ALK重排晚期非小細(xì)胞肺癌的全程管理課件

ALK重排晚期非小細(xì)胞肺癌的全程管理

ALK重排晚期非小細(xì)胞肺癌的全程管理

1一、背景

ALK融合基因發(fā)生于3%-7%的NSCLC患者，臨床上常見于不吸煙的年輕腺癌患者，通常與EGFR或KRAS突變的發(fā)生互相排斥。一代ALK抑制劑克唑替尼，應(yīng)用于ALK重排、ROS1重排、MET擴(kuò)增和MET外顯子14跳躍突變的NSCLC患者?？诉蛱婺嵋痪€PFS是10.2月-11.1月，約40%患者發(fā)生耐藥時(shí)以CNS進(jìn)展為主，表明克唑替尼對(duì)顱內(nèi)病灶控制欠佳Alectinib及Ceritinib已得到FDA批準(zhǔn)的，而二代Brigatinib及三代lorlatinib正處于臨床研究階段。ALK-TKI耐藥機(jī)理則較復(fù)雜，守門基因突變是常見的耐藥機(jī)制L1196M突變是克唑替尼常見耐藥基因，且二代TKI可克服，然而二代TKI則會(huì)因G1202A突變的產(chǎn)生而發(fā)生耐藥，lorlatinb（PF-06463922）則對(duì)G1202A顯示較好的療效。一、背景

ALK融合基因發(fā)生于3%-7%的NSCLC患者，臨2二、一線用藥：克唑替尼

克唑替尼（Crizotinib）是由輝瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP競(jìng)爭(zhēng)性的多靶點(diǎn)蛋白激酶抑制劑。3期RCT研究包括PROFILE1014，PROFILE1007，PROFILE1029已有充足證據(jù)表明：克唑替尼在ALK重排NSCLC一線及二線治療中均優(yōu)于化療治療，無進(jìn)展生存期得到顯著延長。目前針對(duì)ALK融合基因檢測(cè)常用的方法主要有3種：熒光原位雜交（FISH）、基于聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增基礎(chǔ)上的技術(shù)和針對(duì)融合蛋白表達(dá)的免疫組織化學(xué)法（IHC）。2015年06月12日FDA批準(zhǔn)VentanaALK(克隆號(hào)：D5F3)伴隨診斷（VentanaIHC）檢測(cè)可作為ALK診斷的重要方法之一。

二、一線用藥：克唑替尼克唑替尼（Crizotinib）是由3三、克唑替尼耐藥機(jī)制

克唑替尼的應(yīng)用顯著改善了ALK重排NSCLC患者預(yù)后，ORR達(dá)60%，PFS達(dá)8個(gè)月-10個(gè)月，總生存期顯著延長。盡管獲益明顯，但在1-2年內(nèi)出現(xiàn)對(duì)克唑替尼耐藥，CNS復(fù)發(fā)進(jìn)展較為常見?？诉蛱婺崮退帣C(jī)制非常復(fù)雜，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的耐藥機(jī)制有以下幾種。三、克唑替尼耐藥機(jī)制克唑替尼的應(yīng)用顯著改善了ALK重排NS4ALK重排晚期非小細(xì)胞肺癌的全程管理課件51、繼發(fā)性耐藥突變

ALK重排患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，28-49%歸因于ALK繼發(fā)性耐藥突變。繼發(fā)耐藥的患者存在數(shù)種ALK激酶區(qū)突變，包括：L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N等。數(shù)量上微占優(yōu)勢(shì)的是L1196M，它是一種類似于T790M的看家基因。ALK融合基因拷貝數(shù)擴(kuò)增首次是在ALK+細(xì)胞系出現(xiàn)對(duì)克唑替尼耐藥時(shí)發(fā)現(xiàn)的，隨后在對(duì)克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC患者標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)了拷貝數(shù)增加，約占6-16%。2、驅(qū)動(dòng)基因轉(zhuǎn)換

當(dāng)使用克唑替尼阻斷ALK通路時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)通過激活其他信號(hào)通路，取代腫瘤細(xì)胞對(duì)ALK及其下游信號(hào)的依賴，導(dǎo)致克唑替尼耐藥。最為常見的是EGFR突變或磷酸化（30-35%）、c-KIT擴(kuò)增（10%）及KRAS及其他基因突變（5%）。3、腫瘤異質(zhì)性

NSCLC是基因和細(xì)胞異質(zhì)性最大的腫瘤之一。對(duì)于NSCLC患者而言，約5%耐藥機(jī)理未明，異質(zhì)性可能是解釋之一。

1、繼發(fā)性耐藥突變

ALK重排患者出現(xiàn)繼發(fā)性耐藥，28-46四、克服耐藥：與腫瘤克隆進(jìn)化的斗爭(zhēng)

