生物制藥論文1500

生物制藥論文1500摘要現(xiàn)代生物制藥技術(shù)是一項(xiàng)與制藥產(chǎn)業(yè)結(jié)合極為密切的高新技術(shù),下面是我精心推薦的生物制藥技術(shù)論文范文，希望你能有所感觸!生物制藥技術(shù)探析【中圖分類號】R473.6【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號】1672-3783(2011)04-0344-02【摘要】現(xiàn)代生物制藥技術(shù)是一項(xiàng)與制藥產(chǎn)業(yè)結(jié)合極為密切的高新技術(shù),不斷為醫(yī)藥行業(yè)提供新產(chǎn)品、新劑型,為制藥界開創(chuàng)一條嶄新之路,正在改變生物制藥業(yè)的面貌,為解決人類醫(yī)藥難題提供最有希望的途徑。文章分析了幾項(xiàng)生物制藥技術(shù),并對生物制藥的展望進(jìn)行了分析?！局黝}詞生物制藥技術(shù)一生物制藥技術(shù)簡介1基因工程技術(shù)：激素和許多活性因子是調(diào)節(jié)人體生理代謝與機(jī)能的重要物質(zhì),其活性強(qiáng),臨床療效明顯,但這些物質(zhì)自然界甚為稀少,從人體及動(dòng)物中提取難度大,來源有限,無法滿足臨床需要,而現(xiàn)代生物制藥技術(shù)卻為臨床提供了這類廉價(jià)、高效的藥品。胰島素是治療糖尿病的激素類藥物,一般從動(dòng)物中提取,其資源缺乏,價(jià)格昂貴,利用基因工程手段將人或動(dòng)物胰島素合成基因分離后移植到微生物細(xì)胞中,并實(shí)現(xiàn)基因表達(dá),這樣用基因工程手段得到基因重組微生物被稱為基因工程菌,利用基因工程菌在200L發(fā)酵灌中產(chǎn)生10克胰島素相當(dāng)于450千克胰臟中提取的產(chǎn)量。人生長激素(簡稱HGH)是腦下垂體前葉分泌的由191種氨基酸組成蛋白質(zhì)類激素,分子量為22000D。以前,人生長激素只能從人腦垂體前葉中分離純化,應(yīng)用深受限制,而目前利用基因工程技術(shù)動(dòng)物細(xì)胞工藝可得到,并且與人生長激素相同,臨床用于治療垂體前葉HGH分泌障礙引起的侏儒癥,促進(jìn)燒傷及骨折等創(chuàng)傷性組織的恢復(fù),也用于改善老年性腎萎縮的癥狀及治療胃潰瘍。2酶及細(xì)胞固定化技術(shù)：微生物轉(zhuǎn)化及酶催化工藝早已在制藥工業(yè)中廣泛應(yīng)用。酶與固定化技術(shù)結(jié)合彌補(bǔ)酶的不足,在制藥界取得顯著發(fā)展,如用大腸桿菌酞化酶生產(chǎn)6一APA、犁頭霉素生產(chǎn)氫化可的松、乳酸菌轉(zhuǎn)化蔗糖制備右旋糖醉等。原西德BeohringerNannhein公司在青霉素酞化酶固定化方面取得了很大的進(jìn)展,他們用聚丙酞胺凝膠包埋法制成微型小球狀固定化酶已投人生產(chǎn),其表面活性為100一150U/g,1kg固定化酶可生產(chǎn)500kg6一APA,能連續(xù)反應(yīng)300次,他們用第二代工程菌的固定化酶轉(zhuǎn)化率達(dá)到85%一90%,反應(yīng)次數(shù)達(dá)900次,有人用固定化后活力可維持100天以上,固定化細(xì)胞、特別微生物細(xì)胞在抗生素、激素、氨基酸等藥物的合成中得到廣泛的研究和應(yīng)用。用固定化酶的膜反應(yīng)器分離布洛芬可得到許多有光學(xué)活性的化合物,體外試驗(yàn)證明其S一異構(gòu)體比R一異構(gòu)體活性高100倍。近年采用多種固定化系統(tǒng)組成的人工腎可在體內(nèi)反復(fù)返轉(zhuǎn)具有顯著臨床效果。3細(xì)胞工程及單克隆抗體：植物細(xì)胞工程培養(yǎng)技術(shù)為開辟藥物新資源、使微生物原料生產(chǎn)工業(yè)化、保護(hù)自然界生態(tài)平衡具有重要意義。中醫(yī)臨床應(yīng)用之中,中草藥數(shù)千種,其中89%來源地植物,初始靠手集野生資源,最后鑒于野生資源有限,及不斷開發(fā)利用,難以滿足需要,許多名貴藥材如天麻、人參、當(dāng)歸、黃茂等均采用植物細(xì)胞,大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù),其所含有效成份較天然植物含量高。如培養(yǎng)的人參細(xì)胞中Ginselagoside含量較天然植物高5.7倍。培養(yǎng)的煙草細(xì)胞C。QIO含量較天然植物高16.30倍等等。由此可知,植物細(xì)胞工程將為人類創(chuàng)造一代新型中藥制劑造福人類。動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)主要以植物的微生物難以生產(chǎn)出蛋白質(zhì)類藥品,并實(shí)現(xiàn)工業(yè)化、商品化。英國韋爾科母公司采用8立方米培養(yǎng)罐培養(yǎng)生產(chǎn)a一干擾素為工業(yè)化動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)典型實(shí)例,被稱為"超大規(guī)模"動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)獲得成功。1975年英國科學(xué)家通過淋巴細(xì)胞與骨髓細(xì)胞融合產(chǎn)生的雜交瘤,經(jīng)體外培養(yǎng)、分離可得到一些無性繁殖細(xì)胞株,它們能分泌免疫學(xué)均一抗體。這種抗體為單克隆抗體,單克隆抗體一經(jīng)間世顯示巨大生命力,由于單克隆抗體目前在醫(yī)藥領(lǐng)域具有特異性強(qiáng)、操作方便等特點(diǎn),因此現(xiàn)在已有越來越多的單克隆抗體代替?zhèn)鹘y(tǒng)的抗血清用于臨床診斷。