氯胺酮在術(shù)后疼痛治療中的應(yīng)用

氯胺酮在術(shù)后疼痛治療中的應(yīng)用

通過發(fā)現(xiàn)二甲基天冬氨酸受體（nd-a），我們對疼痛過程和脊柱微芯片的形成產(chǎn)生了影響，氯胺酮（nd-a）抗劑被用作潛在抗疼痛藥物。現(xiàn)已清楚大劑量氯胺酮作為麻醉藥物和小劑量作為鎮(zhèn)痛藥物或抗痛覺過敏作用之間的區(qū)別,小劑量氯胺酮其本身不產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,但是與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用時可減少阿片的用量,并比單獨(dú)用藥鎮(zhèn)痛效果更好。本文總結(jié)了術(shù)后疼痛治療中小劑量氯胺酮的不同給藥方式的應(yīng)用情況;并探討了小劑量氯胺酮的副作用和未來研究的方向。小劑量氯胺酮的定義為一次肌注小于2mg/kg,或者經(jīng)靜脈或硬膜外小于1mg/kg,或者經(jīng)靜脈持續(xù)輸注≤20μg·kg一、激動劑與不同受體的相互作用氯胺酮可作用于多種受體包括煙堿受體和蕈毒堿受體。氯胺酮阻滯外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鈉通道,并與μ、δ、κ、阿片受體相互作用及與單胺類和電壓敏感Ca小劑量氯胺酮引起使用依賴性的(use-dependent)、非競爭性阻滯,也叫無競爭性阻滯,即:阻滯起效的快慢依賴于激動劑與不同受體部位的結(jié)合。這預(yù)示著氯胺酮結(jié)合受體或從阻滯部位解離前,通道必須處于開放狀態(tài)二、氯胺酮可阻止或扭轉(zhuǎn)已有多項(xiàng)研究報道了氯胺酮在術(shù)后疼痛治療中的超前鎮(zhèn)痛作用。氯胺酮是NMDA受體拮抗劑,因此推測氯胺酮可阻止或翻轉(zhuǎn)(已經(jīng)建立的)中樞敏化,這樣降低了術(shù)后疼痛。依照給藥途徑,氯胺酮超前鎮(zhèn)痛作用的研究可劃分為靜脈或硬膜外兩類。靜脈給予小劑量氯胺酮劑量為切皮前500μg/kg,或150μg/kg或經(jīng)硬膜外給予切皮前60mg、20mg或30mg三、氯胺酮-劑量1.單次肌注和阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用的劑量和時間氯胺酮肌注后很快被吸收,吸收半衰期2～17min。注射后氯胺酮的起效時間小于4min(滯后時間),生物利用度為93%。血漿消除半衰期為(155±12)min。不同劑量的氯胺酮可用于肌注。用于單次肌注,劑量從440μg/kg到1000μg/kg,間隔時間1h到6h不等或者按需給予;肌注氯胺酮已作為獨(dú)立的鎮(zhèn)痛藥物給予病人鎮(zhèn)痛或者與哌替啶聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)痛作用研究結(jié)果顯示單次肌注氯胺酮(0.5～1.0mg/kg)是有效的,是肌注哌替啶鎮(zhèn)痛效能1-2倍。但多數(shù)研究僅集中于單次肌注,單次肌注后疼痛很快得到緩解(5min內(nèi)),并持續(xù)0.5h到2h。與單獨(dú)使用氯胺酮或阿片類藥物相比,氯胺酮與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用可延長鎮(zhèn)痛作用時間。肌注小劑量氯胺酮(0.5～1mg/kg)對血液動力學(xué)無影響以及未出現(xiàn)呼吸抑制作用。鎮(zhèn)靜、精神性副作用和其他副作用并不多見。同時考慮到肌注藥物吸收的個體差異性,因此肌注氯胺酮的藥代動力學(xué)過程尚需進(jìn)一步研究,以提高肌注氯胺酮的安全性。2.皮下皮膚檢測這方面的研究資料較少。皮下給予氯胺酮緩慢吸收入血,避免了靜脈給藥后血液藥物過高峰濃度的出現(xiàn)。腹部手術(shù)后小劑量(1.7μg·kg3.單次靜脈氯胺酮的劑量靜脈注射氯胺酮后藥物很快分布,生物利用度93%,隨后血漿濃度很快下降;氯胺酮平均消除半衰期為(186±10)min,符合二室開放模型。單次靜脈注射氯胺酮的劑量為300μg/kg或1000μg/kg分析這些研究結(jié)果顯示靜脈注射氯胺酮的鎮(zhèn)痛效果取決于輸注速率、開始的負(fù)荷劑量和是否同時給予阿片類藥物。給予單次氯胺酮>300/μg/kg,可產(chǎn)生有效的但持續(xù)短時間的鎮(zhèn)痛作用。當(dāng)氯胺酮持續(xù)輸注(無負(fù)荷劑量)<4μg·kg因此小劑量靜脈氯胺酮是阿片類藥物的有效、安全的輔助用藥。氯胺酮(負(fù)荷劑量后給予1.0～14.0μg·kg4.