1、現(xiàn)實(shí)世界的選擇

從EGFR-TKI耐藥的全程管理中，很多患者即使RECIST評(píng)估進(jìn)展，但仍能從TKI的繼續(xù)治療中獲益。局部進(jìn)展患者，局部治療的同時(shí)，繼續(xù)使用TKI能取得較長的二次PFS。在ALK陽性患者，2013年AnnualofOncology的一篇回顧性分析提示，RECIST評(píng)估進(jìn)展后的ALK陽性患者，繼續(xù)使用克唑替尼能帶來生存的獲益，其中繼續(xù)服藥組OS為29.6個(gè)月優(yōu)于停藥組。四、克服耐藥：與腫瘤克隆進(jìn)化的斗爭(zhēng)

1、現(xiàn)實(shí)世界的選擇7趙瓊教授在CSCO分享了ALK陽性NSCLC患者長期生存的挑戰(zhàn)克唑替尼耐藥后的治療結(jié)局分析。治療耐藥后的治療策略包括以下3種：繼續(xù)克唑替尼或加局部治療；換二代TKI；改為化療。趙教授對(duì)三種模型PFS分析，首次進(jìn)展后，使用化療的PFS約為5.5-7.3個(gè)月。二代ALK抑制劑約為6.9個(gè)月。而繼續(xù)克唑替尼±局部治療的PFS為4.5個(gè)月，二次進(jìn)展后，再使用二代ALK抑制劑或化療，可使患者預(yù)估的PFS達(dá)到20.9-22.7個(gè)月，中國大陸現(xiàn)實(shí)世界中的選擇是克唑替尼耐藥后，繼續(xù)克唑替尼，后續(xù)化療趙瓊教授在CSCO分享了ALK陽性NSCLC患者長期生存的挑8ALK重排晚期非小細(xì)胞肺癌的全程管理課件9ALK重排晚期非小細(xì)胞肺癌的全程管理課件10理想世界克唑替尼耐藥后的ALK基因融合患者，可以選用二代ALK基因抑制劑，如色瑞替尼、艾樂替尼、Brigatinib(AP26113)及三代Lorlatinib（PF-06463922）。究竟哪一個(gè)位點(diǎn)應(yīng)選用哪種二代抑制劑，建議再活檢，并根據(jù)基因狀態(tài)（所謂的“守門基因突變”是指耐藥位點(diǎn)還是產(chǎn)生在ALK基因上）選擇相應(yīng)的TKI，但需要更多的證據(jù)支持理想世界克唑替尼耐藥后的ALK基因融合患者，可以選用二代AL11ALK重排晚期非小細(xì)胞肺癌的全程管理課件123、新一代ALK-TKI療效分析

ceritinib，LDK378

色瑞替尼是二代ALK-TKI，在體內(nèi)試驗(yàn)中可通過血腦屏障，且在克唑替尼耐藥患者中仍具有臨床療效。2016年lancetoncology的I期臨床研究（ASCEND-1）4，結(jié)果提示ceritinib在曾接受過克唑替尼的ALK重排患者，可獲得持續(xù)性的全身緩解及顱內(nèi)病灶控制，83名未經(jīng)ALK-抑制劑治療的患者中，ORR達(dá)72%，163名已接受過ALK-抑制劑治療的患者中，ORR為56%。未經(jīng)ALK抑制劑治療組的中位緩解持續(xù)時(shí)間為17個(gè)月，ALK抑制劑經(jīng)治組為8.3個(gè)月。未經(jīng)ALK抑制劑治療組的中位PFS為18.4個(gè)月，ALK抑制劑經(jīng)治療組為6.9個(gè)月。ceritinib在ALK重排患者，即使是一代TKI進(jìn)展，仍能獲得持續(xù)性的全身緩解及顱內(nèi)病灶控制。ceritinib的獲得性耐藥機(jī)制，目前認(rèn)為包括基因突變、致癌旁路及藥代動(dòng)力學(xué)逃逸等，這與克唑替尼和Alectinib獲得性耐藥機(jī)制較為相似。3、新一代ALK-TKI療效分析