1981年美國批準(zhǔn)第一個(gè)單克隆抗體診斷試劑后,1983一1984年又批準(zhǔn)了37種,1985年美國FDA認(rèn)可就有55種,到1987年底,美國已批準(zhǔn)單克隆診斷試劑在上百種以上,它主要用于艾滋病、腫瘤性疾病、乙型肝炎及細(xì)菌性感染等疾病的診斷,臨床療效顯著。由于單克隆抗體對相應(yīng)抗原結(jié)合,具有高度專一性,因此有人試用腫瘤抗原的抗體作為抗腫瘤藥物的攜帶者,將藥物導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞,從而使腫瘤藥物有選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞而不傷害正常細(xì)胞,這種由單克隆抗體和抗癌藥物組成的導(dǎo)向藥物為"生物導(dǎo)彈"。二生物技術(shù)應(yīng)用展望1加大研發(fā)投入,建立高效研發(fā)產(chǎn)品線。國內(nèi)大多數(shù)生物醫(yī)藥中小企業(yè)缺乏完善的自主研發(fā)體系,新產(chǎn)品研發(fā)效率低下。這與國內(nèi)生物醫(yī)藥業(yè)研發(fā)投入嚴(yán)重不足有關(guān)。目前,國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)大多數(shù)研發(fā)投入占銷售收入不足10%,甚至低于2%,遠(yuǎn)低于國外同類企業(yè)的研發(fā)投入。沒有足夠的研發(fā)投入往往造成后續(xù)產(chǎn)品開發(fā)乏力。國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)需要加大研發(fā)投入,建立或完善從上游構(gòu)建、小試、中試放大、臨床研究到最終生產(chǎn)的高效通用技術(shù)平臺(tái),為企業(yè)發(fā)展提供源源不斷的新產(chǎn)品。國內(nèi)少數(shù)企業(yè),如沈陽三生,每年的研發(fā)投入占銷售收入的10%,該公司陸續(xù)開發(fā)出了干擾素、IL-2、EPO、重組人血小板生成素等一系列產(chǎn)品,經(jīng)營業(yè)績良好。2哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)藥物開發(fā)是國內(nèi)生物醫(yī)藥的重大發(fā)展機(jī)會(huì)。全球銷售領(lǐng)先品種大部分都采用哺乳動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)的技術(shù)平臺(tái),目前,特別是單克隆抗體藥物已經(jīng)成為了生物醫(yī)藥的重要發(fā)展方向。在國內(nèi),大多數(shù)銷售領(lǐng)先的主要品種不能實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化,往往不是由于專利限制,而是國內(nèi)基本未能掌握該技術(shù)平臺(tái)。預(yù)期在未來數(shù)年內(nèi),能真正解決哺乳動(dòng)物細(xì)胞高效表達(dá)及大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)這一重大技術(shù)平臺(tái)的國內(nèi)企業(yè),將會(huì)獲得豐厚的利潤回報(bào)。3選擇合適的產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目。醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大,即使產(chǎn)品開發(fā)成功,一般每10個(gè)新藥中大約只有3個(gè)能獲得超過其開發(fā)費(fèi)用的收入,而另外7個(gè)新藥的收入還不足以補(bǔ)償其研發(fā)費(fèi)用。與其它化學(xué)藥一樣,大多數(shù)生物醫(yī)藥產(chǎn)品盈利能力低下,甚至虧損。因此,在生物醫(yī)藥研發(fā)立項(xiàng)前,必須對其進(jìn)行科學(xué)、市場等方面的全面論證,以減少項(xiàng)目研發(fā)及市場銷售失敗風(fēng)險(xiǎn)。生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是發(fā)展前景巨大的一個(gè)產(chǎn)業(yè),隨著"人類基因組"等生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展,越來越多的生物基因藥物將被研發(fā)和投入生產(chǎn),生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)將蓬勃發(fā)展。參考文獻(xiàn)[1]文淑美.全球生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展態(tài)勢[J].中國生物工程雜志,2006,26(1):92-96[2]王宏飛.美國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀[J].全球科技經(jīng)濟(jì)望,2005(1):42-44[3]何宏宇、文建平.歐美國家推動(dòng)生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展一瞥[J].中國藥業(yè),2005,2(14):16-17點(diǎn)擊下頁還有更多>>>生物制藥技術(shù)論文范文尋求生物制藥專業(yè)論文海洋生物來源藥物先導(dǎo)化合物的研究進(jìn)展