生物利用度及安全性椎管內(nèi)給藥方法包括骶管內(nèi)、腰段硬膜外氯胺酮與局麻藥和/或阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用及胸段硬膜外氯胺酮與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用。氯胺酮很快從硬膜外腔吸收入全身,平均生物利用度77%±22%。動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明含防腐劑的1%氯胺酮單次鞘內(nèi)注射是安全的以及不含防腐劑的氯胺酮注射后也是安全的。但也有報道防腐劑本身及不含防腐劑的氯胺酮都可引起脊髓毒性僅有很少幾組臨床研究對硬膜外氯胺酮的作用進(jìn)行探討。這些研究結(jié)果顯示硬膜外單獨(dú)給予氯胺酮不能提供有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用。但是硬膜外嗎啡和小劑量氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用(與硬膜外單獨(dú)使用嗎啡相比)可明顯減少嗎啡用量和提高術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果5.其他方法有研究報道氯胺酮與鞘內(nèi)新斯的明共同給藥可明顯延長術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。Tverskoy等四、術(shù)后疼痛治療沒有證據(jù)表明小劑量氯胺酮(達(dá)到1mg/kg)可引起呼吸抑制。研究發(fā)現(xiàn)小劑量氯胺酮對心血管影響很小,僅引起心率和血壓微小的變化。小劑量氯胺酮引起弱的鎮(zhèn)靜作用,但比阿片類藥物的鎮(zhèn)靜作用弱臨床對小劑量氯胺酮的致嘔吐或抗嘔吐作用仍沒有進(jìn)行研究。但是在術(shù)后疼痛治療中小劑量氯胺酮單獨(dú)應(yīng)用或與阿片類藥物聯(lián)合應(yīng)用,與單獨(dú)給予嗎啡比較,術(shù)后惡心、嘔吐明顯減少小劑量氯胺酮靜脈輸注速率<2.5μg·kg目前在急性疼痛治療中仍未進(jìn)行小劑量氯胺酮對知覺、認(rèn)知和記憶功能影響的研究。但是有試驗(yàn)報告了氯胺酮對認(rèn)知方面的影響。有人描述為“在空中浮動”或一種“不現(xiàn)實(shí)的感覺”,這種情況并不常見,但是這種情況常發(fā)生在氯胺酮小劑量范圍的高限。小劑量氯胺酮噩夢或幻覺的發(fā)生率較低。但是有研究顯示85例病人中有5例病人出現(xiàn)嚴(yán)重的精神副作用,需給予苯二氮卓類藥物或需從研究中撤出綜合考慮,在術(shù)后疼痛治療中小劑量氯胺酮的副作用似乎比阿片類或非甾體抗炎藥物的副作用更少。靜脈輸注氯胺酮劑量小于2.5μg·kg五、小劑量氯胺酮的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用小劑量氯胺酮單獨(dú)經(jīng)肌注、皮下注射和靜脈注射給予作為鎮(zhèn)痛藥物可明顯減輕疼痛。但是有其適應(yīng)證:肌注氯胺酮僅適用于短時間的應(yīng)用,靜脈注射氯胺酮僅在小劑量范圍(<1mg/kg)的上限劑量時才可提供滿意的鎮(zhèn)痛,但同時精神性副作用的風(fēng)險也增加。對某些臨床疾病(如哮喘、過敏等)考慮到風(fēng)險效益比,氯胺酮(肌注、皮下注射、靜脈注射)可能是傳統(tǒng)阿片類鎮(zhèn)痛藥的替代藥物。沒有證據(jù)表明硬膜外給予小劑量氯胺酮可產(chǎn)生有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛作用,這與在大鼠術(shù)后疼痛模型研究中得到的結(jié)果一致多項(xiàng)證據(jù)表明小劑量氯胺酮在術(shù)后疼痛治療中作為局麻藥、阿片類藥物或其他鎮(zhèn)痛藥物的輔助藥物發(fā)揮重要的作用。氯胺酮與局麻藥混合在傷口浸潤注射可延長鎮(zhèn)痛時間;氯胺酮與阿片類藥物聯(lián)合靜脈應(yīng)用(持續(xù)輸注、病人自控鎮(zhèn)痛),不僅減少阿片的用量而且延長鎮(zhèn)痛時間和提高鎮(zhèn)痛質(zhì)量藥理學(xué)研究表明小劑量氯胺酮加入阿片藥物可達(dá)到協(xié)同鎮(zhèn)痛作用,并可減少阿片的副作用小劑量氯胺酮的作用可能在于它與其他鎮(zhèn)痛藥物的相加或協(xié)同作用。因此應(yīng)該重新考慮氯胺酮在術(shù)后疼痛治療中的作用最近研究表明氯胺酮的超前作用是大有前途的,這與氯胺酮的藥理作用和NMDA受體的生理作用是相一致的。小劑量氯胺酮與阿片類藥物或者局麻藥聯(lián)合應(yīng)用,在術(shù)后疼痛治療中發(fā)揮重要作用(尤其在“亞精神性副作用”劑量范圍,血漿濃度<50ng/ml。但是目前氯胺酮在術(shù)后疼痛治療中的