滅菌設(shè)備驗證與數(shù)據(jù)分析

滅菌設(shè)備驗證與數(shù)據(jù)分析第1頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容213驗證流程與合格標準T3驗證數(shù)據(jù)講解統(tǒng)計數(shù)據(jù)的具體含義2第2頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證流程階段性的GMP風險評估123...偏差管理變更控制再驗證首次驗證3用戶要求

URS（UserRequirementSpecification）

︱功能標準

FDS（FunctionalDesignSpecification

︱設(shè)計確認

DQ

（DesignQualification）

︱工廠測試

FAT（FactoryAcceptanceTest）

︱現(xiàn)場測試

SAT（SiteAcceptanceTest）

︱安裝確認

IQ（InstallationQualification）

︱運行確認

OQ（OperationalQualification）

︱性能確認

PQ（PerformanceQualification）第3頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證流程4VMPVP系統(tǒng)影響性評價功能標準部件影響性評價機械&電氣設(shè)計設(shè)備制造/

制造商工廠硬件結(jié)構(gòu)供應(yīng)商測試系統(tǒng)綜合測試系統(tǒng)可接受性

測試標準工廠可接受性測試系統(tǒng)安裝驗收硬件&軟件設(shè)計標準危險性&控制性評價軟件完善代碼研究IQsIQ報告現(xiàn)場可接受性測試OQsOQ報告PQsPQ報告VRs供應(yīng)商性能運行

評價VRF&SVMR危險性研究驗證過程驗證過程–類型2系統(tǒng)自動控制系統(tǒng)無驗證過程指定驗證小組供應(yīng)商選擇PVPVReportsCVPV報告CV報告第4頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證流程--性能確認邏輯遞進測定產(chǎn)品實際溫度和F0值以熱分布（空載、滿載）試驗結(jié)果為基礎(chǔ)，進一步確定實際樣品（或模擬樣品）的冷點.

找出冷點多個溫度探頭均勻/在腔室內(nèi)，重復(fù)運行代表性滅菌程序，記錄個點溫度變化曲線，計算各點溫差。通過比較各點溫度與平均溫度的差異確定冷點空載熱分布熱穿透驗證和微生物挑戰(zhàn)試驗滿載熱分布找出裝載方式下的冷點以空載試驗結(jié)果為基礎(chǔ)更接近實際情況第5頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證流程—布點6監(jiān)控代表性的面點是獲取客觀真實的驗證數(shù)據(jù)的基本前提正確、全面、均勻的布點是獲取客觀的數(shù)據(jù)統(tǒng)計的前提第6頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證合格判斷—干熱滅菌評價干熱滅菌過程的相對滅菌能力的FH值是將時間與溫度條件的改變折算成170℃時的相當時間，同時設(shè)定Z值為20℃。BP1993年版規(guī)定僅以滅菌為最終目的的干熱滅菌系統(tǒng)，必須保證其最小的FH值大于170℃60min。干熱除熱原一般在連續(xù)法中（如隧道滅菌除熱原系統(tǒng)）采用的溫度常常高于或等于300℃，在間歇法中（如干熱滅菌柜）采用的溫度常常高于或等于220℃，但必須保證其暴露實際溫度和時間相當于250℃超過30min。（《藥品生產(chǎn)驗證指南2003》P248）一般情況下腔室內(nèi)各點的溫度值均不應(yīng)低于設(shè)備自身控制系統(tǒng)的溫度值。美國藥典USPXXIII指出，對于運行溫度高于250℃的干熱滅菌、除熱原系統(tǒng)而言其滅菌腔室內(nèi)空載熱分布的可接受的合格范圍為±15℃。（《藥品生產(chǎn)驗證指南2003》P253）7第7頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證合格判斷—干熱滅菌8項目次數(shù)最高值、最低值與平均值溫差FH值空載熱分布3次≤±15℃滿載熱分布3次≤±15℃熱穿透試驗3次最低FH>1365；微生物挑戰(zhàn)性試驗鱟試劑凝膠法顯陰性或按USP法降低3個對數(shù)值隧道腔室壓差層流熱空氣風速均應(yīng)>2.5m/s，自凈1min第8頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證合格判斷—濕熱滅菌熱分布試驗應(yīng)用至少10支或10支以上經(jīng)過校正的標準熱電阻在空載狀態(tài)下連續(xù)進行3次或3次以上試驗,以證明空載滅菌器腔室內(nèi)各點(包括最冷點)的溫度在每次滅菌程序運行過程中的差值≤

1℃.(P256)熱分布均勻性，滅菌工藝規(guī)定的階段時間是對瓶內(nèi)藥業(yè)進行升溫、保溫、降溫的整個滅菌過程中，在滅菌柜內(nèi)部任何一點的溫度都應(yīng)達到工藝規(guī)定的溫度。特別是恒溫階段，溫差應(yīng)≤0.5℃.(《藥品GMP驗證教程》P273)當產(chǎn)品達到滅菌溫度直至冷卻開始的過程中,溫度變化應(yīng)當保持在

0.5℃以內(nèi)。對實驗數(shù)據(jù)作統(tǒng)計分析,最冷點和腔室平均溫度間差值應(yīng)不超過

2.5℃，如果超過說明設(shè)備性能太差或存在某種故障。有好的熱分布狀態(tài)，冷點的F0值和產(chǎn)品F0平均值之間的差值不超過2.5（P352-354）

