組胺受體拮抗劑及抗胃潰瘍藥

背景(bèijǐng)知識(shí)一組胺的生化(shēnɡhuà)來源內(nèi)源性的組胺是L-組氨酸在L-組氨酸脫羧酶催化(cuīhuà)下形成的，呈堿性。體液中質(zhì)子化，結(jié)構(gòu)互變，形成2-〔4-咪唑〕乙胺和2-〔5-咪唑〕乙胺。具有多種生理活性。第二頁，共三十九頁。新合成的組胺與肝素蛋白絡(luò)合，存在于肥大細(xì)胞(xìbāo)和嗜堿性細(xì)胞(xìbāo)中，不產(chǎn)生生理活性。在外源性物質(zhì)〔如：食物、動(dòng)物毛發(fā)、花粉、灰塵或多糖、蛋白質(zhì)類抗原〕或內(nèi)源性物質(zhì)〔如細(xì)胞因子〕等刺激下，釋放出游離的組胺，與組胺受體相互作用，引發(fā)多種生理反響。二組胺(zǔàn)受體及生理作用目前已發(fā)現(xiàn)組胺受體有4種類型(lèixíng)H1、H2、H3和H4

，均屬于G偶聯(lián)蛋白受體家族。第三頁，共三十九頁。組胺H1-受體主要存在于支氣管、胃腸道平滑肌。當(dāng)組胺與H1-受體作用(zuòyòng)，受體被激活，通過G偶聯(lián)蛋白介導(dǎo)，第二信使作用(zuòyòng)于蛋白激酶，引發(fā)變態(tài)性或過敏性反響，常見的病癥包括枯草熱、瘙癢、接觸性皮炎、過敏性休克和哮喘。因此阻斷組胺與H1受體結(jié)合，可以抑制過敏反響。過敏反響與組胺有關(guān)外，還與其他介質(zhì)有關(guān)，如白三烯、緩激肽、血小板激活因子，當(dāng)H1受體阻斷劑不能有效阻斷過敏反響時(shí)，說明該種過敏反響可能與其他過敏介質(zhì)有關(guān)?？梢杂眠^敏介質(zhì)釋放抑制劑、過敏介質(zhì)的拮抗劑等來治療。二組胺受體及生理(shēnglǐ)作用第四頁，共三十九頁。H2-受體主要存在于胃壁。H2-受體沖動(dòng)后，第二信使環(huán)腺苷酸(cAMP)水平升高，引發(fā)系列生物(shēngwù)效應(yīng)，最終在蛋白激酶的參與下，激活胃壁細(xì)胞小管膜上的H+/K+-ATP酶，將H+泵出細(xì)胞外，分泌胃酸，加劇胃炎及胃潰瘍病癥。胃壁細(xì)胞還存在ACh、胃泌素受體，沖動(dòng)后，都與胃酸分泌有關(guān)。二組胺受體及生理(shēnglǐ)作用第五頁，共三十九頁。第一節(jié)組胺(zǔàn)H1-受體拮抗劑一經(jīng)典的組胺(zǔàn)H1-受體拮抗劑〔具有鎮(zhèn)靜嗜睡副作用〕按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類，組胺(zǔàn)H1-受體拮抗劑可分為：乙二胺類、氨烷基醚類丙胺類三環(huán)類第六頁，共三十九頁。1乙二胺類1943年，Mosnier首先報(bào)道具有臨床應(yīng)用價(jià)值的乙二胺類抗組胺藥物芬苯扎胺〔安托根〕。在此根底上，依據(jù)等排體置換(zhìhuàn)，用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到曲吡那敏，作用增強(qiáng)，副作用降低；用噻吩環(huán)代替曲吡那敏中的苯環(huán)，得到的西尼二胺，活性進(jìn)一步提高。第七頁，共三十九頁。乙二胺的結(jié)構(gòu)(jiégòu)片段環(huán)化形成哌嗪環(huán)結(jié)構(gòu)(jiégòu)，仍然具有良好的抗組胺活性，且作用時(shí)間延長，如美克力嗪；引入另外的苯環(huán)得到的布克力嗪〔安其敏〕，除抗組胺作用外，還具有抗暈動(dòng)作用。1乙二胺類第八頁，共三十九頁。2氨烷基(wánjī)醚類用O代替(dàitì)乙二胺結(jié)構(gòu)中的NH，得到系列的氨烷基醚類H1-受體拮抗劑，如苯海拉明；用吡啶環(huán)代替苯環(huán)，得到卡比拉明。第九頁，共三十九頁。合成(héchéng)路線：第十頁，共三十九頁。3丙胺類去除乙二胺類的N、氨烷基醚類中的O，得到的芳基取代的丙胺類結(jié)構(gòu)類似物，仍然具有(jùyǒu)抗組胺活性。