實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移骨靶向藥物治療進(jìn)展

實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移

骨靶向藥物治療進(jìn)展目錄01骨相關(guān)事件及其危害02骨靶向藥物的治療進(jìn)展SREs的概念SREs的疾病負(fù)擔(dān)常見瘤種的發(fā)病率和死亡率Datasource:Globocan2018ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.54.427.448.523.153.355.214.216.613.633.19.37.12018年各瘤種發(fā)病率/死亡率的中國(guó)和全球范圍數(shù)據(jù)發(fā)病率死亡率腫瘤類型晚期實(shí)體瘤患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)高SOURCE:DataarefromastudyoftheUSpopulation;Electronicmedicalrecords(OncologyServicesComprehensiveElectronicRecords[OSCER]),569,000patients,52UScancercenters.HernandezRK,WadeSW,ReichA,etal.BMCCancer2018;18:44.乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌婦瘤肺癌骨髓瘤前列腺癌腎癌其他各瘤種晚期患者骨轉(zhuǎn)移的10年發(fā)病率“惡性循環(huán)”假說1惡性腫瘤對(duì)骨的影響溶骨性的骨轉(zhuǎn)移往往被描述成一個(gè)“惡性循環(huán)”過程，轉(zhuǎn)移瘤促進(jìn)骨質(zhì)溶解，骨質(zhì)溶解亦可促進(jìn)轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)。在這個(gè)模型中，轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞作為循環(huán)的起始，促進(jìn)成骨細(xì)胞等過度釋放RANKL，促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化以及活化，加速骨質(zhì)的溶解過程。骨質(zhì)內(nèi)儲(chǔ)存了大量可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的細(xì)胞因子，骨溶解的加速進(jìn)而可以促進(jìn)這些細(xì)胞因子的釋放和活化。該“惡性循環(huán)”不僅加速了骨質(zhì)破壞的過程，還會(huì)促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)一步增殖。細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子活化破骨細(xì)胞成骨細(xì)胞RANK配體RANK1.RoodmanGD.NEnglJMed.2004;350(16):1655-1664.SREs（Skeletal-RelatedEvents），骨相關(guān)事件SREs的定義SREs是指在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移或骨病患者中，由于疾病進(jìn)展帶來的一系列骨并發(fā)癥總和。SREs是一組事件，常作為研究終點(diǎn)用于評(píng)價(jià)治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的療效1，目前FDA《腫瘤藥物臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)指南》6中明確規(guī)定SREs包括以下四種*。1.ColemanRE.Cancer1997;80:1588-94;2.DrudgeCoatesL,RajbabuK.IntJPaliatNurs2008;4:1106;3.FurstenbergCH,Wiedenh?ferB,GernerJF,etal.JBoneJointSurgBr2009;91:2404;4.GralowJR,BiermannJS,FarookiA,etal.JNatlComprCancNetw2009;7(suppl_3):S135;5.MalviyaA,GerrandC.PalliatMed2012;26:78896.6./media/71195/download骨放療骨手術(shù)脊髓壓迫病理性骨折長(zhǎng)骨骨折可能導(dǎo)致殘疾1椎體骨折可能導(dǎo)致高度丟失1肋骨骨折可能導(dǎo)致限制性肺病1治療骨轉(zhuǎn)移的主要方式4疼痛緩解持續(xù)3-4個(gè)月4病理性骨折的固定5圍手術(shù)期死亡率6-15%5術(shù)后中位生存期2-14個(gè)月5導(dǎo)致疼痛和殘疾248小時(shí)內(nèi)進(jìn)行減壓手術(shù)療效會(huì)提升2*除以上四種外，還有一些文獻(xiàn)中會(huì)將惡性高鈣血癥和骨痛定義為SREs病理性骨折病理性骨折是指發(fā)生在骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨質(zhì)丟失部位的骨折?；加泄寝D(zhuǎn)移或多發(fā)性骨髓瘤的晚期癌癥患者的病理性骨折可能是需要住院治療的重要事件。除了疼痛，這種骨折還會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的損傷和殘疾1、2病理性骨折是晚期癌癥患者最常見的SREs類型2-5正常骨折病理性骨折1.MundyGR.NatRevCancer.2002;2(8):584-5932.SaadF,OlssonC,SchulmanCC.EurUrol.2004;46:731-740.3.LiptonA,TheriaultRL,HortobagyiGN,etal.Cancer.2000;88:1082-1090.4.BerensonJR,LichtensteinA,PorterL,etal.JClinOncol.1998;16:593-602.5.RosenLS,GordonD,TchekmedyianNS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.骨放療骨轉(zhuǎn)移放療的目的是止痛和預(yù)防骨折。包括外照射和放射性核素治療。骨痛需要放療的SREs定義1：①非承重骨的骨轉(zhuǎn)移（如肋骨、手臂），伴骨痛（VAS4分），經(jīng)中度止痛藥無效而接受放療屬于SREs；②承重骨骨轉(zhuǎn)移，伴疼痛（VAS4分）接受放療屬于SREs；③承重骨骨轉(zhuǎn)移無疼痛，但有明顯骨質(zhì)破壞而接受放療則屬于伴隨治療。放療通常用于治療腫瘤原發(fā)灶，但當(dāng)腫瘤擴(kuò)散到骨骼時(shí)，它也用于治療或控制骨轉(zhuǎn)移，并減輕疼痛2,3既是一種治療方式，也是一種SRE1.肺癌骨轉(zhuǎn)移診療專家共識(shí)（2019版）2.AmericanCancerSociety.ACSWebsite.Availableat:/treatment/understanding-yourdiagnosis/advanced-cancer/treating-bone-metastases.html.RevisedDecember16,2016.AccessedMay7,2017.3.Pandit-TaskarN,BatrakiM,DivgiCR.JNuclMed.2004;45:1358-1365骨手術(shù)當(dāng)有骨折的風(fēng)險(xiǎn)或已經(jīng)骨折時(shí)，可能需要手術(shù)來保持穩(wěn)定，減輕疼痛，并防止進(jìn)一步的并發(fā)癥1但手術(shù)作為一種有創(chuàng)的治療方式，患者的康復(fù)過程可能充滿挑戰(zhàn)，通常需要住院治療2既是一種治療方式，也是一種SRE1.GralowJR,BiermannJS,FarookiA,etal.JNatlComprCancNetw.2009;7(Suppl3):S1-S35.2.SaadF,LiptonA,CookR,etal.Cancer.2007;110:1860-1867.3.BiermannJS,HoltGE,LewisVO,SchwartzHS,YaszemskiMJ.JBoneJointSurgAm.2009;91:1518-1530.手術(shù)的目的是減輕疼痛，維持功能，穩(wěn)定骨骼，治療骨轉(zhuǎn)移患者的兩種手術(shù)方法如下:固定技術(shù)（內(nèi)固定，外固定）：包括使用髓內(nèi)釘、鋼板、螺釘和骨假體來穩(wěn)定骨骼微創(chuàng)技術(shù)：向患處注入骨水泥以使其穩(wěn)定在選擇最佳手術(shù)方案時(shí)，要考慮許多因素，包括病變的程度、患者的健康情況和預(yù)期壽命3脊髓壓迫如果腫瘤轉(zhuǎn)移到脊柱骨質(zhì)上，可能會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)膨脹，從而壓迫脊髓。