惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移課件

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診治新進(jìn)展

遼源市第二人民醫(yī)院綜合內(nèi)科曲士杰惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床診治新進(jìn)展

遼內(nèi)容綜述骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機理與分類骨轉(zhuǎn)移的診斷骨轉(zhuǎn)移的治療骨標(biāo)記物的臨床價內(nèi)容綜述概述全世界每年約有400萬癌痛病人，其中約40%是由骨轉(zhuǎn)移引起的。骨骼是惡性腫瘤常見的轉(zhuǎn)移部位，死于乳腺癌、前列腺癌或肺癌的病人尸檢時85%發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移骨組織僅此于肺、肝，是癌癥遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的第三好發(fā)器官概述全世界每年約有400萬癌痛病人，其中約40%是由骨轉(zhuǎn)移引一、綜述

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤疾病進(jìn)展的晚期階段，尤以乳腺癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌等腫瘤常見，其發(fā)生率高達(dá)15％～70％，其中骨轉(zhuǎn)移患者1年內(nèi)病理骨折發(fā)生率為22％～52%％。骨轉(zhuǎn)移伴發(fā)的疼痛、骨折、功能障礙、心理障礙等嚴(yán)重影響腫瘤患者的生活質(zhì)量。一、綜述骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤疾病進(jìn)展的晚期階不同類型腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位分布原發(fā)腫瘤類型

骨轉(zhuǎn)移部位分布%顱骨脊椎肋骨骨盆四肢乳腺癌2860593832肺癌1643652527前列腺1460505738宮頸癌2626224343膀胱癌134753477直腸癌2136294343引自：MundyGR.Boneremodelindanditsdisorfers.Secondedition.1999不同類型腫瘤骨轉(zhuǎn)移部位分布原發(fā)腫瘤類型6晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和預(yù)后全球5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)（千人）1骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率2中位生存(月)2-4多發(fā)性骨髓瘤14470-956-54腎癌48020-2512黑色素瘤53314-456膀胱癌1000406-9甲狀腺癌4756048肺癌139430-406-7乳腺癌386065-7519-25前列腺癌155565-7512-53溶骨型骨轉(zhuǎn)移更多成骨型骨轉(zhuǎn)移更多REFERENCE1-41.FerlayJ,etal.IARCGlobocan2002.http://www-dep.iarc.fr;2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27(3):165-176;

3.ColemanRE.Cancer.1997;80(8suppl):1588-1594;4.ZekriJ,etal.IntJOncol.2001;19(2):379-382.6晚期腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率和預(yù)后全球5年內(nèi)骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)骨轉(zhuǎn)移的骨轉(zhuǎn)移發(fā)病情況以及常見腫瘤類型：腫瘤類型骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率中位生存時間(月)多發(fā)性骨髓瘤70%–95%6–54腎癌20%–25%6黑色素瘤14%–45%6甲狀腺癌60%48肺癌30%–40%6乳腺癌65%–75%19-25前列腺癌65%–75%12-53骨轉(zhuǎn)移發(fā)病情況以及常見腫瘤類型：腫瘤類型骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率中位生存概述：骨轉(zhuǎn)移的影響惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量骨疼痛骨損傷骨相關(guān)事件概述：骨轉(zhuǎn)移的影響惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量骨相關(guān)事件

skeletal-relatedevents(SRE)

嚴(yán)重影響生活質(zhì)量骨痛的重新出現(xiàn)或加劇50%~90%病理性骨折椎體壓縮、變形10%~40%脊髓壓迫(SCC)<10%骨放療(因骨痛或防治病理性骨折或脊髓壓迫)骨轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展高鈣血癥10%~20%骨相關(guān)事件

skeletal-relatedevents二、骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機理與分類機理：腫瘤細(xì)胞隨血流到達(dá)骨髓后，通過與成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及骨基質(zhì)細(xì)胞的相互作用，破壞骨組織，釋放出骨組織中貯存的多種生長因子，使腫瘤細(xì)胞不斷增生形成轉(zhuǎn)移灶。分類：溶骨性：常見于乳腺癌，肺癌的轉(zhuǎn)移。成骨性：常見于前列腺癌的轉(zhuǎn)移?；旌闲远?、骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生機理與分類機理：骨轉(zhuǎn)移常見癥狀劇烈骨痛50%-90%病理性骨折10%-52%脊髓壓迫<10%活動嚴(yán)重受限高鈣血癥10%-20%骨轉(zhuǎn)移常見癥狀劇烈骨痛50%-90%骨細(xì)胞生理學(xué)

破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞活化增殖溶解的骨鹽消化的有機質(zhì)H+蛋白水解酶成骨細(xì)胞占據(jù)吸收空洞合成骨基質(zhì)鈣鹽沉積的骨鈣鹽沉積