ceri13Alectinib

Alectinib，二代ALK-TKI，可透過血腦屏障，擁有極好的的CNS滲透性，其對(duì)ALK的抑制作用高于克唑替尼約5倍，且可抑制大多數(shù)克唑替尼耐藥的ALK突變。2016年JCO的II期，經(jīng)一線TKI治療的ALK重排患者應(yīng)用Alectinib，ORR為50%，中位緩解持續(xù)時(shí)間是11.2月。備受關(guān)注的是Alectinib在CNS作用：在35例基線可測(cè)量的CNS轉(zhuǎn)移灶患者中，CNSORR為57%。在23例基線存在CNS轉(zhuǎn)移灶且前期未經(jīng)放療的患者中，10例（43%）達(dá)到了CNSCR。在治療的第12個(gè)月，33名患者（24.8%）CNS進(jìn)展，43名患者（33.2%）非CNS進(jìn)展，隨著時(shí)間的推移，非CNS較CNS更早出現(xiàn)進(jìn)展發(fā)生率的升高，而死亡累計(jì)發(fā)生率升高速度顯著低于其他事件。提示Alectinib在治療ALK基因重排且對(duì)克唑替尼耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌（包括存在腦轉(zhuǎn)移）效果顯著且耐受性良好，有望為該類患者提供更優(yōu)的治療選擇。

2016年ASCOJ-ALEX研究結(jié)果提示：Alectinib組和克唑替尼組的ORR分別為91.6%和78.9%；中位PFS分別為未達(dá)到（95%CI：20.3-未達(dá)到）和10.2月。據(jù)統(tǒng)計(jì)，Alectinib的PFS可能超過24.3m，Alectinib有潛力成為ALK陽性患者的標(biāo)準(zhǔn)一線Alectinib

14Brigatinib(AP26113)

Brigatinib對(duì)ALK重排和克唑替尼耐藥突變均具有臨床前活性。R.Rosell教授匯報(bào)的Ⅰ/Ⅱ期單臂開放標(biāo)簽的多中心研究(n=137)中6，既往接受克唑替尼治療的、可評(píng)價(jià)的ALK陽性NSCLC患者(n=70)ORR為71%，中位無進(jìn)展生存(PFS)期為13.4個(gè)月。brigatinib治療克唑替尼耐藥的患者有一定的抗腫瘤活性;未接受克唑替尼治療的ALK陽性NSCLC患者ORR為100%，包括患者基線有腦轉(zhuǎn)移(可測(cè)量病灶的患者中顱內(nèi)ORR為53%)。2016ASCO的II期試驗(yàn)（ALTA），入組crizoitnib耐藥且未接受其他ALK抑制劑治療的ALK陽性晚期NSCLC，Brigatinib分兩個(gè)劑量組：90mgqd（A組）或90mgqd7天后180mgqd（B組）。222名患者入組（A/B組，n=112/n=110）：兩組的ORR分別為46%和54%；中位PFS分別獲得了8.8個(gè)月和11.1個(gè)月的，對(duì)比之前色瑞替尼（mPFS，6.9m）和艾樂替尼（mPFS，8.9m）用于克唑替尼耐藥患者中的數(shù)據(jù)，Brigatinib似乎更優(yōu)。值得期待的是，Brigatinib對(duì)比克唑替尼用于初治晚期ALK+NSCLC患者一線治療的III期研究ALTA-1L已經(jīng)啟動(dòng)。Brigatinib(AP26113)

15Lorlatinib（PF-06463922）

Lorlatinib是多靶點(diǎn)的ALK和ROS1抑制劑，為第三代ALK抑制劑正處于臨床研究階段，相比現(xiàn)有的ALK抑制劑，其潛在的優(yōu)勢(shì)在于血腦屏障通透性更高，且對(duì)TKI耐藥的ALK突變的治療效果更好，包括克唑替尼、艾樂替尼和色瑞替尼耐藥的EML4-ALK突變類型（如G1202R突變）2016年ASCO報(bào)道，lorlatinib對(duì)ALK重排的腦轉(zhuǎn)移患者顯示了很好的療效（ORR為31%），在100mgqd劑量組時(shí)，進(jìn)行血漿和腦脊液藥物濃度對(duì)比，發(fā)現(xiàn)lorlatinib能夠穿過血腦屏障，腦脊液藥物濃度很高，CSF/血漿濃度比在61%-90%。劑量爬坡研究確定了lorlatinib100mgqd可以耐受，Ⅱ期研究正在進(jìn)行中，期待更令人興奮的結(jié)果。、Lorlatinib（PF-06463922）

Lorlat16

總結(jié)

2007年發(fā)現(xiàn)ALK重排靶點(diǎn)，到目前已經(jīng)獲批3個(gè)靶向藥物，晚期ALK陽性NSCLC患者的OS可延長到4年多一代藥物耐藥以后，已批準(zhǔn)上市的二代ceritinib及Alectinib，及正在研發(fā)的Brigatinib及Lorlatinib都有超過50%的緩解率，且對(duì)中樞神經(jīng)轉(zhuǎn)移均較一代TKI