此外，椎體發(fā)生病理性骨折也可導(dǎo)致脊髓受壓1脊髓受壓的癥狀包括2：疼痛、感覺喪失、癱瘓和失禁等1.NiederC,HauklandE,PawinskiA,DalhaugA.BMCUrol.2010;10:23.2.AmericanCancerSociety.Managingsymptomsofbonemetastases.ACSWebsite.Availableat:/content/cancer/en/treatment/understanding-yourdiagnosis/advanced-cancer/managing-symptoms-of-bonemetastases.html.ReviewedDecember16,2016.AccessedMay7,20173.LiptonA,TheriaultRL,HortobagyiGN,etal.Cancer.2000;88:1082-1090.4.BerensonJR,LichtensteinA,PorterL,etal.JClinOncol.1998;16:593-602.5.SaadF,McKiernanJ,EasthamJ.UrolOncol.2006;24:4-12.6.DushyanthenS,CossignyDA,QuanGM.2013;6:61-80.7.RosenLS,GordonD,TchekmedyianS,etal.JClinOncol.2003;21:3150-31578.LevackP,GrahamJ,CollieD,etal.ClinOncol.2002;14:472-480.9.BakarD,TanenbaumJE,PhanK,etal.NeurosurgFocus.2016;41(2):E2.10.HagiwaraM,DeleaTE,SavilleMW,ChungK.2013;16:23-27.11.SciubbaDM,BaajAA,GokaslanZL.Chapter49:Spinalcordcompression.In:NiederhuberJE,eds.Abeloff’sClinicalOncology.5thed.Philadelphia,PA:ChurchillLivingstoneElsevier;2014:715-724.盡管與其他類型的SREs相比，脊髓壓迫的發(fā)生率較低，但卻是最嚴(yán)重的SREs類型，因?yàn)檫@種類型可能導(dǎo)致癱瘓3-7與脊髓壓迫相關(guān)的最常見的腫瘤類型是乳腺癌、肺癌和前列腺癌8,9脊髓壓迫是需要立即進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的腫瘤緊急情況10放療能降低腫瘤負(fù)荷和減輕疼痛，是脊髓壓迫的主要治療方法，也可以使用糖皮質(zhì)激素和外科手術(shù)11SREs的診斷1清楚顯示骨質(zhì)破壞和硬化沉積提供易于觀察的軟組織擴(kuò)展骨轉(zhuǎn)移為軟組織和骨骼提供鮮明的對(duì)比度分辨率計(jì)算機(jī)斷層掃描，CT生成多平面圖像，可以在矢狀面上對(duì)整個(gè)脊柱和脊髓進(jìn)行成像腫瘤與正常骨髓MRI信號(hào)強(qiáng)度的差異有助于骨轉(zhuǎn)移的檢測(cè)磁共振成像，MRI代謝可視化的全身檢查價(jià)格昂貴18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（PET-CT）1.ColemanR,BodyJJ,AaproM,etal.Boneheathincancerpatients:ESMOClinicalPracticeGuidelines.AnnOncol.2014;25Suppl3:iii124-iii137椎體轉(zhuǎn)移CT椎體轉(zhuǎn)移MRI多發(fā)轉(zhuǎn)移PET-CT目錄01骨相關(guān)事件及其危害02骨靶向藥物的治療進(jìn)展SREs的概念SREs的疾病負(fù)擔(dān)SREs的發(fā)生率以下數(shù)據(jù)比較了靜脈雙膦酸鹽與安慰劑治療實(shí)體瘤或多發(fā)性骨髓瘤骨轉(zhuǎn)移患者的比例，以確定如果未經(jīng)治療將發(fā)生SREs的患者的比例1-4，根據(jù)這些數(shù)據(jù)，每種癌癥類型的SREs發(fā)生率如下：乳腺癌：如果不干預(yù)，64%的乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者將在24個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷SREs2前列腺癌：如果不干預(yù)，49%的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者將在24個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷SREs1肺癌和其他實(shí)體腫瘤：44%的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者和來自其他實(shí)體腫瘤(不包括乳腺癌和前列腺癌)的骨轉(zhuǎn)移患者，如果不治療，將在9個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷SREs4多發(fā)性骨髓瘤：在骨髓瘤患者中，51%的骨病損如果不治療，將在21個(gè)月內(nèi)經(jīng)歷SREs3患者占比（%）（P＜0.001）（P=0.028）（P=0.127）（P=0.015）n=3673842142082572501981791.SaadF,GleasonDM,MurrayR,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882.2.LiptonA,TheriaultRL,HortobagyiGN,etal.Cancer.2000;88:1082-1090.3.BerensonJR,LichtensteinA,PorterL,etal.JClinOncol.1998;16:593-602.4.RosenLS,GordonD,TchekmedyianS,etal.JClinOncol.2003;21:3150-3157.SREs的發(fā)生時(shí)間SREs在研究中的發(fā)生時(shí)間是指從隨機(jī)化到患者第一次發(fā)生SRE的時(shí)間，通常使用中位時(shí)間來定義。月a.發(fā)生第一次SRE的中位時(shí)間來自四項(xiàng)晚期癌癥和骨轉(zhuǎn)移或病變中的靜脈注射雙膦酸鹽關(guān)鍵試驗(yàn)的安慰劑組（乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤：帕米膦酸vs安慰劑；前列腺癌和肺/其他實(shí)體瘤：唑來膦酸vs安慰劑）b.中位生存期來自四項(xiàng)不同的發(fā)表研究，每項(xiàng)研究評(píng)估一種不同的腫瘤類型，其中所有患者組均包括一定比例的骨轉(zhuǎn)移或病變患者。各種癌癥的中位生存期b未接受治療的各種癌癥患者首次SRE的中位數(shù)時(shí)間a/1-4首次SRE的中位數(shù)時(shí)間和中位生存期值得注意的是，首次SRE指的是每位患者的第一次發(fā)生在研究中的SRE(在進(jìn)入試驗(yàn)之前，相當(dāng)比例的患者已經(jīng)經(jīng)歷了SREs)對(duì)于沒有接受骨改良藥物治療患者，首次SRE的中位時(shí)間小于1年1.LiptonA,TheriaultRL,HortobagyiGN,etal.Cancer.2000;88:1082-10902.RosenLS,GordonD,TchekmedyianNS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.3.BerensonJR,LichtensteinA,PorterLetal.NewEnglJMed.1996;334(8):488-493.4.SaadF,GleasonDM,MurrayR,etal.JNatlCancerInst.2002;94(19):1458-1468.瘤種和SREs以及其他骨病發(fā)癥類型的關(guān)系經(jīng)歷過各種SREs和骨并發(fā)癥的轉(zhuǎn)移癌患者的百分比1-5乳腺癌前列腺癌肺癌/其他實(shí)體瘤骨髓瘤在研究中發(fā)生了骨并發(fā)癥骨放射治療病理性骨折骨手術(shù)脊髓壓迫惡性高鈣血癥患者比例數(shù)據(jù)代表了四個(gè)不同試驗(yàn)的安慰劑組中發(fā)生骨并發(fā)癥的骨轉(zhuǎn)移患者的比例[乳腺試驗(yàn)(N=384)；前列腺癌試驗(yàn)(N=208)；肺癌及其他實(shí)體瘤(N=250)；多發(fā)性骨髓瘤(N=179)]在所有癌癥類型中，病理性骨折和骨放射治療是目前最常見的SREs除了了解SREs發(fā)生的發(fā)生率和發(fā)生的時(shí)間外，按腫瘤類型了解每種SRE的發(fā)生頻率也很有價(jià)值1.LiptonA,TheriaultRL,HortobagyiGN,etal.Cancer.2000;88:1082-1090.2.BerensonJR,LichtensteinA,PorterL,etal.JClinOncol.1998;16:593-602.3.RosenLS,GordonD,TchekmedyianNS,etal.Cancer.2004;100:2613-2621.4.SaadF,GleasonDM,MurrayR,etal.JNatlCancerInst.2002;94(19):1458-14685.CostaL,BadiaX,ChowE,LiptonA,WardleyA.2008;16:879-889.SREs的危險(xiǎn)因素