1949年首先發(fā)現(xiàn)非尼那敏〔曲米通〕，拮抗H1-受體的作用較弱，但毒性較低。隨后發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類似物氯苯那敏和溴苯那敏。第十一頁，共三十九頁。代表性藥物(yàowù)：馬來酸氯苯那敏3-(4-氯苯基)-N,N-二甲基-3-(2-吡啶基)丙胺順丁烯二酸鹽，商品(shāngpǐn)名：撲爾敏、氯屈米通3-(4-chlorophenyl)-N,N-dimethyl-3-(2-pyridinyl)propanamine(Z)-2-butenedioate.白色結(jié)晶粉末，味苦。易溶于水、乙醇、氯仿，微溶于乙醚、苯。熔點(diǎn)(róngdiǎn)：131-135℃，具有升華性，溶液呈酸性。優(yōu)對(duì)映體為S構(gòu)型，臨床使用混旋體。臨床用于治療枯草熱、蕁麻疹、過敏性鼻炎、結(jié)膜炎等。也可用于復(fù)方制劑或化裝品中。第十二頁，共三十九頁。合成(héchéng)路線：第十三頁，共三十九頁。4三環(huán)類三環(huán)類異丙嗪具有(jùyǒu)一定的抗組胺活性。以此為先導(dǎo)物開發(fā)出系列三環(huán)類抗組胺藥物，代表藥物包括賽庚啶，酮替芬等。第十四頁，共三十九頁。二非鎮(zhèn)靜(zhènjìng)H1-受體拮抗劑經(jīng)典的H1-受體拮抗劑在結(jié)構(gòu)上具有較大的脂溶性基團(tuán)，易透過血腦屏障，產(chǎn)生中樞抑制(yìzhì)和鎮(zhèn)靜作用。對(duì)H1-受體的拮抗作用選擇性不高，副作用較大。80年代以后開發(fā)非鎮(zhèn)靜作用的第二代H1-受體拮抗劑，主要研發(fā)思路是通過提高H1-受體作用的選擇性或增大分子的極性抑制藥物分子進(jìn)入中樞。第十五頁，共三十九頁。提高(tígāo)H1-受體作用的選擇性藥物：氯雷他啶、阿司咪唑、依美斯汀、替美斯汀、三環(huán)類美喹他嗪、依匹斯汀及特非那定的代謝物非索那定。第十六頁，共三十九頁。哌嗪環(huán)上引入親水性基團(tuán)羥乙基氧甲基或羧甲基氧甲基，可減少中樞(zhōngshū)的副作用，提高對(duì)H1受體作用的選擇性。作用強(qiáng)而持久，高效、快速。西替利嗪為兩性化合物，不能透過血腦屏障，為非鎮(zhèn)靜作用的抗過敏藥。第十七頁，共三十九頁。藥用活性代謝物局部第二代H1-受體拮抗劑進(jìn)入體內(nèi)可產(chǎn)生(chǎnshēng)活性代謝物，不但可保存母體藥物的活性作用，而且毒副作用更小，不引起鉀離子通道阻滯所造成的QT綜合癥。這些藥物包括：特非那定代謝產(chǎn)物非索那定、氯雷他定的代謝物地氯雷他定等。第十八頁，共三十九頁。白三烯〔LTs〕、緩激肽(bradykinin)、血小板激活因子(PAF)是過敏介質(zhì)，與各自的受體相互作用后，引發(fā)過敏反響，因此(yīncǐ)拮抗白三烯、緩激肽或血小板激活因子的物質(zhì)可用作抗過敏藥。(1)白三烯〔LTs〕的拮抗劑LTs是一類(yīlèi)含有4個(gè)雙鍵〔其中3個(gè)共軛〕直鏈20碳羥基酸的總稱，包括LTA、LTB、LTC、LTD、LTE、LTF等，是與過敏反響有關(guān)的內(nèi)源性活性物質(zhì)。第二節(jié)抗白三烯藥第十九頁，共三十九頁。扎魯司特和普倫斯特是模擬天然的白三烯，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造的得到的化合物。扎魯司特是LTD4受體拮抗劑，普侖司特是半胱氨酰白三烯〔cysLT)受體的拮抗劑。二者對(duì)中度哮喘有效。齊留通(Zileuton)主要抑制5-LO，阻斷LTs的生化(shēnɡhuà)合成，從而緩解過敏反響?？勺鳛橹委熛拈L期用藥。第二節(jié)抗白三烯藥第二十頁，共三十九頁。