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第十章利尿藥及合成降血糖藥品

diureticsandsynthetichypoglycemicdrugs在構造上都具有磺酰胺基團，并且都是由磺胺類抗菌藥副作用發(fā)展而來。第1頁第一節(jié)口服降血糖藥糖尿病類型：胰島素依賴型糖尿病IDDM非胰島素依賴型糖尿病NIDDM第2頁降血糖藥按構造分為：磺酰脲類雙胍類輔助類型：α-葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增效劑非磺酰脲構造口服降糖藥改善糖尿病并發(fā)癥藥品第3頁甲苯磺丁脲tolbutamide第4頁理化性質本品含磺酰脲構造，具有酸性，可溶于氫氧化鈉溶液。故可采取酸堿滴定法進行含量測定。用氫氧化鈉溶液（0.1mol/L）滴定甲苯磺丁脲中性乙醇溶液。本品分子構造中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解，此性質可用于tolbutamide判定。如在硫酸溶液中加熱回流，發(fā)生水解析出對甲苯磺酰胺而產生白色沉淀，用水重結晶后mp.為138℃。濾液中硫酸正丁胺用氫氧化鈉溶液加熱中和，可產生正丁胺臭味。第5頁合成本品以正丁醇為起始原料，可通過氯化、胺化、成鹽反應生成硫酸正丁胺，然后與甲苯磺酰脲縮合來制備。第6頁甲苯磺丁脲體內代謝第7頁本品降糖作用較弱，但安全有效，臨床用于治療輕中度Ⅱ型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射劑用于診斷胰島素瘤；與β受體阻滯劑適用，可增加低血糖危險，掩蓋低血糖癥狀；與胰島素適用，要注意調整劑量，不然易引發(fā)低血糖。本品口服易吸取，30min可在血液中檢出，2～3h血藥濃度達峰值，維持6～12h，屬于短效磺酰脲類降糖藥。第8頁磺酰脲類藥品發(fā)展第9頁在20世紀40年代，在用磺胺類抗菌藥磺胺異丙基噻二唑(IPTD)治療傷寒過程中，發(fā)覺有許多病人感到乏力和頭暈，甚至有死亡。Janbon和同事通過動物試驗研究發(fā)覺該藥品可刺激胰腺釋放胰島素產生副作用，從而引發(fā)病人急性或連續(xù)性低血糖，當初并未引發(fā)人們對糖尿病治療重視。后來，發(fā)覺具有抗菌活性磺酰脲類藥品氨苯磺丁脲(carbutamide)具有更強降血糖作用，該藥品就成為第一種應用于臨床磺酰脲類降血糖藥品，由于其骨髓抑制及肝毒性等副作用而被停用，但它卻促進了對磺酰脲類降血糖研究，合成了約12023個磺酰脲類化合物，其中發(fā)覺了某些藥效高而毒性小藥品。由于此類藥品通過口服途徑給藥，故稱為口服磺酰脲類降糖藥。根據被發(fā)覺時間先后次序一般把該類藥品劃分為三代。

第10頁第一代口服降血糖藥第11頁第二代口服降血糖藥第12頁第13頁第二代減少血糖活性較第一代大數十至數百倍，口服吸取快，作用強且用量小，引發(fā)低血糖、粒細胞減少以及心血管不良反應幾率也小。

第14頁第三代口服降血糖藥第15頁20世紀90年代，上市格列美脲（glimepiride）被稱為第三代磺酰脲類降糖藥品，具有增加組織對胰島素敏感性而發(fā)揮降血糖作用，適用于對其他磺酰脲類失效糖尿病病人。第16頁磺酰脲類口服降糖藥具有苯磺酰脲基本構造，不一樣藥品苯環(huán)及脲基末端帶有不一樣取代基。這些取代基造成藥品作用強度和連續(xù)時間存在差異，因此治療范圍、適應人群和服藥次數、劑量都不盡相同。第17頁第一代磺酰脲類主要代謝方式是苯環(huán)上磺?；鶎ξ谎趸妆交嵌‰宸肿訉ξ患谆籽趸Щ?。妥拉磺脲也是兩步氧化成羧基失活，其代謝中間體羥基衍生物仍具有一定降血糖活性，因此妥拉磺脲作用時間較甲苯磺丁脲長。氯磺丙脲對位氯原子不易代謝失活，半衰期較長。醋磺己脲代謝方式不一樣，其對位羰基先還原為仲醇，使降糖作用增強2.5倍，作用時間也延長。第18頁格列本脲glibenclamide第19頁在室溫條件下比較穩(wěn)定，但對濕度比較敏感。其構造中脲部分不穩(wěn)定，在酸性溶液中受熱易水解。第20頁合成本品以水楊酸為起始原料，經氯化、甲基化、酰氯化生成2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯，然后與苯乙胺縮合，再經氯磺化、氨化生成4-[2-（2-甲氧基-5-氯-苯甲酰氨）-乙基]-苯磺酰胺，與環(huán)己基異氰酸酯縮合來制備。第21頁合成路線第22頁本品服后2～5h血藥濃度達峰值，與蛋白結合率高達95%，連續(xù)時間長，在肝臟代謝，代謝反應與第一代不一樣，發(fā)生在磺酰脲脲基末端環(huán)己環(huán)上，其主要代謝產物是仍具有15％活性反式-4-羥基格列本脲和順式-3-羥基格列本脲，代謝產物二分之一由膽汁經腸道，二分之一由腎臟排泄。由于其代謝產物仍具有生物活性，腎功能不良者因排除減慢也許造成低血糖。第23頁格列本脲體內代謝第24頁大部分第二代磺酰脲類口服降糖藥化學構造中苯環(huán)上磺?；鶎ξ灰肓溯^大構造側鏈，脲基末端都帶有脂環(huán)或含氮脂環(huán)。這些藥品體內代謝方式與第一代有很大不一樣，其主要代謝方式是脂環(huán)氧化羥基化，代謝產物活性減少，而不是失活。苯環(huán)上甲基由于受苯環(huán)吸電子作用很易氧化，因此第一代藥品作用時間短。而脂環(huán)氧化較難，且代謝產物有效，作用時間長。第25頁鹽酸二甲雙胍