【摘要】海洋生物中活性物質(zhì)豐富，本篇文章對國內(nèi)外近3年來從海洋生物中分離提取到的萜類化合物以及糖苷類化合物進(jìn)行了歸納，并對其研究趨勢進(jìn)行了展望。這些新發(fā)現(xiàn)的萜類化合物廣泛分布于海藻、珊瑚、海綿以及一些海洋真菌等海洋生物中，主要以單萜、倍半萜、二萜、三萜結(jié)構(gòu)型式存在；而糖苷類化合物在海藻、海綿、海參、海星等海洋生物中發(fā)現(xiàn)大部分以糖苷脂、甾體糖苷、萜類糖苷型式存在。

【關(guān)鍵詞】海洋生物萜類化合物糖苷類生物活性

【Abstract】Marineorganismshowsomeimportantbiologicalactivities.Thispaperreviewsterpenoidsandglycosidesfrommarineorganismathomeandabroadsince2005,andprovidesscientificevidenceforreasonableexploitationandapplication.Terpenoidsaremainlyoccurredonmarinealgae,coral,spongeandsomefungibymonoterpene,sesquiterpene,diterpeneandtriterpene.Andglycosideswithstructuresoflipid,steroidandterpenoidaredistributedtomarinealgae,sponge,seacucumberandstarfish.

【Keywords】Marineorganism;terpenoid;glycoside;bioactivity

海洋是生命之源，由于海洋環(huán)境的特殊性，具有高壓、低營養(yǎng)、低溫（特別是深海）、無光照以及局部高溫、高鹽等生命極限環(huán)境，海洋生物適應(yīng)了海洋獨(dú)特的生活環(huán)境，必然造就了海洋生物具有獨(dú)特的代謝途徑和遺傳背景，必定也會(huì)有新的、在許多陸地生物中未曾發(fā)現(xiàn)過的新結(jié)構(gòu)類型和特殊生物活性的化合物。

萜類物質(zhì)是一類天然的烴類物質(zhì)，其分子中具有異戊二烯(C5H8)的基本單位。故凡由異戊二烯衍生的化合物，其分子式符合(C5H8)n通式的均稱萜類化合物(terpenoids)或異戊二烯類化合物（isopenoids）。但有些情況下，在分子合成過程中由于正碳離子引起的甲基遷移或碳架重排以及烷基化、降解等原因，分子的某一片斷會(huì)不完全遵照異戊二烯規(guī)律產(chǎn)生出一些變形碳架，它們?nèi)詫儆谳祁惢衔?。海洋生物中萜類化合物主要以單萜、倍半萜、二萜、二倍半萜為主，三萜和四萜種類和數(shù)量都較少，且大部分以糖苷形式存在。萜類化合物是海洋生物活性物質(zhì)的重要組成部分，廣泛分布于海藻、珊瑚、海綿、軟體動(dòng)物等海洋生物中，具有細(xì)胞毒性、抗腫瘤活性、殺菌止痛等活性作用。