溶骨成骨動態(tài)平衡RANK—RANKLOPGH+骨細(xì)胞生理學(xué)破骨細(xì)胞前體破骨細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機制腫瘤干細(xì)胞釋放TGF、EGF、TNF、IL-1、GM-CGF激活破骨細(xì)胞抑制成骨細(xì)胞直接生長軟組織腫塊骨質(zhì)破壞吸收增加，修復(fù)下降；高鈣血癥骨組織破壞塌陷、骨折、腫瘤壓迫；高鈣血癥骨轉(zhuǎn)移發(fā)病機制腫瘤干細(xì)胞釋放TGF、EGF、TNF、IL-1骨轉(zhuǎn)移類型破骨性由破骨細(xì)胞的過度激活所致，而非腫瘤直接引起。成骨性多見于前列腺癌與15-20%的乳腺癌。骨轉(zhuǎn)移類型破骨性由破骨細(xì)胞的過度激活所致，而非腫瘤直接引起。診斷診斷骨轉(zhuǎn)移診斷骨轉(zhuǎn)移診斷局部癥狀有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)a或中晚期惡性腫瘤b篩檢ECT確診檢查X平片或CT或MR或PET-CTc

選擇檢查骨活檢密切觀察定期復(fù)診骨轉(zhuǎn)移未確診骨轉(zhuǎn)移治療前評估及治療常規(guī)檢查：全面體檢，血常規(guī)、血生化、血鈣和電解質(zhì)選擇檢查：骨代謝生化指標(biāo)無ECT(－)

ECT(+)有a:骨轉(zhuǎn)移的臨床表現(xiàn)：骨疼痛、活動障礙、病理性骨折、脊髓壓迫及脊神經(jīng)壓迫、高鈣血癥等b:中晚期惡性腫瘤及高風(fēng)險發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤c.由于PET－CT檢查費用昂貴，因此不推薦作為常規(guī)檢查惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷局部有惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)a或中晚期惡性腫瘤b篩檢確診檢查影

像

學(xué)

檢

查X線對早期骨轉(zhuǎn)移敏感性較低＞50%以上骨質(zhì)脫鈣＆病灶＞2cmECT較X線早3-6個月發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)改變陽性率為74.5%-97%MR精確顯示骨髓各部分可很早發(fā)骨轉(zhuǎn)移敏感性62.9%ECT陽性而X線陰性、有癥狀，疑有骨M者但軟組織分辨率低，不能發(fā)現(xiàn)早期存在于骨髓內(nèi)小腫瘤結(jié)節(jié)CTPET-CT敏感性94.1%特異性81.0%

對溶骨性病灶檢出靈敏度高，對單純成骨性病灶的檢出靈敏度很低影

像

學(xué)

檢

查X線對早期骨轉(zhuǎn)移敏感性較低＞50%以上骨質(zhì)三、骨轉(zhuǎn)移的診斷ECT骨顯像目前廣泛用于骨轉(zhuǎn)移的早期篩選，但特異性不高，且不可以用作骨轉(zhuǎn)移瘤病灶的療效評價。MRI

是一種骨轉(zhuǎn)移早期診斷手段，MRI特異性也不高，不宜用作藥物的療效評價。X攝片和CT掃描是骨轉(zhuǎn)移的影像學(xué)確診檢查方法，也是目前可評價骨轉(zhuǎn)移臨床療效的主要檢查手段。三、骨轉(zhuǎn)移的診斷ECT骨顯像X線平片骨轉(zhuǎn)移診斷的最基本和最主要的方法敏感度低，僅44%~50%CT掃描骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度和特異度均高M(jìn)R掃描骨轉(zhuǎn)移診斷敏感度高，特異度較高注：由于骨轉(zhuǎn)移影像學(xué)確診的要點指標(biāo)是骨破壞，而MR在此方面不足，因此專家組對MR用于確診骨轉(zhuǎn)移尚存在爭議

常規(guī)檢查項目：X線平片常規(guī)檢查項目：放射性核素檢查：放射性核素全身骨顯像

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的初篩診斷方法，非確診依據(jù)敏感性62%~98%假陰性率3%~8%特異性僅66.7%~70%假陽性33~40%放射性核素檢查：放射性核素全身骨顯像PET－CT掃描可以在臨床早期診斷轉(zhuǎn)移性骨腫瘤敏感性62-100%，特異性96-100%活檢針對可疑骨轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢或空心穿刺針活檢，以明確診斷骨代謝生化指標(biāo)

已顯示應(yīng)用前景目前該類指標(biāo)尚不能作為骨轉(zhuǎn)移診斷的可靠方法PET-CT應(yīng)用：PET－CT掃描PET-CT應(yīng)用：骨標(biāo)記物在診斷中的臨床價值評價