疼痛和SRE無論是否存在疼痛，所有骨轉(zhuǎn)移患者都有發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)1-3既往發(fā)生過SRE已經(jīng)發(fā)生過SRE的患者有更高風(fēng)險(xiǎn)再次發(fā)生SREs在經(jīng)歷≥1SRE的乳腺癌或前列腺癌患者中，約66%經(jīng)歷了隨后的SREs4，5在前列腺癌患者中，同種類型的SRE從第一次到第二次的中位時(shí)間為23天；不同類型的SRE從第一種到第二種的中位時(shí)間為21天41.GoblirschMJ,ZwolakPP,ClohisyDR.ClinCancerRes.2006;12(20Suppl):6231s-6235s2.CleelandCS.CinCancerResearch.2006:12(20Suppl):6236s-6242s.3.EasthamJ,McKiernanJ,GleasonD,ZhengM,SaadF.JClinOncol.2005;23:16s.Abstract4561andpresentation.4.AbdulhalimAM,HussainA,MullinsCDetal.ValueHealth.2014(17):PCN24.5.HussainA,YongC,TkaczukK,etal.SupportCareCancer.2014;22(Suppl1):S1-S238.導(dǎo)致行動(dòng)不便影響正常生活及工作需要住院治療增加治療費(fèi)用縮短生存期增加疼痛惡化情緒骨相關(guān)事件(SRE)的危害WeinfurtKP,etal.AnnOncol.2005;16:579-584.WeinfurtKP,etal.MedCare.2004;42:164-175.SaadF,etal.EurUrol.2004;46:731-740.SaadF,etal.Cancer.2007;110:1860-1867.HagiwaraM,etal.ProstateCancerProstaticDis.2013;16:23-27.CostaL,etal.SupportCareCancer.2008;16:879-889.N?rgaardM,etal.JUrol.2010;184(1):162-167.YongM,etal.JClinOnc.2009;27(15S):e22210.OefeleinMG,etal.JUrol.2002;168:1005-1007.SRE的危害對(duì)生存的影響對(duì)經(jīng)濟(jì)的影響對(duì)生活工作的影響目錄01骨相關(guān)事件及其危害02骨靶向藥物的治療進(jìn)展乳腺癌骨轉(zhuǎn)移前列腺癌骨轉(zhuǎn)移肺癌等其他腫瘤骨轉(zhuǎn)移雙膦酸鹽類藥物雙膦酸鹽已在臨床上使用了30多年，1977年批準(zhǔn)了首個(gè)雙膦酸鹽，依替膦酸鹽；雙膦酸鹽是使用最廣泛的抗骨重吸收藥物，是降低骨轉(zhuǎn)移患者的SREs風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)準(zhǔn)治療；針對(duì)不同適應(yīng)癥的雙膦酸鹽已得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，包括：阿侖膦酸鈉、依替膦酸鹽、伊班膦酸鹽、帕米膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來磷酸等。其中，只有兩種靜脈注射制劑被全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于降低骨轉(zhuǎn)移患者的SREs風(fēng)險(xiǎn)：帕米膦酸鈉和唑來膦酸。LiEC,DavisLE.Zoledronicacid:anewparenteralbisphosphonate.ClinTher.2003;25(11):2669-2708.