第三節(jié)過敏(guòmǐn)介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)釋放抑制劑能穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜，減少由抗原刺激引起的過敏介質(zhì)的釋放，從而減輕過敏反響病癥。該類藥物主要包括色甘酸鈉及曲尼司特。二者通過抑制磷酸二酯酶，使細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平升高，抑制鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，組織(zǔzhī)過敏介質(zhì)的釋放，用于治療過敏性哮喘、過敏性鼻炎和枯草熱。第二十一頁，共三十九頁。第十八、二十章組胺(zǔàn)受體拮抗劑及抗過敏藥和抗?jié)兯?/p>

(HistamineReceptorAntagonistsandAntiallergicandAntiulcerAgents)組胺受體抗過敏藥：H1-受體拮抗劑過敏(guòmǐn)介質(zhì)釋放抑制劑過敏介質(zhì)的拮抗劑

抗?jié)兯帲篐2-受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑第二十二頁，共三十九頁。第一節(jié)組胺(zǔàn)H2-受體拮抗劑組胺作用于胃壁細(xì)胞膜上H2-受體，促進(jìn)胃酸分泌，引起潰瘍，因此(yīncǐ)，藥物化學(xué)家致力尋找H2-受體的拮抗劑，用于治療消化性潰瘍。由組胺的結(jié)構(gòu)出發(fā)，通過合理藥物設(shè)計(jì)(Rationaldrugdesign)，成功開發(fā)出西咪替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁等系列抗?jié)兯幬?。第二十三頁，共三十九頁。一H2-受體拮抗劑的開發(fā)過程(guòchéng)簡(jiǎn)介組胺結(jié)構(gòu)引入脒基得到的胍類似物N-脒基組胺，具有沖動(dòng)和拮抗的雙重作用，大劑量使用能拮抗胃酸分泌。以此為先導(dǎo)通過改變胍基、延長(yáncháng)側(cè)鏈，將沖動(dòng)和拮抗作用分開，通過改變基團(tuán)的酸堿性，開發(fā)出抗?jié)兯?。第二十四頁，共三十九頁。第二十五頁，共三十九頁。代表性藥?yàowù)

西咪替丁化學(xué)名：N-腈基-N’-甲基-N’’-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑(mīzuò)-4-基)甲基]硫代]乙基胍；商品名：甲氰咪胍、泰胃美。英文名：N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine.該化合物能抑制根底胃酸分泌和各種刺激〔組胺、胃泌素、胰島素、肉類等〕引起的胃酸分泌。防止應(yīng)激狀態(tài)下胃粘膜出血和胃粘膜多糖成分減少，作用選擇性強(qiáng)，臨床用于治療胃及十二指腸球部潰瘍(kuìyáng)。吸收迅速，生物利用度約為70%，約50%代謝成無活性的砜，其余以原形經(jīng)腎臟排泄。第二十六頁，共三十九頁。合成(héchéng)路線：第二十七頁，共三十九頁。鹽酸(yánsuān)雷尼替丁化學(xué)名：N-[2-[[[5-[(二甲氨基〕甲基]-2-呋喃基)甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基(xiāojī)-1，1-乙烯二胺鹽酸鹽；英文名：N-[2-[[[5-(Dimethylamono)methyl]-2-furanyl]methyl]thio]ethyl-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediaminehydrochloride.白色或淡黃色結(jié)晶粉末，有異臭，易潮解。易溶于甲醇和水，略溶于乙醇，不溶于丙酮。熔點(diǎn)：127-143℃〔分解〕，存在2種晶形。呋喃類H2-受體的代表性藥物，1981年上市，銷量(xiāoliànɡ)排在世界暢銷藥的首位。