metforminhydrochloride第26頁雙胍類藥品發(fā)展第27頁在20世紀23年代人們就發(fā)覺胍類化合物能減少體內血糖水平，但由于肝腎毒性較大不宜作為藥用。直到1957年發(fā)覺苯乙雙胍（phenformin）具有減少血糖作用，隨后又陸續(xù)上市了二甲雙胍（metformin）和丁福明（buformin）。后來發(fā)覺苯乙雙胍可引發(fā)乳酸增高，發(fā)生乳酸中毒，很多國家已于20世紀70年代停頓使用。第28頁二甲雙胍這種副作用發(fā)生率很少，已廣泛應用于歐洲、中國和加拿大等國家；雙胍類藥品化學構造都有一種雙胍母核連接不一樣側鏈。

第29頁雙胍類藥品能顯著減少糖尿病人血糖水平，但對正常人血糖無影響。其作用機制與磺酰脲類不一樣，不是刺激胰島β細胞分泌胰島素，而是促進組織對葡萄糖攝取、減少葡萄糖經腸道吸取、增加肌肉組織中糖無氧酵解、減少肝內糖異生而使肝葡萄糖生成減少、增加胰島素與其受體結合能力、抑制胰高血糖素釋放。第30頁另外，雙胍類還能減少高血脂病人低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白、甘油三酯和膽固醇，也許延緩糖尿病人血管并發(fā)癥發(fā)生。第31頁第二節(jié)利尿藥Diuretics按利尿藥效能分為3類：高效利尿藥，呋塞米中效利尿藥，氫氯噻嗪低效利尿藥，乙酰唑胺第32頁高效利尿藥該類藥品能抑制髓袢升枝粗段髓質部和皮質部對Na＋、Cl-積極重吸取，影響腎臟稀釋功能和尿濃縮功能，如呋噻米。

第33頁中效利尿藥該類藥品能抑制髓袢升支粗段皮質部和遠曲小管前段對Na＋、Cl－再吸取，只影響腎臟稀釋功能，對濃縮功能無影響，如氫氯噻嗪。

第34頁低效利尿藥該類藥品分2部分：1、作用于近曲小管碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺。2、作用于遠曲小管后段和皮質集合管，干擾Na＋再吸取和k＋分泌保鉀利尿藥，如螺內酯。第35頁磺酰胺類利尿藥發(fā)展1937年在磺胺作為抗菌藥用于臨床后很快，就發(fā)目前治療過程中能夠造成病人排堿性尿引發(fā)代謝性酸中毒（體內血液pH不大于7.30）情況。深入發(fā)覺這是由于磺胺抑制了腎臟碳酸酐酶（carbonicanhydrase），減少了腎小管上皮細胞向管腔泌氫，氫鈉交換減少，鈉離子重吸取減少，引發(fā)血液堿儲藏不夠，二氧化碳結協(xié)力下降，血液對酸性物質緩沖能力下降。第36頁磺胺雖能通過抑制腎臟碳酸酐酶，減少鈉離子重吸取而產生利尿作用，但不能作利尿藥使用，因作用弱，劑量較大，副作用嚴重，于是對磺胺類碳酸酐酶抑制劑進行研究，尋找利尿藥以替代毒性較大有機汞類利尿藥。第37頁1953年發(fā)覺了口服有效乙酰唑胺(acetazolamide)，為第一種非汞利尿劑用于臨床，為弱效利尿藥，但由于抑制了碳酸酐酶，易產生堿性尿（pH8.2），可引發(fā)代謝性酸中毒，故僅用于通過抑制眼內碳酸酐酶治療青光眼，通過抑制中樞神經系統(tǒng)碳酸酐酶治療癲癇小發(fā)作。第38頁苯駢噻二嗪類利尿藥深入研究，合成了苯駢噻二嗪類利尿藥?？诜Ч^好，通過抑制氯離子積極重吸取而抑制了對鈉離子被動重吸取，為中效利尿劑。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)發(fā)覺為二十世紀五十年代利尿藥和降壓藥重大突破。此類藥品對碳酸酐酶抑制作用較弱，不顯著影響水鹽代謝，但仍可使尿液pH為7.4，長期使用也可使鉀離子流失，引發(fā)低血鉀癥。