目前已有的研究提示NTX、BALP等骨標(biāo)志物可用作骨轉(zhuǎn)移的診斷、預(yù)后判斷，以及SRE發(fā)生風(fēng)險預(yù)測。在骨轉(zhuǎn)移的雙磷酸鹽治療中，骨標(biāo)記物的變化也可用作患者療效評價的重要參考指標(biāo)，但不同腫瘤之間存在一定差異。此外，由于骨標(biāo)記物水平與骨密度狀態(tài)存在一定的相關(guān)性，對于治療相關(guān)的骨丟失問題，骨標(biāo)記物的檢測也有一定的參考價值。骨標(biāo)記物在診斷中的臨床價值評價目前已有的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的篩檢篩檢：放射性核素全身骨顯像（ECT）癌癥患者出現(xiàn)骨疼痛、病理性骨折、堿性磷酸酶升高、或高鈣血癥等癥狀，建議ECT檢查ECT選擇用于高風(fēng)險骨轉(zhuǎn)移惡性腫瘤的分期檢查參考文獻(xiàn)：El-KhouryGY,DalinkaMK,AlazrakiNetal,Metastaticbonedisease.AmericaCollegeofRadiology.ACRAppropriatenessCriteria.Radiology2000Jun;215(suppl):283-93腫瘤學(xué)臨床實踐指南(中國版):乳腺癌2006年第一版前列腺癌診斷治療指南，李鳴教授口頭報告惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的篩檢篩檢：放射性核素全身骨顯像（ECT）參骨ECT檢查(骨痛、骨折、高鈣血癥或常規(guī)檢查)

X線/CT/MRI(骨掃描異常)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷流程

骨轉(zhuǎn)移常規(guī)檢查：血常規(guī)、肌酐、血鈣、肝腎功能及生化指標(biāo)胸、腹、骨盆影像學(xué)檢查骨ECT檢查(骨痛、骨折、高鈣血癥或常規(guī)檢查)惡性腫瘤治療治療骨轉(zhuǎn)移治療骨轉(zhuǎn)移治療基礎(chǔ)治療方案治療方法：抗腫瘤治療止痛藥物治療放射治療（體外照射，放射性核素治療）雙膦酸鹽治療手術(shù)治療高鈣血癥治療基礎(chǔ)治療方案治療方法：抗腫瘤原發(fā)病治療抗腫瘤原發(fā)病治療骨轉(zhuǎn)移瘤的治療抗腫瘤化療

若原發(fā)腫瘤對化療敏感，則化療可在極短時間內(nèi)緩解骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛，2-3周后

ECT檢查可發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移灶明顯減少，核素濃集變淡一般主張，無論原發(fā)腫瘤是否切除，轉(zhuǎn)移灶是單發(fā)或多發(fā)，或轉(zhuǎn)移瘤是否切除，均應(yīng)根據(jù)原發(fā)腫瘤的病理類型采取聯(lián)合化療骨轉(zhuǎn)移瘤的治療I、抗腫瘤治療

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤疾病發(fā)展的晚期階段，多是全身性腫瘤轉(zhuǎn)移的局部表現(xiàn)，對此針對腫瘤的全身性治療，應(yīng)成為治療和控制腫瘤的主要選擇。對于不同腫瘤其全身治療手段又有所不同。但不論哪一種腫瘤骨轉(zhuǎn)移的全身性治療療效評價，一定要依據(jù)X光攝片、CT掃描結(jié)果，遵循排除既往無效方案，優(yōu)選未用過方案的思路，遵循“效不更方，無效必改”的原則。I、抗腫瘤治療骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤疾病發(fā)展是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑，其特異性靶向核因子κB受體活化因子配體(receptoractivatorofNF-κBligand，RANKL)

，抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度分子靶向治療：地諾單抗（denosumab）骨轉(zhuǎn)移瘤的治療是一種有獨特作用機制的骨吸收抑制劑，分子靶向治療：骨轉(zhuǎn)移瘤的骨轉(zhuǎn)移瘤的治療骨轉(zhuǎn)移的內(nèi)分泌治療

