(xué)醫(yī)院提出“海德堡三角”手術(shù)理念，強調(diào)應(yīng)清掃腸系膜上動脈、肝總動脈與腸系膜上靜脈、門靜脈組成的三角形區(qū)域內(nèi)的所有淋巴、血管及神經(jīng)組織，血管骨骼化，以降低局部復(fù)發(fā)率、改善預(yù)后。如果以“1mm”標準定義切緣，其R0切除術(shù)后5年存活率可達40%，中位生存期達40個月。總之，胰腺癌手術(shù)范圍正在趨向更加合理，從擴大切除到標準化根治。我們應(yīng)該根據(jù)最新的指南和研究結(jié)果，規(guī)范手術(shù)操作，提高手術(shù)質(zhì)量，以改善胰腺癌病人的預(yù)后。4.3：為了降低局部復(fù)發(fā)率，提倡使用“動脈優(yōu)先”入路進行腸系膜上動脈切緣的清掃。對于PD，建議聯(lián)合腸系膜上靜脈及門靜脈切除，整塊切除標本。Inoue等人提出了胰腺系膜切除的三個切除平面，對于不同的腫瘤原發(fā)部位及性質(zhì)，可選擇不同的切除平面。對于胰頭特別是鉤突部的惡性腫瘤，建議進行LV.2甚至LV.3范圍的切除。4.4：由于對胰腺癌切緣狀態(tài)的病理學(xué)檢查缺乏統(tǒng)一規(guī)范，R0或R1切除率的變化范圍較大，影響到手術(shù)效果的評價及病人存活率的統(tǒng)計。近年來，歐美病理學(xué)界出版了針對PD標本切緣的標準化檢查規(guī)范。歐洲學(xué)者更多采用1mm原則，距離任意切緣1mm以上無腫瘤細胞方為R0切除，否則即為R1切除。研究顯示，應(yīng)用1mm原則重新檢視PD標本，原本認為達到R0切除的胰腺癌病人中，實際多為R1切除。手術(shù)切除仍是根治胰腺癌的惟一途徑，即使難以做到R0切除，R1切除亦可改善病人預(yù)后，提高生活質(zhì)量。然而，手術(shù)切除難以解決大部分病人的根本問題。外科醫(yī)生應(yīng)該努力提高根治性，同時清醒認識手術(shù)切除的局限性，避免過度手術(shù)和非根治性手術(shù)。此外，應(yīng)該積極開展新輔助治療等相關(guān)臨床研究。5：綜合治療對于胰腺癌的治療非常重要，從術(shù)后輔助治療到新輔助治療。外科醫(yī)生應(yīng)該積極開展新輔助治療的相關(guān)臨床研究，以期提高胰腺癌的治療效果。胰腺癌術(shù)后輔助化療已成為標準治療，應(yīng)常規(guī)進行。雖然仍存在一些熱點問題，但新輔助治療的有效性和必要性越來越受到關(guān)注。新輔助治療的理論優(yōu)勢包括減小瘤體或使腫瘤降期，增加R0切除率；評估腫瘤的生物學(xué)行為，避免手術(shù)治療對生物學(xué)行為惡劣病人的不良影響；術(shù)前病人多有較好的藥物耐受性；避免手術(shù)對術(shù)野內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)的影響，提高術(shù)后放化療的敏感性；及早控制潛在的微轉(zhuǎn)移灶。新輔助治療不僅適用于可能切除的胰腺癌，也適用于可切除的相對早期的胰腺癌。一項回顧性研究表明，新輔助治療組的生存期顯著優(yōu)于直接手術(shù)組。目前正在進行的一項前瞻性RCT研究也顯示，新輔助治療組的總生存期顯著優(yōu)于對照組。新輔助治療反映出“化療前移”的綜合治療理念，有助于改善病人預(yù)后?；谛螺o助治