2.IbrahimA,ScherN,WilliamsG,etal.ClinCancerRes.2003;9:2394-2399.3.Aredia?[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalCorporation;May2012.4.Zometa?[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalCorporation;December2016.乳腺癌前列腺癌其他實(shí)體瘤多發(fā)性骨髓瘤帕米膦酸鈉是a否否是唑來膦酸是是b是是a帕米膦酸鈉僅被批準(zhǔn)用于治療溶骨性骨轉(zhuǎn)移b唑來膦酸鈉僅被批準(zhǔn)用于≥1種激素治療后進(jìn)展的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者SRE適應(yīng)癥唑來膦酸在實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤中的臨床研究匯總SRE*患者比例分析首次SRE的時(shí)間分析研究研究組&患者數(shù)量SRE比例P值中位數(shù)風(fēng)險(xiǎn)比P值多發(fā)性骨髓瘤和乳腺癌唑來膦酸4mg（n=561）帕米膦酸鈉組（n=555）44%46%0.463733630.920.32前列腺癌唑來膦酸4mg（n=214）安慰劑組（n=208）33%44%0.02NR3210.670.011其他實(shí)體瘤唑來膦酸4mg（n=257）安慰劑組（n=250）38%44%0.132301630.730.023*在所有的臨床研究中，SREs被定義為病理性骨折、骨放射治療、骨外科手術(shù)或脊髓壓迫。此外，前列腺癌的研究還包括化療的改變，因?yàn)镾RE增加了疼痛1Zometa?[packageinsert].EastHanover,NJ:NovartisPharmaceuticalCorporation;December2016.2.SaadF,GleasonDM,MurrayR,etal.JNatlCancerInst.2004;96:879-882.地舒單抗120mgSCQ4W安慰劑IVQ4W唑來膦酸4mgIVQ4W研究結(jié)束人群≥18歲女性確診乳腺癌1個(gè)或以上骨轉(zhuǎn)移的證據(jù)足夠的器官功能ECOGPS