糖苷的分類有多種方法，按照在生物體內(nèi)是原生的還是次生的可將其分為原生糖苷和次生糖苷（從原生糖苷中脫掉一個(gè)以上的苷稱為次生苷或次級苷）；按照糖苷中含有的單糖基的個(gè)數(shù)可將糖苷分為單糖苷、雙糖苷、三糖苷等；按照糖苷的某些特殊化學(xué)性質(zhì)或生理活性可將糖苷分為皂苷、強(qiáng)心苷等；按照苷元化學(xué)結(jié)構(gòu)類型可分為黃酮糖苷、蒽醌糖苷、生物堿糖苷、三萜糖苷等，海洋類的糖苷大部分是按照此特點(diǎn)分類的，主要包括鞘脂類糖苷、甾體糖苷、萜類糖苷和大環(huán)內(nèi)酯糖苷等，在很多海洋生物如海藻、珊瑚、海參、海綿等中均發(fā)現(xiàn)有糖苷類化合物存在。已有的研究表明海洋糖苷類成分大都具有抗腫瘤、抗病毒、抗炎、抗菌、增強(qiáng)免疫力等生物活性?？拱籽『桶习┧幬锇⑻前誂ra-C(D-arabinosylcytosine)1、抗病毒藥物的Ara-A2以及Ara-C的N4-C16-19飽和脂肪?；苌?是海洋糖苷類藥物成功開發(fā)的典范〔1〕。

本篇文章對國內(nèi)外自2005年來從海洋生物中分離提取到的萜類化合物以及糖苷類化合物進(jìn)行了總結(jié)。

1萜類化合物

1.1單萜2005年M.G.Knott等人〔2〕對從紅藻Plocamiumcorallorhiza中分離得到的三種多鹵代單萜化合物plocoralidesA-C（1～3）〔3，4〕進(jìn)行了活性研究，發(fā)現(xiàn)化合物PlocaralidesB（2），C（3）對食管癌細(xì)胞WHCOI具有中等強(qiáng)度的細(xì)胞毒作用，這些化合物具有鹵素取代基。

1.2倍半萜從海泥來源的真菌EmericellavariecolorGF10的發(fā)酵液中分離得到兩個(gè)新型的倍半萜化合物6-epi-ophiobolinG（4）和6-epi-ophiobolinN（5），化合物在1～3μM濃度時(shí)能使神經(jīng)癌細(xì)胞Neuro2A凋亡，同時(shí)伴隨細(xì)胞萎縮和染色體聚集〔5〕。這一類ophiobolins是天然的三環(huán)或四環(huán)的倍半萜化合物，對線蟲、真菌、細(xì)菌以及腫瘤細(xì)胞有著普遍的抑制活性。

WillamFenical等人從海洋沉積物分離得到一株放線菌CNH-099，在該菌的代謝產(chǎn)物中分離到具有細(xì)胞毒作用的新穎的marinonc衍生物neomarinone（6）、isomarinone（7）、hydroxydebromomarinone（8）和methoxydeuromomarinonc（9），它們均是倍半萜萘醌類抗生素。Neomarinone（6）和marinones（7～9）對HCrll6結(jié)腸癌細(xì)胞顯示中等程度的體外細(xì)胞毒作用(IC50=8μg/ml)，而且，neomarinone(6)對NCI-s60癌細(xì)胞也具有中等程度細(xì)胞毒作用（IC50=10μg/ml）〔6〕。

化合物花側(cè)柏烯倍半萜（10～12）從希臘北愛情海希俄斯島采集的紅藻L.microcladia中分離得到〔7〕。紅藻L.microcladia經(jīng)有機(jī)溶劑CH2Cl2/MeOH(3:1)提取，以Cyclohexane/EtOAc（9:1）為洗脫液進(jìn)行硅膠柱層析，最后經(jīng)HPLC純化得到化合物（10-12）。該試驗(yàn)并對化合物活性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)三種化合物均對肺癌細(xì)胞NSCLC-N6和A-549有抑制作用，化合物（10）：IC50=196.9μM(NSCLC-N6)和242.8μM(A-549)，化合物（11）：IC50=73.4μM(NSCLC-N6)和52.4μM(A-549)，化合物（12）：IC50=83.7μM(NSCLC-N6)和81.0μM(A-549)。后兩個(gè)化合物對肺癌細(xì)胞毒活性作用明顯高于第一個(gè)化合物，推測可能由于后兩個(gè)化合物結(jié)構(gòu)中酚羥基以及五環(huán)內(nèi)雙鍵的存在提高了化合物活性，而化合物中溴原子的存在并沒有對其活性構(gòu)成影響。從中國南京采集的紅藻L.okamurai也分離出四種衍生的花側(cè)柏烯倍半萜化合物，分別是Laureperoxide（13）,10-bromoisoaplysin（14）,isodebromolaurinterol（15）和10-hydroxyisolaurene（16）〔8〕。5種snyderane倍半萜（17～21）化合物從紅藻L.luzonensis中分離得到〔9〕。