第39頁由磺胺構造改造得到

苯駢噻二嗪類利尿藥在磺胺磺酰氨基間位引入磺酰氨基和鄰位引入Cl都可使利尿作用增強。氨基為親水性基團，如以脂肪酸?；缮钊朐鰪娎蜃饔?，酰基以4～6個碳原子時利尿作用達成最高點。第40頁當用甲酸酰化時，則環(huán)合成氯噻嗪，氯噻嗪是一種口服有效低毒利尿藥。降氯噻嗪3，4位雙鍵還原得氫氯噻嗪，活性更強。第41頁氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)發(fā)覺為二十世紀五十年代利尿藥和降壓藥重大突破。許多苯駢噻二嗪類利尿藥相繼被合成，其中有些利尿藥作用強于氫氯噻嗪，它們是芐氟噻嗪（bendroflumethiazide）；環(huán)戊噻嗪(環(huán)戊甲噻嗪，cyclopenthiazide)；環(huán)噻嗪(cyclothiazide)；泊利噻嗪(polythiazide)；甲氯噻嗪(methyclothiazide)；三氯噻嗪(trichlormethiazide)。

第42頁構效關系研究表白：1．磺酰胺基為起利尿作用必需基團，且在7位療效最佳。若磺酰胺基上氫原子被取代，則療效減少。2．6位R1對利尿作用至關主要。若為-Cl、-CF3等基團時，可增強療效；若為-CH3、-Br、-NO2時，則活性下降；若為-OCH3、-NH2時，則活性喪失。R1為-CF3取代時，由于脂溶性升高，可在遠曲小管被動重吸取，排泄遲緩，作用時間延長。如芐氟噻嗪，作用時間為24－26h。3．3，4位呈飽和狀態(tài)，療效增強，如氫氯噻嗪較氯噻嗪作用強10倍。4．3位以烷基或硫酰取代，作用增強；若為芳基取代，則活性減少；若為芐基取代，作用顯著增強。第43頁噻嗪類化合物構效關系第44頁磺酰胺類高效利尿藥第45頁

呋塞米furosemide第46頁呋塞米（速尿，furosemide)對碳酸酐酶無抑制作用，抑制了髓袢升枝粗段髓質對Cl-積極重吸取，影響尿濃縮過程，作用快而強，尿量最高可達原尿30～40%。長期服用，可引發(fā)低血鉀、低血氯癥。第47頁呋塞米體內代謝

大部分以原藥排泄，僅2％氨基上去烴基代謝第48頁依他尼酸etacrynicacid第49頁在汞類利尿劑發(fā)覺后很快，有人考慮利用其他可與-SH反應基團替代汞原子作用，如活性強雙鍵，可與酶系統(tǒng)中-SH結合，抑制鈉離子重吸取，達成利尿作用。1962年發(fā)覺一類新型利尿劑：苯氧乙酸類（α,β-不飽和酮類），其中依他尼酸（ethacrynicacid）在此類利尿劑中作用最強，為強效利尿劑。第50頁hydrochlorothiazide第51頁本品95%以上以原形從尿中排出，t1/2可達12h，為中等程度水腫首選藥品?？捎糜诙喾N類型水腫，對心臟性水腫如充血性心力衰竭引發(fā)水腫很有效。大劑量或長期服用時，應與KCl同服。第52頁由氯噻嗪改造得到化合物第53頁喹啉酮類化合物第54頁第55頁碳酸酐酶抑制劑第56頁螺內酯spironolactone第57頁第58頁醛固酮(aldosterone)為腎上腺皮質所分泌一種激素，具有儲鈉、排鉀、增加氨重吸取等作用，螺內酯(安體舒通，spironolactone)化學構造與醛固酮類似，能在腎小管競爭性地反抗醛固酮作用，妨礙醛固酮與受體結合，抑制鉀-鈉交換，增加鈉離子和氯離子排泄，為潴鉀利