0-2血清鈣2.0-2.9mmol/LCrCl≥30mL/min排除既往或目前使用雙膦酸鹽的患者隨機(jī)

1:1研究設(shè)計(jì)——多中心，隨機(jī)，雙盲雙模擬，陽(yáng)性對(duì)照，III期臨床試驗(yàn)安慰劑SCQ4W(n=1026)(n=1020)研究強(qiáng)烈建議每天補(bǔ)鈣(500mg)和維生素D(400U)主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間（非劣效）次要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間（優(yōu)效），首次及隨后出現(xiàn)SRE的時(shí)間探索性終點(diǎn)：治療13周后uNTx*較基線變化的百分比StopeckAT,LiptonA,BodyJJ,etal.JClinOncol2010;28:5132-9.Study136*uNTx,Cross-LinkedN-TelopeptideoftypeIcollagen,I型膠原N-末端肽交聯(lián)一種成熟膠原的代謝產(chǎn)物，能反映骨轉(zhuǎn)換過程.地舒單抗對(duì)比唑來膦酸治療晚期乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的研究-Study136

主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間StopeckAT,LiptonA,BodyJJ,etal.JClinOncol2010;28:5132-9.——地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組Study136次要終點(diǎn)：首次及隨后出現(xiàn)SRE的時(shí)間SREs累積平均次數(shù)地舒單抗對(duì)比唑來膦酸風(fēng)險(xiǎn)下降地舒單抗（n=1026）唑來膦酸（n=1020）StopeckAT,LiptonA,BodyJJ,etal.JClinOncol2010;28:5132-9.——地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組月Study136發(fā)生SRE的患者比例Study136StopeckA,deBoerR,FujiwaraY,etal.CancerRes2009;69(suppl_24):abstract22andoralpresentation.*49周,**73周,***研究時(shí)長(zhǎng)為34個(gè)月;參與研究的中位時(shí)間為17個(gè)月.地舒單抗組與唑來膦酸組有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的不良反應(yīng)中，腎臟損害，急性期反應(yīng)，疼痛等相關(guān)不良反應(yīng)，地舒單抗組顯著低于唑來膦酸組；牙疼，低鈣血癥更常見于地舒單抗組；其余常見不良反應(yīng)無顯著差異。下頜骨壞死(ONJ)發(fā)生率低，在地舒單抗組為2%，唑來膦酸組為1.4%，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)StopeckAT,LiptonA,BodyJJ,etal.JClinOncol2010;28:5132-9.