從一個(gè)軟海綿種屬Halichondriasp中分離得到四種具有抗微生物活性的含氮桉烷倍半萜化合物halichonadinsA-D（22～25）〔10〕。該海綿采集于日本沖繩運(yùn)天港，2.5kg樣品溶于4LMeOH，所得的115gMeOH提取物分別用1200mlEtOAc和400MlH2O萃取，7.9gEtOAc萃取物經(jīng)硅膠柱層析后，洗脫液為MeOH/CHCl3（95:5）和石油醚/乙醚（9:1），得到化合物halichonadinsA-D（22～25）和已知化合物acanthenesB、C?；钚詸z測實(shí)驗(yàn)顯示：化合物halichonadinsA-D均具有抗細(xì)菌活性，同時(shí)halichonadinsB和C也具有抗真菌活性，化合物halichonadinsC對新型隱球菌（Cryptococcusneoformans）的半致死濃度（IC50）達(dá)到0.0625μg/ml。三個(gè)部分環(huán)化的倍半萜（26～28）化合物具有抑制磷酸酶Cdc25B活性，從海綿Thorectandrasp.中分離得到〔11〕。冷凍的海綿樣品經(jīng)4℃去離子水浸泡冷凍干燥后得到的干涸物，隨后用MeOH/CH2Cl2（1:1）和MeOH/H2O（9:1）的有機(jī)溶劑提取獲得粗提物。采用活性追蹤的方式，對粗提物（IC50=8μg/ml）進(jìn)一步分離，將其溶于100mlMeOH/H2O（9:1）有機(jī)溶劑中，得到1.2g的粗提物加入300ml正己烷，獲得水相部分溶于MeOH/H2O（7:3）的溶劑中，再用300mlCH2Cl2提取得到的部分經(jīng)活性測定顯示對磷酸酯酶抑制活性最強(qiáng)（IC50=6μg/ml），之后采用反相C-18柱HPLC分離，得到部分環(huán)化的倍半萜化合物（26）16-oxo-luffariellolide（12mg,tR=18min），化合物（27）16-hydroxy-luffariellolide(2.5mg,tR=19min)以及化合物（28）luffariellolide(4.20mg,tR=38min)。五種屬于倍半萜類的化合物hyrtiosinsA-E（29～33），從中國海南兩個(gè)不同地方的海綿Hyrtioserecta種屬中分離得到〔12〕。

氧化的倍半萜化合物gibberodione（34）,peroxygibberol（35）和sinugibberodiol（36）從臺(tái)灣軟珊瑚Sinulariagibberosa分離得到〔13〕，化合物（35）具有較溫和的細(xì)胞毒性〔14〕。從珊瑚Euniceasp.中提取的七種倍半萜代謝產(chǎn)物（37～43）〔15〕，含有欖烷，桉烷和吉瑪烷骨架結(jié)構(gòu)，研究顯示對Eunicea種屬的瘧原蟲具有輕度的抑制作用。

1.3二萜以前很少有從綠藻中分離得到萜類化合物的報(bào)道，但是與2004年相比，提取的代謝產(chǎn)物數(shù)量有所增加〔16〕。從澳大利亞塔斯馬尼亞采集的綠藻Caulerpabrownii中分離出許多新型二萜類化合物，其中化合物（44～48）在沒有分支的綠藻中提取得到〔17〕，而類酯萜化合物（49）是從分支的綠藻中獲得，該研究同時(shí)顯示提取的類酯萜化合物對細(xì)胞、魚類、微生物均有不同程度的毒性作用〔18〕。

日本KoyamaK等人從褐藻Ishigeokamurae來源的未知海洋真菌(MPUC046)中分離到一種新型的二萜類化合物phomactinH（50）〔19〕。真菌(MPUC046)經(jīng)含150g小麥的400ml海水25℃發(fā)酵培養(yǎng)31天后，采用CHCl3溶劑提取、硅膠層析及HPLC純化得到phomactinH。該化合物同已發(fā)現(xiàn)的phomactinA-G化合物一樣，均屬于血小板活化因子（PAF）拮抗劑，能抑制PAF誘導(dǎo)的血小板凝聚，同時(shí)推測此活性與化合物的某個(gè)特定骨架結(jié)構(gòu)有關(guān)。

從法國南部大西洋海濱采集的褐藻Bifurcariabifurcata中分離得到（51～55）五種新型的極性非環(huán)狀二萜類化合物〔20〕。該褐藻經(jīng)CHCl3/MeOH（1:1）提取，硅膠層析（洗脫液為不同比例的Hexane，EtOAc，MeOH），經(jīng)反相C-18柱HPLC純化獲得十二種化合物，其中五種為新型二萜類化合物?；衔铮?1～53）在Hexane:EtOAc（2:3）洗脫液中發(fā)現(xiàn)，而化合物（54）和（55）則從Hexane:EtOAc（1:4）洗脫液中獲得。

