造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤的研究進(jìn)展

多發(fā)性骨髓瘤（mm）是一種b淋巴體疾病。傳統(tǒng)的化療可以控制這種疾病，但很少有人能夠完全緩解，也無(wú)法治愈。近年來(lái),MM患者采用自體或異基因造血干細(xì)胞移植治療呈逐年增多趨勢(shì),并取得了顯著的臨床療效。本文擬對(duì)造血干細(xì)胞移植在MM治療中的現(xiàn)狀作一綜述。1干預(yù)移植本身的紅細(xì)胞1.1化療聯(lián)合ahsct20世紀(jì)60年代,馬法蘭(Mel)開始作為MM的一線治療方案并沿用至今,有效率為40%-50%,完全緩解率僅為5%。20世紀(jì)90年代,大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植(autologoushematopoieticstemcelltrasplantation,AHSCT)使MM的治療有效率和完全緩解率分別達(dá)到和左右等對(duì)既往40年MM患者治療狀況進(jìn)行回顧性分析,認(rèn)為傳統(tǒng)的MP(馬法蘭+潑尼松)方案臨床CR率低,且50%患者治療無(wú)效。使用大劑量化療聯(lián)合AHSCT不但顯著提高了CR率,而且獲得更高的無(wú)事件生存期(EFS)和總體生存期(OS)。Child等將年齡小于65歲初治的MM患者隨機(jī)分為2組:(1)采用C-VAMP方案誘導(dǎo)治療+馬法蘭200mg/m1.2患者臨床預(yù)后大量研究資料表明,多種因素對(duì)接受AHSCT的MM患者臨床預(yù)后有明顯影響。Barlogi等對(duì)231例接受二次移植的初治MM患者的預(yù)后因素進(jìn)行多因素分析,結(jié)果表明無(wú)13號(hào)染色體缺失、低血清β新近研究還發(fā)現(xiàn)1.3影響效力的因素預(yù)處理方案也是影響造血干細(xì)胞移植臨床療效的主要因素之一。IFM將282例年齡均小于50歲的MM患者按預(yù)處理方式分成兩組:(1)A組:馬法蘭140mg/m1.4早期移植組和疾病進(jìn)展期組的中位東長(zhǎng)率變化多數(shù)臨床研究結(jié)果顯示,MM患者疾病早期移植較晚期移植的OS和DFS明顯延長(zhǎng)。Desikan等報(bào)道,MM患者在診斷后12個(gè)月內(nèi)行造血干細(xì)胞移植療效較好。Fermand等進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中,將185例MM患者分為早期移植組和疾病進(jìn)展期組,發(fā)現(xiàn)91例接受早期移植患者的中位EFS(39個(gè)月)明顯比94例晚期移植患者(13個(gè)月)延長(zhǎng),但中位生存期無(wú)顯著差別(分別為64.4個(gè)月和64個(gè)月,P>0.2)。盡管在病程早期和晚期進(jìn)行AHSCT總生存率無(wú)明顯差異,然而在疾病進(jìn)展前進(jìn)行移植的患者無(wú)進(jìn)展生存期延長(zhǎng)(分別為39個(gè)月和13個(gè)月),且早期移植可能有助于提高移植患者的生活質(zhì)量。Gasparetto認(rèn)為,盡管疾病進(jìn)展期進(jìn)行移植并不影響患者的總生存期,但卻顯著縮短了MM患者的無(wú)癥狀期,同時(shí)早期移植也有利于減輕反復(fù)化療造成的藥物毒性反應(yīng)。因此目前較為一致的觀點(diǎn)為,MM病程早期經(jīng)3-4個(gè)療程化療后行AHSCT是移植的最佳時(shí)機(jī)。1.5降低復(fù)發(fā)率的臨床療效由于AHSCT治療MM患者疾病復(fù)發(fā)率高,因此近年一些研究采用二次移植以求進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)率,并取得較理想的臨床效果。IFM94報(bào)道了400例MM患者采用單次或二次AHSCT并做比較分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)二次和單次移植的7年EFS率分別是20%和10%(P<0.01),7年OS率分別是43%和20%(P<0.01)2異基因髓核移植2.1中小型移植患者的治療現(xiàn)狀異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-HSCT)對(duì)于有HLA相合供者且年齡小于60歲的MM患者是可供選擇的治療方法。與AHSCT相比其優(yōu)點(diǎn)在于移植物不含腫瘤細(xì)胞和移植物抗腫瘤(GVT)效應(yīng),部分患者經(jīng)治療可獲得穩(wěn)定的分子生物學(xué)緩解。EBMT于1983年應(yīng)用allo-HSCT治療MM至今,已有1000例MM患者接受了allo-HSCT治療。由于allo-HSCT的治療優(yōu)勢(shì),有1/3患者可無(wú)病生存3-6年以上,遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率顯著低于AHSCT。文獻(xiàn)報(bào)道136例行allo-HSCT治療后取得CR的46例(34%)患者中的48%仍然生存,但因移植相關(guān)并發(fā)癥死亡率增高,100d內(nèi)的死亡率高達(dá)48%;隨訪發(fā)現(xiàn),移植5年后只有12例患者無(wú)病生存,2例無(wú)病生存7年和17年,5年的EFS和OS僅14%和22%。Gahrton等對(duì)EMBT1983-1993年的334例和1994-1998年的356例allo-HSCT治療MM的結(jié)果進(jìn)行分析比較,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位生存時(shí)間由10個(gè)月提高至50個(gè)月,6個(gè)月移植相關(guān)死亡率(TRM)由38%降至21%,2年TRM由46%降低至30%;1994-1998年間移植的患者死于細(xì)菌、真菌感染及間質(zhì)性肺炎的比例明顯減少,原因可能是:初診至移植時(shí)間的縮短、移植前化療次數(shù)的減少、支持治療的改進(jìn)及細(xì)胞因子的應(yīng)用等。德國(guó)漢堡大學(xué)醫(yī)院報(bào)道了1998-2002年期間120名MM患者allo-HSCT臨床療效,發(fā)現(xiàn)1年TRM為18%,經(jīng)多變量分析,復(fù)發(fā)是移植患者死亡的主要原因;allo-HSCT因cGVHD而顯著減少了復(fù)發(fā);allo-HSCT后49%患者獲得CR,38%患者獲得PR2.2nst治療mm的臨床應(yīng)用價(jià)值盡管許多MM患者經(jīng)AHSCT后獲得較化療更長(zhǎng)的EFS和OS,但移植后復(fù)發(fā)仍是該治療手段存在的主要問(wèn)題。清髓性allo-HSCT雖降低了移植后復(fù)發(fā)率,但因較高的TRM限制了其臨床應(yīng)用范圍。因此NST治療MM近來(lái)已逐漸應(yīng)用于臨床,并顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)Molina等設(shè)想預(yù)先通過(guò)AHSCT最大程度殺滅腫瘤細(xì)胞以減少腫瘤負(fù)荷,再通過(guò)NST的GVT作用以提高移植治療MM的總體療效;32例MM患者治療后完全緩解率為53%,移植相關(guān)死亡率為16%,a