藥物：抗雄激素藥物；抗雌激素藥物；孕激素藥物；LH-RH類似物適用腫瘤：前列腺癌、乳腺癌等激素依賴性腫瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療骨轉(zhuǎn)移的藥物：抗雄激素藥物；抗雌激素藥物；孕（一）、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移1.化療常用化療藥物包括紫杉類、蒽環(huán)類、諾維本、健擇、希羅達(dá)、鉑類等。一般選擇單藥化療，這樣患者耐受性更好，但需要強調(diào)的是足量用藥。（一）、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移1.化療（一）、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移2.內(nèi)分泌治療對于激素受體陽性的骨轉(zhuǎn)移患者是一種重要的治療選擇。常用藥物：抗雌激素藥物三苯氧胺、孕激素類藥物、第三代芳香化酶抑制劑、雌激素受體調(diào)節(jié)劑氟維司瓊等。內(nèi)分泌治療由于毒性較輕、療效不遜于化療，特別適用于受體陽性的年老體弱、不能耐受化療的患者。（一）、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移2.內(nèi)分泌治療（一）、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移3.分子靶向藥物治療對于HER-2過度表達(dá)的患者，可以選擇針對HER-2的單抗藥物赫賽汀。近年Lapatinib、依瑞莎、貝伐單抗等也顯示出對晚期乳癌的突出療效。（一）、乳腺癌骨轉(zhuǎn)移3.分子靶向藥物治療（二）、肺癌骨轉(zhuǎn)移1.小細(xì)胞肺癌小細(xì)胞肺癌的全身治療主要以化療為主。選擇藥物包括鉑類、VP-16、CPT-1、紫杉醇類、多西紫杉醇、健擇、異環(huán)磷酰胺、拓?fù)涮婵?、依立替康、諾維本等。其中鉑類聯(lián)合VP-16為一線方案。（二）、肺癌骨轉(zhuǎn)移1.小細(xì)胞肺癌（二）、肺癌骨轉(zhuǎn)移2.非小細(xì)胞肺癌非小細(xì)胞肺癌的全身治療包括化療和分子靶向治療。主要選擇的化療藥物包括鉑類、健擇、泰素、諾維本、希羅達(dá)、伊立替康等藥物，其中以鉑類聯(lián)合其他藥物為常用兩藥聯(lián)合方案。分子靶向藥物主要為依瑞莎，該藥對亞裔不吸煙的肺腺癌患者有著突出的療效。（二）、肺癌骨轉(zhuǎn)移2.非小細(xì)胞肺癌（三）、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移1.藥物去勢主要為促性腺釋放激素類似物抑那通等。2.雌激素類藥物包括已烯雌酚、聚磷酸雌二醇、炔雌醇、三對甲氧苯氯乙烯。3.抗雄激素類藥物包括孕激素類藥物和非類固醇類抗雄激素藥物，后者包括氟他胺、比卡魯胺、酮康唑。4.化療目前多西他賽聯(lián)合強的松被認(rèn)為是唯一可以提高晚期前列腺癌生存率的化療方案，米托蒽琨和CTX也是經(jīng)典的方案，但不能提高生存率。（三）、前列腺癌骨轉(zhuǎn)移1.藥物去勢止痛藥物治療止痛藥物治療骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療藥物止痛藥物使用原則

非甾體消炎藥±輔助藥物弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物強阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物輕度中度重度首選口服按階梯給藥按時給藥個體化給藥注意細(xì)節(jié)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療非甾體消炎藥±輔助藥物弱骨轉(zhuǎn)移治療：止痛藥物治療（推薦級別A，證據(jù)類型I，共識推薦）骨轉(zhuǎn)移治療：止痛藥物治療（推薦級別A，證據(jù)類型I，共識推薦）II、骨轉(zhuǎn)移骨痛的鎮(zhèn)痛治療

多數(shù)骨轉(zhuǎn)移瘤都伴發(fā)不同程度的疼痛，骨轉(zhuǎn)移的鎮(zhèn)痛治療應(yīng)成為該組患者的基礎(chǔ)治療。對于癌痛的控制理應(yīng)遵循新制訂的WHO三階梯鎮(zhèn)痛新原則，其具體內(nèi)容如下：第一階梯包括非甾體類抗炎止痛藥±輔助藥物，主要用于輕度疼痛；第二階梯包括弱阿片類鎮(zhèn)痛藥±非甾體類±輔助藥物，主要用于中度疼痛；第三階梯包括阿片類鎮(zhèn)痛藥±非甾體類±輔助藥物，主要用于中重度疼痛。其應(yīng)用的基本原則為當(dāng)疼痛在前一個階梯未獲得控制時，應(yīng)進(jìn)入下一個鎮(zhèn)痛藥物選擇階梯。一般情況隨著應(yīng)用藥物階梯的提高，藥物相關(guān)的毒副反應(yīng)也增多，因此要注意藥物毒副反應(yīng)的對癥處理。II、骨轉(zhuǎn)移骨痛的鎮(zhèn)痛治療多數(shù)骨轉(zhuǎn)移瘤常用的鎮(zhèn)痛藥物1.非甾體類抗炎止痛藥包括乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸鈉、吲哚美辛、萘普生、塞來昔布、氯諾昔康等。2.阿片類止痛藥包括嗎啡緩釋片、芬太尼透皮貼劑、羥考酮控釋片、嗎啡即釋片、可待因、美沙酮等。3.輔助用藥包括三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥類藥、神經(jīng)弛緩劑，糖皮質(zhì)激素等。常用的鎮(zhèn)痛藥物1.非甾體類抗炎止痛藥雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的地位基礎(chǔ)用藥不能取代現(xiàn)有的疼痛治療不能取代放射治療和其他治療手段骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽治療雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移的地位雙膦酸鹽臨床療效Meta分析：絕大部分研究結(jié)果支持雙膦酸鹽可降低骨相關(guān)事件的發(fā)生率雙膦酸鹽降低錐體骨折、非錐體骨折、復(fù)合型骨折、骨轉(zhuǎn)移病灶的放療、高鈣血癥有顯著意義雙膦酸鹽臨床療效Meta分析：骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽證據(jù)水平推薦級別推薦治療骨轉(zhuǎn)移疼痛：I