6種新型的Dactylomelane二萜類化合物(56～61)從西班牙特納里夫南部家那利群島采集的紅藻Laurencia中分離得到〔21〕，其結(jié)構(gòu)具有C-6到C-11環(huán)化的單環(huán)碳新型結(jié)構(gòu)。采集的紅藻經(jīng)CH2Cl2/MeOH(1:1)有機(jī)溶劑提取后，用洗脫液Hexane/CHCl3/MeOH(2:1:1)進(jìn)行SephadexLH-20反相色譜分離，結(jié)合TLC點(diǎn)樣篩選的部分用洗脫液EtOAc/hexane（1:4）進(jìn)行硅膠柱層析，最后采用硅膠柱進(jìn)行HPLC純化得到六種新型的單環(huán)碳二萜類化合物Dactylomelans。從紅藻L.luzonensis中也分離得到二萜類化合物luzodiol(62)〔9〕。一個(gè)溴代二萜類化合物(63)從日本其他紅藻Laurencia物種中分離得到〔22〕。

Xenicane二萜類化合物(64～71)從臺(tái)灣珊瑚Xeniablumi分離出來，而化合物xeniolactonesA-C(72～74)則是從臺(tái)灣Xeniaflorida中分離出來的〔23〕?；衔?64～67),(69),(70)和(72)具有輕微的細(xì)胞毒性作用。非Xenicane代謝產(chǎn)物xenibellal(75)對Xeniaumbellata也具有輕微的細(xì)胞毒性作用〔24〕?；衔顲onfertdiate(76)是一個(gè)四環(huán)的二萜類物質(zhì)，從中國珊瑚Sinulariaconferta中分離得到〔25〕。

從史密森尼博物院癌癥研究所收集的海葵中分離得到的二萜類化合物actiniarinsA-C(77～79)能適度抑制人cdc25B磷酸酶重組〔26〕。PericonicinsA,B(80～81)〔27〕是從內(nèi)生紅樹林真菌Periconiasp.分離得到的二萜類的新化合物，能抑制不同微生物的生長活性，諸如bacillussubtilisATCC6633,StaphylococcusaureusATCC6358p,StaphylococcusepidermisATCC12228等等。

南海真菌2492#是從采自香港紅樹林植物Phiagmitesaustrah樣品中分離得到的，從2492#菌株的發(fā)酵液中分離得到的兩種二萜類化合物(82～83)有很好的生理活性〔28〕，如抗腫瘤、降壓、調(diào)整心率失常，同時(shí)降壓調(diào)整心率失常的作用在相同的條件下優(yōu)于臨床現(xiàn)用的陽性對照物。

從中國紅樹林植物Bruguieragymnorrhiza分離出二萜類化合物(84～86)，化合物(86)對小鼠成纖維細(xì)胞具有適當(dāng)?shù)募?xì)胞毒活性〔29〕。也從中國紅樹林另一物種Bruguierasexangulavar.rhynchopetala分離出三種二萜類化合物(87～89)〔30〕。與之結(jié)構(gòu)相似的二萜類化合物(90～93)從中國Bruguieragymnorrhiza中分離得到，其中化合物(92)和(93)有輕微的細(xì)胞毒活性〔31〕。

1.4二倍半萜WillamFenical研究小組從曲霉屬Aspergillus海洋真菌（菌株編號CNM-713）分離到一個(gè)新的二倍半萜化合物aspergilloxide(94)，該化合物為含有25個(gè)碳原子的新骨架，對人的結(jié)腸癌細(xì)胞HCT-116有微弱的細(xì)胞毒活性〔32〕。在此之前，WillamFenical等人從巴哈馬的紅樹林中的漂浮木中也分離到一株真菌FusariumheterosporumCNC-477，并從中分離得到一系列多羥基二倍半萜類化合物neomangicolsA-C（95～97）〔33〕和mangicolsA-G(98～104)〔6〕，它們的結(jié)構(gòu)如下圖所示。Neomangicols的骨架為25個(gè)碳的二倍半萜，是首次從天然物中分離得到。藥理實(shí)驗(yàn)顯示化合物(96)具有和慶大霉素大致相當(dāng)?shù)膶Ω锾m陽性細(xì)菌的抑制能力，化合物(98)和(99)對MPA(phorbolmyristateacetate)誘導(dǎo)的鼠類耳朵水腫有抗炎癥活性。1.5三萜從海洋生物中提取得到的三萜類化合物主要以三萜皂苷、三萜烯類、三萜糖苷等形式存在。四環(huán)三萜皂苷類化合物nobilisidenol(105)和(106)是從中國黑乳海參Holothurianobilis分離得到的〔34〕。采集于福建東山的黑乳海參洗凈切碎后用85%的EtOH冷浸提取，得到的流浸膏均勻分散于水中，依次用石油醚、二氯甲烷、n-BuOH萃取，研究發(fā)現(xiàn)n-BuOH提取物經(jīng)大孔吸附樹脂、正相硅膠層析、反相C-18硅膠柱層析以及反相C-18柱HPLC分離得到三萜皂苷類化合物nobilisidenol(105)和(106)。易楊華等同時(shí)從海參中提取到了其它的三萜糖苷類化合物以及三萜皂苷脫硫衍生物〔35，36〕。三萜烯類化合物intercedensidesD-I（107-112）從中國海參Mensamariaintercedens中分離得到，具有細(xì)胞毒功能〔37〕。新西蘭海參Australostichopusmollis是單硫酸酯三萜糖甙化合物mollisosidesA（113）,B1（114）和B2（115）的來源〔38〕。