地舒單抗組唑來膦酸組（n=1,020）（n=1,013）NO.%NO.%發(fā)熱17016.724724.4骨痛18618.223823.5關(guān)節(jié)痛25024.529128.7貧血19218.823222.9寒戰(zhàn)292.8585.7疼痛727.1979.6腎衰20.2252.5消化不良525.1747.3腰椎骨折353.4565.5ALT升高282.7474.6水腫222.2403.9高鈣血癥171.7353.5脊柱轉(zhuǎn)移90.9212.1皮膚色素沉著70.7191.9高熱40.4151.5支氣管痙攣20.2101.0血尿素氮升高00.080.8急性腎衰竭10.170.7牙痛575.6373.7低鈣血癥565.5343.4支持地舒單抗支持唑來膦酸風(fēng)險(xiǎn)差異Study136沒有中重度疼痛(BPI-SF評(píng)分>4分)的患者群地舒單抗唑來膦酸*簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表-短表(BPI-SF)，總分11分，無痛(0分),輕微疼痛(1–4分),中度疼痛(5–6分),重度疼痛(7–10分)。基線時(shí)患者的疼痛中位評(píng)分為：5分(IQR3–7).CleelandCS,BodyJJ,StopeckA,etal.Cancer,2012,119(4):832-838.對(duì)疼痛的延緩——地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組43%的患者在基線時(shí)存在中度及以上的疼痛，16%的患者基線時(shí)需要強(qiáng)鎮(zhèn)痛（每天使用嗎啡鎮(zhèn)痛）。唑來膦酸組中更多的患者鎮(zhèn)痛需求增強(qiáng)（從無需或只需弱鎮(zhèn)痛發(fā)展為需要強(qiáng)鎮(zhèn)痛）。地舒單抗組與唑來膦酸組對(duì)比，中重度疼痛的出現(xiàn)顯著推遲3.9個(gè)月。從無需或弱鎮(zhèn)痛發(fā)展為需要強(qiáng)鎮(zhèn)痛的患者比例(%)月月Study136對(duì)生活質(zhì)量的改善HRQoL改善的患者比例(%)月HRQoL有臨床意義的改善定義為：FACT-G量表分?jǐn)?shù)增加≥5分.Martin,M，Bell,R，Bourgeois,H,etal.ClinCancerRes.2012Sep1;18(17):4841-9.地舒單抗120mgQ4W（n=956）唑來膦酸4mgQ4W（n=952）Study136HRQoL得到有臨床意義改善的患者比例，地舒單抗組比唑來膦酸組多10%。研究設(shè)計(jì)——多中心，隨機(jī)，雙盲雙模擬，陽(yáng)性對(duì)照，III期臨床試驗(yàn)Study103地舒單抗120mgSCQ4W安慰劑IVQ4W唑來膦酸4mgIVQ4W研究結(jié)束人群≥18歲男性確診去勢(shì)抵抗性前列腺癌1個(gè)或以上骨轉(zhuǎn)移的證據(jù)足夠的器官功能ECOGPS

0-2血清鈣2.0-2.9mmol/L排除既往或目前使用雙膦酸鹽的患者隨機(jī)

1:1安慰劑SCQ4W(n=1026)(n=1020)研究強(qiáng)烈建議每天補(bǔ)鈣(500mg)和維生素D(400U)主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間（非劣效）次要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間（優(yōu)效），首次及隨后出現(xiàn)SRE的時(shí)間探索性終點(diǎn)：治療13周后uNTx較基線變化的百分比FizaziK,CarducciM,SmithM,etal.Lancet2011;377:813-22.地舒單抗對(duì)比唑來膦酸治療去勢(shì)抵抗前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的研究-Study103主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間——地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組FizaziK,CarducciM,SmithM,etal.Lancet2011;377:813-22.Study103次要終點(diǎn)：首次及隨后出現(xiàn)SRE的時(shí)間——地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組FizaziK,CarducciM,SmithM,etal.Lancet2011;377:813-22.SREs累積平均次數(shù)地舒單抗唑來膦酸月地舒單抗對(duì)比唑來膦酸風(fēng)險(xiǎn)下降Study103唑來膦酸地舒單抗P值(n=945)(n=943)整體安全性總結(jié)任何AE

918(97%)

916(97%)

1·00發(fā)生頻率≥20%的AE貧血

341(36%)337(36%)

0·89背痛287(30%)

304(32%)

0·40食欲減退274(29%)

267(28%)

0·76惡心

245(26%)

272(29%)

0·16疲乏222(23%)257(27%)0·06便秘

251(27%)

236(25%)

0·46骨痛

245(26%)

235(25%)

0·63乏力

239(25%)

239(25%)

1·00關(guān)節(jié)痛

202(21%)

194(21%)0·69肢體疼痛

196(21%)

197(21%)

0·95外周水腫

174(18%)

192(20%)

0·30導(dǎo)致治療停止的AE

138(15%)

164(17%)

0·103級(jí)或4級(jí)的AEs

628(66%)

678(72%)

0·01SAEs

568(60%)

594(63%)

0·20致命性AEs

276(29%)

283(30%)0·72關(guān)注的AEs感染性AEs

375(40%)402(43%)

0·21ONJ（總體）

12(1%)

22(2%)

0·091年5(1%)10(1%)2年

8(1%)

22(2%)低鈣血癥

55(6%)

121(13%)<0·0001新發(fā)原發(fā)惡性疾病10(1%)

18(2%)

0·13低鈣血癥發(fā)生率地舒單抗組顯著高于唑來膦酸組；其余常見不良反應(yīng)無顯著差異。下頜骨壞死（ONJ）發(fā)生率低，在地舒單抗組為2%，唑來膦酸組為1%，無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)FizaziK,

CarducciM,SmithM,

etal.Lancet

2011;377:813-22.Study103研究設(shè)計(jì)——多中心，隨機(jī)，雙盲雙模擬，陽(yáng)性對(duì)照，III期臨床試驗(yàn)HenryDH,CostaL,GoldwasserF,etal.JClinOncol2011;29:1125-32.Study244地舒單抗120mgSCQ4W安慰劑IVQ4W唑來膦酸4mgIVQ4W研究結(jié)束人群≥18歲確診實(shí)體瘤(乳腺癌和前列腺癌除外)及多發(fā)性骨髓瘤1個(gè)或以上骨轉(zhuǎn)移的證據(jù)足夠的器官功能ECOGPS