A共識推薦降低骨相關(guān)事件：I

A共識推薦治療高鈣血癥：I

A共識推薦骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽證據(jù)水平推薦級別推薦骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽氯膦酸鹽1600mg/d，口服；或氯膦酸鹽注射液1500mg/d，iv＞4h，改口服帕米膦酸鹽90mgiv>2h3–4周；唑來膦酸4mgiv>15min，3-4周伊班膦酸6mgiv，3-4周骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽氯膦酸鹽1600mg/d，口服；或骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽的用藥時間開始用藥時間：確診為骨轉(zhuǎn)移即開始應(yīng)用持續(xù)用藥時間：建議持續(xù)用藥6個月以上停藥指針：出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽雙膦酸鹽的用藥時間骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應(yīng)流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、骨關(guān)節(jié)痛和肌痛）胃腸道反應(yīng)（如惡心、消化不良、腹痛和食管疾?。┑土籽Y（無明顯臨床癥狀）腎功能不良（監(jiān)測腎功能）下頜骨壞死（保持口腔清潔及慎行口腔外科治療）骨轉(zhuǎn)移治療：雙膦酸鹽的不良反應(yīng)流感樣癥狀（如發(fā)熱、疲乏、寒骨轉(zhuǎn)移瘤的治療內(nèi)科治療雙膦酸鹽原理吸附于礦物質(zhì)的結(jié)合位點上，干擾破骨細(xì)胞的附著被破骨細(xì)胞攝取，抑制溶酶體酶及前列腺素等的合成，致破骨細(xì)胞功能下降抑制成骨細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子如IL-6、TNF的產(chǎn)生，組織破骨細(xì)胞的修復(fù)誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡作用以及可預(yù)防和治療骨破壞病變可預(yù)防高鈣血癥可緩解疼痛但對于改善生存率沒有貢獻(xiàn)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療原理作用雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段AdaptedfromMundyGR,etal.NatureReviewsCancer2002;2:584-593.間接抗腫瘤直接抗腫瘤血管內(nèi)滲血管形成主要腫瘤轉(zhuǎn)移粘附&外滲在遠(yuǎn)處血管被捕捉微量轉(zhuǎn)移抑制血管生成刺激免疫監(jiān)視

減少骨粘附誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

減少對基質(zhì)的浸潤協(xié)同使用抗腫瘤藥物抑制骨吸收雙膦酸鹽作用于腫瘤轉(zhuǎn)移的不同階段AdaptedfromM雙膦酸鹽的使用適應(yīng)癥和用藥時機專家觀點推薦雙膦酸鹽不推薦雙膦酸鹽骨轉(zhuǎn)移引起的高鈣血癥√骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛√ECT異常，X線(或CT、或MRI)證實的骨轉(zhuǎn)移√ECT異常，X線正常，但CT或MRI顯示骨破壞√影像學(xué)診斷是骨破壞，即使沒有骨痛癥狀√ECT異常，X線正常，且CT或MRI也未顯示骨破壞√存在骨轉(zhuǎn)移風(fēng)險（乳酸脫氫酶高或堿性磷酸酶升高）的患者√HillnerBE,IngleJN,ChlebowskiRT,etal.JClinOncol.2003Nov1;21(21):4042-57雙膦酸鹽的使用適應(yīng)癥和用藥時機專家觀點推薦不推薦骨轉(zhuǎn)移引起雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險非脊柱骨折危險減少35%骨轉(zhuǎn)移部位的手術(shù)需要無明顯減少脊柱骨折危險減少31%放療需要減少33%脊髓壓迫風(fēng)險無明顯減少高鈣血癥風(fēng)險減少46%薈萃分析雙膦酸鹽減少SREs發(fā)生風(fēng)險非脊柱骨折危險減少35%骨轉(zhuǎn)移部口服口服靜脈滴注靜脈滴注靜脈滴注帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對所有SRE

均有顯著療效唑來膦酸：與帕米膦酸鈉結(jié)果相似，由于觀察時間短，外科手術(shù)需要的減少尚未顯示出統(tǒng)計學(xué)意義依班膦酸鈉：在脊柱骨折、放療需要上均顯示出明顯療效氯膦酸鈉：對照研究較少，僅顯示減少骨折的益處；伊班膦酸鈉：顯示出較好控制和延緩SRE的作用不同雙膦酸鹽對SREs的作用口服口服靜脈滴注靜脈滴注靜脈滴注帕米膦酸鈉：除脊髓壓迫外，對