具有細(xì)胞溶解作用的三萜類化合物sodwanoneS(116)是從印度洋多毛島采集的海綿Axinellaweltneri中分離得到的〔39〕。三萜苷類化合物sarasinosidesJ-M(117-120)分離自印尼蘇拉威西島采集的海綿Melophlussarassinorum，對B.subtilis和S.cerevisae的細(xì)菌具有抗微生物活性作用〔40〕。

2糖苷類化合物

從中國海南采集的甲藻A.carterae中分離得到一種不飽和的糖基甘油酯化合物（121）〔41〕。甲藻采集于中國海南三亞，經(jīng)分離篩選得到的A.carterae大規(guī)模培養(yǎng)后用甲苯/MeOH（1:3）的有機(jī)溶劑提取，所得干涸物分別用甲苯、1NNaCl水溶液提取。研究發(fā)現(xiàn)有機(jī)相提取物經(jīng)硅膠柱（洗脫液為不同比例的MeOH/CHCl3）、反相C-18硅膠柱層析（洗脫液為MeOH/H2O=9:1），最后經(jīng)反相C-18柱制備型HPLC（流動(dòng)相為MeOH/H2O=95:5）分離純化得到25mg不飽和的糖基甘油酯化合物（121）。從多米尼克普次矛斯采集的綠藻Avrainvilleanigricans中可以分離出一個(gè)甘油酯avrainvilloside（122），該化合物含有6-脫氧-6-氨基糖苷部分〔42〕。

兩個(gè)甘油一酯化合物homaxinolin（123）和（124），磷脂酰膽堿homaxinolin（125）以及能抑制細(xì)胞生長的脂肪酸（126）是從韓國海綿Homaxinellasp.中分離得到的〔43〕。從紅海采集的海綿Eryluslendenfeldi分離得到的兩個(gè)甾體糖苷類化合物erylosidesK（127）和L（128）能選擇性的抑制酵母菌株的rad50芽體，rad50能修復(fù)協(xié)調(diào)受損的雙鏈DNA〔44〕。

海參Stichopusjaponicus是五種糖苷化合物SJC-1（129），SJC-2（130）,SJC-3（131）,SJC-4（132）和SJC-5（133）的主要來源〔45〕。五種化合物均從弱極性CHCl3/MeOH部分分離出來，其中SJC-1（129）,SJC-2（130）,SJC-3（131）是典型的鞘甘醇或植物型鞘甘醇葡萄糖腦苷脂類化合物，含有羥基化或非羥基化的脂肪?；Y(jié)構(gòu)。SJC-4（132）和SJC-5（133）也含有羥基化的脂肪?；Y(jié)構(gòu)，但是含有獨(dú)特的鞘甘醇基團(tuán)，是兩種新型的葡萄糖腦苷脂類化合物。LinckiacerebrosideA（134）是從日本海星Linckialaevigata分離出的一種新型糖苷脂化合物〔46〕。

甾體糖苷孕甾-5,20-二烯-3β-醇-3-O-α-L-吡喃巖藻糖苷（135）和孕甾-5,20-二烯-3β-醇-3-O-β-D-吡喃木糖苷（136）從中國短足軟珊瑚Cladiellasp.中分離得到〔47〕。將新鮮的軟珊瑚干質(zhì)量1.6kg用乙醇在室溫下浸泡3次,合并提取液,減壓濃縮后得到深褐色浸膏166.5g用30%的甲醇溶解后,依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,石油醚提取液經(jīng)減壓濃縮后得棕黑色膠狀物62.5g，將此提取物硅膠柱減壓層析,用石油醚乙酸乙酯溶劑體系梯度洗脫,從石油醚/乙酸乙酯（20:80）洗脫液中所得的洗脫部分在反相C-18柱上進(jìn)行HPLC分離,用MeOH洗脫得到化合物60mg（135）和3mg（136），該類化合物具有抗早孕和抑制腫瘤細(xì)胞生長活性。