0-2CrCl≥30mL/min排除既往或目前使用雙膦酸鹽的患者隨機(jī)

1:1安慰劑SCQ4W(n=886)(n=890)研究強(qiáng)烈建議每天補(bǔ)鈣(500mg)和維生素D(400U)主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間（非劣效）次要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間（優(yōu)效），首次及隨后出現(xiàn)SRE的時(shí)間探索性終點(diǎn)：治療13周后uNTx較基線變化的百分比其中入組實(shí)體瘤患者n=1597，其中肺癌（51%）n=811，腎細(xì)胞（10%）n=155，膀胱癌（4%）n=63，直腸癌（4%）n=60，結(jié)腸癌（4%）n=59地舒單抗對(duì)比唑來膦酸治療實(shí)體瘤（除乳腺癌和前列腺癌）骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤患者的隨機(jī)雙盲研究-Study244主要終點(diǎn)：首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間---主要分析&實(shí)體瘤亞組——實(shí)體瘤亞組分析地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組HenryDH,CostaL,GoldwasserF,etal.JClinOncol2011;29:1125-32.HenryD,Vadhan-RajS,HirshV,etal.SupportCareCancer2014;22:679-87.Study244——地舒單抗組顯著優(yōu)于唑來膦酸組HenryD,Vadhan-RajS,HirshV,etal.SupportCareCancer2014;22:679-87.次要終點(diǎn)：首次及隨后出現(xiàn)SRE的時(shí)間---實(shí)體瘤亞組月地舒單抗（n=800）唑來膦酸（n=797）SREs累積平均次數(shù)Study244發(fā)生率，n(%)地舒單抗組唑來膦酸組（N=792）（N=786）總體安全性總結(jié)任何AE757(96)751(96)發(fā)生率≥20%的AEs貧血

219(28)250(32)惡心

219(28)

233(30)呼吸困難210(26)

181(23)疲乏

192(24)

198(25)便秘

167(21)

182(23)厭食

151(19)

182(23)背痛149(19)

173(22)虛弱

154(19)167(21)嘔吐164(21)166(21)SAEs

502(63)

534(68)死亡307(39)322(41)3級(jí)或4級(jí)低鈣血癥35(4)14(2)

下頜骨壞死（ONJ）6(0.8)9(1.1)急性期反應(yīng)56(7)

116(15)腎臟AEs56(7)81(10)急性期反應(yīng)、腎臟相關(guān)不良反應(yīng)、疼痛等發(fā)生率地舒單抗組低于唑來膦酸組；其余常見不良反應(yīng)無顯著差異。下頜骨壞死（ONJ）發(fā)生率低，地舒單抗組0.8%，唑來膦酸組1.1%，無顯著統(tǒng)計(jì)差異。不良反應(yīng)-實(shí)體瘤亞組HenryD，Vadhan-Raj,HirshV,etal.SupportCareCancer2014;22:679-87.Study244沒有中重度疼痛的患者群(BPI-SF評(píng)分>4分)地舒單抗唑來膦酸月月地舒單抗唑來膦酸沒有疼痛加重的患者群(BPI-SF評(píng)分增加≥2分)*簡(jiǎn)明疼痛評(píng)估量表-短表(BPI-SF)，總分11分，無痛(0分),輕微疼痛(1–4分),中度疼痛(5–6分),重度疼痛(7–10分)。基線時(shí)患者的疼痛中位評(píng)分為：5分(IQR3–7).HenryD,Vadhan-RajS,HirshV,etal.SupportCareCancer2014;22:679-87.對(duì)疼痛的改善---實(shí)體瘤亞組——地舒單抗相較唑來膦酸更有效預(yù)防疼痛進(jìn)展58.1%的實(shí)體瘤患者在基線時(shí)存在中度以上的疼痛，37.4%的患者基線時(shí)需要強(qiáng)鎮(zhèn)痛（每天使用嗎啡75-600mg）。對(duì)于實(shí)體瘤患者，地舒單抗使患者疼痛加重的時(shí)間推遲5.6個(gè)月。地舒單抗組與唑來膦酸組對(duì)比，顯著推遲中重度疼痛出現(xiàn)時(shí)間1個(gè)月。Study244Unitofmeasure