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療雙膦酸鹽類藥物治療的演變保持骨密度預(yù)防骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽研究進(jìn)展惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療雙膦酸鹽類藥物治療的演變保持骨密度預(yù)防骨雙膦酸鹽副反應(yīng)雙膦酸鹽副反應(yīng)雙膦酸鹽不含氮固令含氮第二、三代雙膦酸鹽OralOralIV食道炎10++0腹瀉2+00急性毒性0+++葡萄膜炎/虹膜炎3,40+++腎功能損害500++頜骨壞死6,70+++1.DeGroenetal,1996. 2.Powlesetal2001 3.FraunfelterandFraunfelder,2003.4.Scripreport.April,2004. 5.Markowitzetal,2003.6.Ruggieroetal,2004.7.DurieetalASH2004毒性雙膦酸鹽不含氮含氮OralOralIV食道炎10++0腹瀉2III、雙膦酸鹽治療

高鈣血癥、骨痛、骨相關(guān)事件是骨轉(zhuǎn)移患者常見的并發(fā)癥，這些并發(fā)癥將嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，加重患者的心理壓力，縮短患者的生存時間。雙膦酸鹽是骨轉(zhuǎn)移患者的重要選擇藥物。該類藥物通過抑制破骨細(xì)胞的分化與成熟，干擾破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用，阻止破骨細(xì)胞在骨質(zhì)吸收部位的聚集，抑制腫瘤細(xì)胞擴散、浸潤和粘附于骨基質(zhì)，從而降低骨相關(guān)并發(fā)癥骨折等事件的發(fā)生，日益成為骨轉(zhuǎn)移瘤患者的基礎(chǔ)治療手段。III、雙膦酸鹽治療高鈣血癥、骨痛、骨雙膦酸鹽分類第一代藥物以氯屈膦酸鹽為代表。第二代是含氮的雙膦酸鹽，包括帕米膦酸二鈉，其抑制骨吸收的作用強于第一代藥物。第三代為具有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的含氮雙膦酸鹽唑來膦酸，以及不含環(huán)狀結(jié)構(gòu)含氮的伊班膦酸，其在作用強度和療效方面比第二代有了進(jìn)一步提高。目前已有的臨床研究顯示雙膦酸鹽藥物對于降低骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件發(fā)生率均具有顯著療效，降低危險度分別為唑來磷酸為41％，帕米磷酸二鈉為23％，依班磷酸為18％，氯屈膦酸鹽為8％～31％。其中唑來磷酸對于多數(shù)腫瘤均可顯著降低骨相關(guān)事件發(fā)生危險度，其中乳腺癌為41％，前列腺癌為36％、肺癌為32％，腎癌為58％，其他實體瘤為31%。新近完成的第三代雙膦酸鹽藥物唑來磷酸與二代藥物帕米磷酸二鈉的比較研究顯示，在降低骨相關(guān)事件發(fā)生危險度方面，唑來磷酸、帕米磷酸二鈉分別為37%、22％，前者優(yōu)于患者。在控制骨轉(zhuǎn)移疼痛方面，唑來磷酸也優(yōu)于帕米磷酸二鈉。在雙磷酸鹽應(yīng)用過程中，要注意該類藥物的毒副反應(yīng)，特別是頜面部下頜骨骨髓炎問題。雙膦酸鹽分類第一代藥物以氯屈膦酸鹽為代表。放射治療

（體外照射，放射性核素治療）放射治療

（體外照射，放射性核素治療）骨轉(zhuǎn)移瘤的治療原理?抑制或殺死腫瘤細(xì)胞?使膠原蛋白合成增加?血管纖維機制大量產(chǎn)生?成骨細(xì)胞活性增加而形成新骨作用放射治療疼痛緩解率>85%?疼痛完全消失約50%?50%以上疼痛在治療開始后1-2周內(nèi)出現(xiàn)緩解?90%疼痛緩解在3個月之內(nèi)?若>6周疼痛仍無緩解，表示疼痛緩解的機會已非常小放射治療外照射骨轉(zhuǎn)移瘤的治療原理作用放射治療體外照射體外照射適應(yīng)癥常用的劑量及分割方法局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治療的常規(guī)放療方法（1）用于有骨疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶，緩解疼痛及恢復(fù)功能（2）選擇性地用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療（如脊柱或股骨轉(zhuǎn)移）300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，共1次Clicktoedittextstyles體外照射體外照射適應(yīng)癥常用的劑量局部或區(qū)域放療，骨轉(zhuǎn)移放射治爭議：?1.骨轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療的分割方式2.復(fù)發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤再次放療時機未定3.放療聯(lián)合其他治療手段4.球囊擴張椎體后凸成形術(shù)或椎體成形術(shù)單次大劑量放射治療和多次分割高劑量放療的再次放療率分別為11%~42%和0~24%;再次治療的標(biāo)準(zhǔn)尚無臨床試驗數(shù)據(jù)支持目前尚無前瞻性研究證實其可替代外照射放療治療伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤該技術(shù)與外照射放療的最佳搭配方式應(yīng)為如何RTOG97-14:非椎體骨轉(zhuǎn)移瘤單次大劑量放療或更優(yōu);對伴疼痛癥狀的骨轉(zhuǎn)移瘤者行單次8Gy大劑量放療尚未發(fā)現(xiàn)有長期毒副反應(yīng)椎體轉(zhuǎn)移導(dǎo)致壓縮性骨折行外科治療后，目前的資料尚不能確定術(shù)后最佳的放療劑量，文獻(xiàn)報道最多的分割方式為30Gy/10f。術(shù)后外照射放療不推薦單次大劑量的照射方式。爭議：?1.骨轉(zhuǎn)移瘤姑息性放療的2.復(fù)發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤再次放療3.結(jié)論1結(jié)論2外照射放療是目前治療伴疼痛癥狀骨轉(zhuǎn)移瘤的主要手段雙膦酸鹽聯(lián)合外照射放療，對骨轉(zhuǎn)移瘤的局部止痛效果更好結(jié)論1結(jié)論2外照射放療是目前治療伴疼痛癥狀骨雙膦酸鹽聯(lián)合外照放射性藥物治療適應(yīng)癥常用的放射性藥物療效問題多用于治療伴疼痛癥狀的多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤89SrCl2和153Sm止痛起效時間為2~3周，部分緩解率為55%~95%，完全緩解率為5%~20%，平均止痛時間為3~6個月。10%~40%的患者出現(xiàn)一過性的疼痛加劇和骨髓抑制，一般注射藥物8~12周后可恢復(fù)。