最大負載狀態(tài)下，熱穿透試驗的結(jié)果達到最冷點滅菌物品的暴露時間為121℃≥15min，即F0≥15。（P255-266）9第9頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證合格判斷—濕熱滅菌10項目次數(shù)最高值、最低值與平均值溫差F0值空載熱分布3次≤±1℃滿載熱分布3次≤±1.5℃（普通制劑）≤±2.5℃（大容量制劑）熱穿透試驗3次最低F0>8；最低F0值與平均F0值的差值≤2.5min微生物挑戰(zhàn)性試驗微生物殘存率<10-6第10頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月再驗證周期1、儀表校正應(yīng)每個季度進行一次，或根據(jù)具體企業(yè)內(nèi)部有關(guān)校驗周期的規(guī)定校正；2、微生物標定物試驗應(yīng)每個季度進行一次；3、真空度實驗應(yīng)每年進行一次；4、熱分布試驗應(yīng)每年進行一次；任何重大變更（如改變裝載狀態(tài)、改變滅菌時間、更換滅菌物品）或重大的維修項目完成后，均要進行驗證，以證明各種不同的變更對已驗證的滅菌系統(tǒng)的滅菌效果沒有不良影響。11第11頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月驗證合格判斷—凍干設(shè)備12制冷性能空載隔板降溫速度導(dǎo)熱介質(zhì)從10℃降至-40℃不超過70min平均降溫速度>1.5℃/min導(dǎo)熱介質(zhì)從10℃降至-50℃不超過90min真空冷凝器降溫能力低于-70℃的水平滿載隔板降溫速度導(dǎo)熱介質(zhì)從10℃降至-35℃不超過100min導(dǎo)熱介質(zhì)從10℃降至-45℃不超過120min真空冷凝器降溫能力低于-55℃的水平制品處方中如含有較多有機溶劑時，應(yīng)達到低于-65℃的水平真空冷凝器最大捕集水分的能力控溫能力空載開啟電加熱器100%功率，導(dǎo)熱介質(zhì)升溫速度應(yīng)>25℃/h，升溫幅度超過50℃滿載開啟電加熱器100%功率，導(dǎo)熱介質(zhì)升溫速度應(yīng)>20℃/h導(dǎo)熱介質(zhì)控溫精度：導(dǎo)熱介質(zhì)升溫過程中，精度應(yīng)在±

1.0℃的范圍內(nèi)波動第12頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月統(tǒng)計數(shù)據(jù)的具體含義T:實際溫度T0:標準滅菌溫度13F=△t∑10(T-T0)/ZD值—微生物耐熱參數(shù)：系指一定溫度下將微生物殺滅90%或使之下降一個對數(shù)單位所需的時間（分鐘）Z值—滅菌溫度系數(shù)：系指使某一種微生物的D值變化一個對數(shù)單位，滅菌溫度應(yīng)升高或下降的度數(shù)F值—標準滅菌時間：系指被滅菌品在滅菌過程中獲得參照標準條件下的相同滅菌效果的曝熱時間第13頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月干熱FH值計算說明14FH表示相當于溫度T0=170℃下的標準干滅菌時間；干熱滅菌時取Z=20℃，去熱原時取Z=54℃若恒定在260度30分鐘則實際的計算公式

10(260-170)/54×30=101.66667×30=1392若恒定在320度5分鐘則實際的計算公式

10(320-170)/54×5=102.77778×5=2997第14頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月濕熱F0值計算說明15

F0表示相當于溫度T0=121℃下的標準干滅菌時間；Z=10℃若恒定在118度30分鐘則實際的計算公式是

10(118-121)/10×30=10-0.3×30=15.0356若恒定在121度30分鐘則實際的計算公式是

10(121-121)/10×30=100×30=30若恒定在124度30分鐘則實際的計算公式是

10(124-121)/10×30=100.3×30=59.8579第15頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月濕熱F0值計算說明16第16頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月最大值、最小值標準方差平均值最大-最小值平均-最小值最大-平均值統(tǒng)計計算17統(tǒng)計數(shù)據(jù)的具體含義第17頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月T3溫度驗證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解18校準結(jié)果校準后偏差第18頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月T3溫度驗證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解19第19頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月T3溫度驗證系統(tǒng)數(shù)據(jù)講解20第20頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月T3數(shù)據(jù)講解21第21頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月22問題探討第22頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月23問題探討第23頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月24問題探討第24頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月問題探討251、濕熱滅菌柜腔室內(nèi)溫度上下分層－－排氣不徹底；－－疏水閥堵塞。2、隧道式烘箱溫度控制顯示與驗證儀溫度差異很大－－測溫探頭質(zhì)量問題；－－測溫探頭位置（高度）。3、隧道式烘箱腔室溫度分布差異很大－－部分加熱管損壞；－－進風、回風的調(diào)節(jié)問題。第25頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月26在進行滅菌工藝驗證時，一般會放置一個校驗的探頭在滅菌柜控制探頭旁邊，這兩者之間的溫度差異有什么要求？是否應(yīng)按校樣標準，只允許±0.5℃的偏差？

一般來說:a：滅菌器自帶的獨立的記錄探頭與監(jiān)控探頭就應(yīng)完成足夠的驗證數(shù)據(jù)，然后對存在的偏差作修正；

b：驗證所用的測溫探頭的精度應(yīng)優(yōu)于滅菌器自帶的記錄探頭和監(jiān)控探頭；

c：驗證本身的作用之一是對滅菌器自帶的監(jiān)控探頭和記錄探頭進行修正，以便正常使用時達到較為準確的溫度值。

目前沒有找到“只允許±0.5℃的偏差”的說法。問題探討第26頁，課件共28頁，創(chuàng)作于2023年2月27滿載熱分布和空載熱分布對于滅菌效果上體現(xiàn)出的意義有何不同？

兩項試驗都是測量滅菌腔室的溫度分布情況，還不反映產(chǎn)品內(nèi)的溫度和熱效益的情況，還不能直接反映產(chǎn)品的滅菌效果。但腔室情