抑制胃酸的分泌作用是西咪替丁的4-10倍，治療消化性潰瘍優(yōu)于西咪替丁，無抗雄性激素作用，對(duì)內(nèi)分泌影響較小，停藥后復(fù)發(fā)率較低。經(jīng)肝臟代謝，代謝物為氮氧化物、去甲化合物和硫氧化物，50%以上以原形形式排出。第二十八頁，共三十九頁。合成(héchéng)路線：第二十九頁，共三十九頁。二H2-受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)(jiégòu)類型及構(gòu)效關(guān)系〔1〕芳環(huán)和極性基團(tuán)(jītuán)通過4個(gè)原子柔性鍵連接。第三十頁，共三十九頁?！捕硺?gòu)效關(guān)系(guānxì)具有2個(gè)結(jié)構(gòu)片斷：堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。1堿性芳環(huán)結(jié)構(gòu)通常是咪唑、甲基咪唑、帶有堿性基團(tuán)的呋喃、噻吩環(huán)。該局部的堿性與活性有關(guān)。2平面的極性基團(tuán)通常具有脒或胍基的結(jié)構(gòu)，SP2雜化的平面，具有弱堿性，呈現(xiàn)偶極和親水性質(zhì)。3連接(liánjiē)局部一般為4個(gè)原子的柔性建，S原子的引入有利于提高藥效。通過剛性的芳環(huán)連接，可提高作用的選擇性。4分子的脂溶性和偶極取向與活性有關(guān)。第三十一頁，共三十九頁。第二節(jié)質(zhì)子泵抑制劑(ProtonPumpInhibitor)H+/K+-ATP酶是一種存在于胃壁深入到分泌細(xì)管膜的微絨毛內(nèi)的跨膜蛋白，有α、β亞基組成，α亞基為觸媒，催化水解ATP，提供(tígōng)能量輸出H+，所以H+/K+-ATP酶也稱之為質(zhì)子泵。一質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)與開展1972年，在研究抗病毒藥吡啶硫代乙酰胺時(shí)，發(fā)現(xiàn)同時(shí)具有(jùyǒu)抑制胃酸分泌的作用。發(fā)現(xiàn)吡考拉唑的抑酸作用機(jī)制是抑制質(zhì)子泵，而不是拮抗H2-受體之后，開辟了抗?jié)儾〉男骂I(lǐng)域，已經(jīng)有多個(gè)藥物上市。第三十二頁，共三十九頁。質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)和開展第三十三頁，共三十九頁。由于吡考拉唑中的酯鍵不穩(wěn)定(wěndìng)，開發(fā)出奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑。一質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)與開展第三十四頁，共三十九頁。質(zhì)子泵抑制劑的作用(zuòyòng)機(jī)制第三十五頁，共三十九頁。代表性藥物(yàowù)舉例奧美拉唑〔Omeprazole〕化學(xué)名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑；英文名：5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole.第1個(gè)上市的不可逆質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)根底胃酸分泌和由組胺、胃泌素、乙酰膽堿、食物及刺激迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌均有強(qiáng)而持久地抑制作用。在治療胃和十二指腸潰瘍的愈合(yùhé)率、病癥緩解程度、耐受性和復(fù)發(fā)率、用藥時(shí)間長短優(yōu)于西咪替丁和雷尼替丁。口服生物利用度54%，以原形排泄。奧美拉唑、阿莫西林和甲硝唑3聯(lián)合用，可殺滅幽門螺旋桿菌，降低復(fù)