尚未被充分使用；尚缺乏更多的針對局限性骨轉(zhuǎn)移瘤預(yù)防性應(yīng)用放射性藥物的前瞻性研究；放射性藥物聯(lián)合其他藥物（如雙膦酸鹽）及化療藥物治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究也不足。Clicktoedittextstyles放射性藥物治療適應(yīng)癥常用的放射性療效問題多用于治療伴疼痛癥狀骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療骨轉(zhuǎn)移放射治療的作用：緩解骨疼痛減少病理性骨折的危險減輕照射區(qū)病灶進(jìn)展

參考文獻(xiàn)：Ben-JosefE,ShamsaF,YoussefE,PorterAT.Externalbeamradiotherapyforpainfulosseousmetastases:pooleddataresponseanalysis.IntJRadiatOncolBiolPhys1999;45:715-719JSWu,RWong,MJohnstonetalRadiotherapyfractionationforthepalliationofuncomplicatedpainfulbonemetastasespracticeguidelinereport13-2,reportDate:March14,2003.CancerCareOntario&theOntarioMinistryofHealthandLong-termCare.www.cancercare.on.ca

骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療骨轉(zhuǎn)移放射治療的作用：參考文獻(xiàn)：IV、其他治療放射治療通常作為重要的治療選擇，可快速緩解骨疼痛，減少病理性骨折的危險。放射治療的主要適應(yīng)癥為有癥狀的骨轉(zhuǎn)移灶、負(fù)重部位的骨轉(zhuǎn)移灶。骨轉(zhuǎn)移的體外照射方案包括40GY/20F、30Gy/10F、20Gy/5F、800cGy/單次。這幾種照射方案的緩解骨疼痛的療效及耐受性無明顯差異。IV、其他治療放射治療骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療骨轉(zhuǎn)移治療：體外放射治療局部體外照射有癥狀的骨轉(zhuǎn)移，選擇性用于負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的預(yù)防性放療可選擇照射方案300cGy/次，共10次400cGy/次，共5次800cGy/次，單次照射（推薦級別A，證據(jù)類型I，共識推薦）骨轉(zhuǎn)移治療：體外放射治療局部體外照射（推薦級別A，證據(jù)類型I特點：放射性核素聚集于轉(zhuǎn)移病灶區(qū)止痛顯效及持續(xù)時間類似體外照射優(yōu)點：緩解廣泛性骨轉(zhuǎn)移疼痛出現(xiàn)新的骨轉(zhuǎn)移疼痛病灶發(fā)生率較低缺點：骨髓抑制，且恢復(fù)緩慢（12周）禁忌用于硬腦脊膜外的病變

10%治療初期短暫疼痛加重骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療證據(jù)類型：II，推薦級別：C，共識推薦特點：放射性核素聚集于轉(zhuǎn)移病灶區(qū)骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療證放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移4項隨機對照研究的系統(tǒng)分析結(jié)果及評價：病例數(shù)不多(共325例)，而且觀察時間較短。放射性核素緩解疼痛持續(xù)時間1~6個月白細(xì)胞減少和血小板減少是不良反應(yīng)Roquéetal,CochraneReview

2004骨轉(zhuǎn)移治療：放射性核素治療放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移4項隨機對照研究的系統(tǒng)分析骨轉(zhuǎn)移治療：放Meta分析：20項體外照射43種分次方式，8項放射性核素試驗。結(jié)果：（1）單次放療與分次放療止痛療效無明顯差異，不良事件（惡心嘔吐，腹瀉及骨折）相似（2）體外照射與放射性核素止痛效果相似放射性核素或半身放療可減少骨痛新病灶McQuayetal，TheCochraneLibrary,Issue2,2005.