Study103去勢(shì)抵抗性前列腺癌#Study136乳腺癌Study244晚期實(shí)體瘤亞組(乳腺癌和前列腺癌除外)地舒單抗唑來膦酸地舒單抗唑來膦酸地舒單抗唑來膦酸出現(xiàn)首次SRE的中位時(shí)間(月)20·717·1NA26.421.415.4治療13周后uNTx/Cr較基線變化的百分比84%69%80%68%77%65%——3項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)結(jié)果均顯示地舒單抗對(duì)比唑來膦酸的療效優(yōu)勢(shì)#由于3項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)匯總分析得出，地舒單抗對(duì)比唑來膦酸，首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間延長(zhǎng)8.2個(gè)月，因此可以推測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的Study136結(jié)果，地舒單抗對(duì)比唑來膦酸首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間延長(zhǎng)將超8.2個(gè)月.首次出現(xiàn)SRE的時(shí)間&uNTx/CrStopeckAT,LiptonA,BodyJJ,etal.JClinOncol2010;28:5132-9.FizaziK,CarducciM,SmithM,etal.Lancet2011;377:813-22.HenryDH,CostaL,GoldwasserF,etal.JClinOncol2011;29:1125-32.三項(xiàng)關(guān)鍵研究中地舒單抗的療效數(shù)據(jù)LiptonA,FizaziK,StopeckAT,etal.EurJCancer2012;48:3082-92.地舒單抗唑來膦酸地舒單抗預(yù)防SREs療效優(yōu)于唑來膦酸LiptonA,etal.EurJCancer.2012;48(16):3082-3092.3項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)的匯總分析（實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移及多發(fā)性骨髓瘤骨病）LiptonA,FizaziK,StopeckAT,etal.EurJCancer2012;48:3082-92.相較于唑來膦酸，地舒單抗能有效延緩所有類型的SRE首次SRE發(fā)生時(shí)間首次及后續(xù)SRE發(fā)生時(shí)間任何SRE病理性骨折骨放療脊髓壓迫骨手術(shù)唑來膦酸(N=2861)地舒單抗(N=2862)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)SRE類型任何SRE病理性骨折骨放療脊髓壓迫骨手術(shù)唑來膦酸(N=2861)地舒單抗(N=2862)風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)SRE類型LiptonA,etal.EurJCancer.2012;48(16):3082-3092.患者基線對(duì)首次出現(xiàn)SRE時(shí)間的影響——無論ECOG評(píng)分/骨轉(zhuǎn)移數(shù)量/內(nèi)臟轉(zhuǎn)移與否/uNTx水平，地舒單抗組均顯著優(yōu)于唑來膦酸組首次出現(xiàn)SRE的風(fēng)險(xiǎn)的基線亞組分析ECOG評(píng)分骨轉(zhuǎn)移部位骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)目是否合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)移uNTx水平總體僅中軸骨僅四肢骨中軸骨+軀干骨是否唑來膦酸組地舒單抗組地舒單抗優(yōu)效唑來膦酸優(yōu)效患者基線對(duì)首次出現(xiàn)SRE時(shí)間的影響安全性LiptonA,etal.EurJCancer.2012;48(16):3082-3092.不良事件，n（%）地舒單抗組（N=2841）唑來膦酸組（N=2836）經(jīng)歷至少1個(gè)不良事件2734（96.2）2745（96.8）最常見不良事件惡心876（30.8）895（31.6）貧血771（27.1）859（30.3）乏力769（27.1）766（27.0）背痛718（25.3）747（26.3）食欲下降656（23.1）694（24.5）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等級(jí)≥3的不良事件2000（70.4）2009（70.8）嚴(yán)重不良事件1599（56.3）1620（57.1）導(dǎo)致治療中斷的不良事件270（9.5）280（9.9）關(guān)注的不良事件傳染性不良事件1233（43.4）1218（42.9）傳染性嚴(yán)重不良事件329（11.6）309（10.9）急性期反應(yīng)（前3天）246（8.7）572（20.2）心臟毒性有關(guān)的不良事件381（13.4）380（13.4）腎毒性有關(guān)的不良事件262（9.2）335（11.8）低鈣血癥273（9.6）141（5.0）接受過靜脈補(bǔ)充鈣劑治療104（3.6）47（1.7）3級(jí)或4級(jí)低鈣血癥105（3.7）48（1.7）低磷血癥61（2.1）32（1.1）頜骨壞死52（1.8）37（1.3）新發(fā)腫瘤28（1.0）18（0.6）注射部位反應(yīng)10（0.4）5（0.2）急性期反應(yīng)、腎臟相關(guān)不良反應(yīng)等發(fā)生率地舒單抗組低于唑來膦酸組。下頜骨壞死（ONJ）發(fā)生率低，地舒單抗組1.8%，唑來膦酸組1.3%，無顯著統(tǒng)計(jì)差異。NCCN指南推薦乳腺癌如發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，患者預(yù)期生存期≥3個(gè)月，腎功能允許的情況下，應(yīng)在化療和激素治療的基礎(chǔ)上加用地舒單抗、唑來膦酸或帕米膦酸（Ⅰ類推薦）前列腺癌非小細(xì)胞肺癌去勢(shì)抵抗的前列腺癌發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時(shí)，加用抗骨吸收藥物地舒單抗（Ⅰ類，優(yōu)選）或唑來膦酸。地舒單抗預(yù)防SREs的療效優(yōu)于唑來膦酸如發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，為預(yù)防骨折發(fā)生可進(jìn)行外科手術(shù)或姑息性外照射治療，考慮聯(lián)用雙膦酸鹽或