骨轉(zhuǎn)移治療：放射治療Meta分析：20項體外照射43種分次方式，8項放射性核素試手術(shù)治療手術(shù)治療IV、其他治療外科手術(shù)包括骨損傷部位固定術(shù)、病變骨置換術(shù)和受壓神經(jīng)松解術(shù)。固定術(shù)治療可考慮選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時間＞4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。預(yù)防性固定術(shù)治療可考慮選擇性用于股骨轉(zhuǎn)移灶直徑＞2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞＞50%，預(yù)期生存時間＞4周的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者。IV、其他治療外科手術(shù)骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療外科手術(shù)治療骨損傷固定術(shù)、置換術(shù)和神經(jīng)松解術(shù)手術(shù)治療選擇性用于病理性骨折或脊髓壓迫，預(yù)期生存時間＞3月的骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)防性固定術(shù)選擇性用于負(fù)重長管狀骨轉(zhuǎn)移灶直徑＞2.5cm，或股骨頸骨轉(zhuǎn)移，或骨皮質(zhì)破壞＞50%，預(yù)期生存＞3月的骨轉(zhuǎn)移患者骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療外科手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證負(fù)重長管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證即將發(fā)生骨折已發(fā)生骨折病變直徑>2.5cm病變>50%皮質(zhì)完全溶骨負(fù)重下疼痛放療后疼痛骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證負(fù)重長管狀骨內(nèi)固定的適應(yīng)證骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證脊柱轉(zhuǎn)移癌神經(jīng)功能受損脊柱不穩(wěn)定即將發(fā)生骨折疼痛骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療適應(yīng)證脊柱轉(zhuǎn)移癌骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療

骨轉(zhuǎn)移外科治療必須與其他治療相結(jié)合骨轉(zhuǎn)移癌外科治療綜合評估有利于正確決策骨轉(zhuǎn)移治療：手術(shù)治療骨轉(zhuǎn)移瘤的治療手術(shù)治療瘤內(nèi)切除邊緣切除廣泛切除目的?

緩解疼痛?

脊髓減壓?

保存和恢復(fù)神經(jīng)功能?重建脊柱穩(wěn)定性?提高生存質(zhì)量總體適應(yīng)癥病理性骨折或瀕臨病理性骨折，估計生存期

>10W

臟器功能尚可耐受手術(shù)者脊柱轉(zhuǎn)移灶引發(fā)神經(jīng)癥狀<3w，估計生存期>3

個月腫瘤復(fù)發(fā)早已根治或廣泛切除；ECT僅發(fā)現(xiàn)單個轉(zhuǎn)移灶，應(yīng)視其與原發(fā)惡性腫瘤一樣處理。骨轉(zhuǎn)移瘤的治療手術(shù)治療瘤內(nèi)切除邊緣切除廣泛切除目的總體適應(yīng)癥手術(shù)方式微創(chuàng)手術(shù)經(jīng)皮椎體成形PVP胸腔鏡手術(shù)病灶清除植骨術(shù)人工假體置換術(shù)內(nèi)固定手術(shù)手術(shù)方式微創(chuàng)手術(shù)骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證肢體骨病理性骨折X線顯示>50％骨皮質(zhì)被破壞股骨轉(zhuǎn)子部位骨缺損超過2.5cm放療后仍有應(yīng)力性持續(xù)性疼痛，且估計患者生存期可超過8周者肢體骨轉(zhuǎn)移瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證肢體骨轉(zhuǎn)移瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證骨盆是骨轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位，大多數(shù)可采用非手術(shù)方法治療當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤累及到髖臼和骶髂關(guān)節(jié)，影響患者行走時，則需手術(shù)治療因骨盆手術(shù)時間長，出血多，危險性大，只有預(yù)計患者能存活4個月以上，才考慮手術(shù)對于髖內(nèi)側(cè)壁缺損，先用骨水泥金屬網(wǎng)填充缺損區(qū)，然后再安裝髖臼假體髖臼頂和內(nèi)側(cè)壁完好，髖臼下及前后方破壞缺損的患者，可采用全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)治療骨盆轉(zhuǎn)移瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證骨盆轉(zhuǎn)移瘤骨轉(zhuǎn)移瘤的治療適應(yīng)證

脊柱不穩(wěn)：X線顯示椎體有壓縮性骨折或中后柱有骨質(zhì)破壞；CT示骨小梁嚴(yán)重破壞，有壓縮性骨折傾向站立和活動時疼痛加重，而不能行走者疼痛經(jīng)放療后不能緩解者，或放療、化療后復(fù)發(fā)或繼續(xù)加重者進(jìn)行性脊髓或神經(jīng)功能受損者原發(fā)腫瘤不明或組織病理診斷不明，在冰凍活檢的同時施行手術(shù)，生存期可超過6個月者