四種甾體糖苷化合物（137-140）是從中國珊瑚JunceellajunceaEtOH/CH2Cl2提取液中分離得到〔48〕。

3結(jié)語

目前，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的萜類和糖苷類天然化合物的數(shù)量近幾年呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢，有些化合物的活性確切而且活性作用強(qiáng)烈是很有希望的一些藥物先導(dǎo)化合物，但是用于臨床研究的化合物還相對較少，因此開發(fā)更多新的天然化合物是有必要的。其次，從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的活性化合物也存在著活性較低或毒性較大等問題,可以通過對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，使其活性達(dá)到最佳效果。此外，從海洋生物中提取的活性化合物含量通常較低，而且化合物在提取過程中受到提取試劑、方法等外界因素的影響，所以采用化學(xué)合成的方法進(jìn)行化合物的半合成或者全合成解決化合物在提取過程中結(jié)構(gòu)易變、試劑耗量大等缺點(diǎn)。例如從海洋真菌中發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)新穎，有抗菌、抗癌和神經(jīng)心血管活性的物質(zhì)頭孢菌素C，就是從海洋真菌中分離得到的，這是一大類半合成的廣為人知的抗生素，它已廣泛用于臨床〔49〕。所以采用合成或半合成的方法解決活性化合物作為藥源的大量生產(chǎn)方式是通行的。我們期待著這些藥物先導(dǎo)化合物在藥物開發(fā)方面發(fā)揮重要作用。生物制藥中真空冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用論文生物制藥中真空冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用論文無論是在學(xué)習(xí)還是在工作中，大家都經(jīng)?？吹秸撐牡纳碛鞍?，通過論文寫作可以培養(yǎng)我們獨(dú)立思考和創(chuàng)新的能力。還是對論文一籌莫展嗎？以下是我收集整理的生物制藥中真空冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用論文，僅供參考，歡迎大家閱讀。摘要：隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，社會(huì)的進(jìn)步，科學(xué)技術(shù)水平的提升，真空冷凍干燥技術(shù)的相關(guān)問題也漸漸引起了人們的重視。生物制藥產(chǎn)業(yè)在我國整體經(jīng)濟(jì)市場體系中占據(jù)著重要的位置，然而從現(xiàn)有的技術(shù)手段來看，一些生物制藥廠家并沒有合理地進(jìn)行創(chuàng)新，仍然沿用傳統(tǒng)技術(shù)，導(dǎo)致技術(shù)無法滿足現(xiàn)實(shí)需求，所以應(yīng)嘗試在生物制藥的過程中對真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行合理應(yīng)用。據(jù)此，文章分析了真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的運(yùn)用問題，希望能夠?qū)ΜF(xiàn)實(shí)有所裨益。關(guān)鍵詞：真空冷凍干燥技術(shù);生物制藥;發(fā)展;前言在生物制藥的過程當(dāng)中，有必要對真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行合理運(yùn)用，因?yàn)檎婵绽鋬龈稍锛夹g(shù)本身具備著一定的創(chuàng)新價(jià)值，無論是在技術(shù)高度方面還是在技術(shù)實(shí)效方面都要超過傳統(tǒng)的技術(shù)。生物制藥在我國的整體發(fā)展體系中可以說十分重要，尤其是在未來的發(fā)展過程中，只有保證生物制藥的質(zhì)量與效率才能夠不斷縮小我國與發(fā)達(dá)國家的差距，因此應(yīng)合理分析真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的運(yùn)用問題。本文對這一問題進(jìn)行了分析與研究，具備較強(qiáng)的現(xiàn)實(shí)意義。1、真空冷凍干燥技術(shù)的基本概念想要對整體問題進(jìn)行研究，就必須要在一定程度上明確真空冷凍干燥技術(shù)的基本概念。對于真空冷凍干燥技術(shù)而言，其具備創(chuàng)新性，不僅僅能夠利用低溫的具體條件來對藥品進(jìn)行凍結(jié)處理，同時(shí)還能夠?qū)φ婵諢o菌環(huán)境進(jìn)行創(chuàng)設(shè)，在真空無菌環(huán)境的具體條件下，對藥品進(jìn)行升華、干燥處理、毫無疑問，升華的過程較為復(fù)雜，但只有通過升華才可以對藥品中的基本水分進(jìn)行去除，達(dá)成最終目的，之后對藥品進(jìn)行解析干燥處理。歸結(jié)起來，無論是去除水還是結(jié)合水都需要完全的包括在整體工作的范疇當(dāng)中。在多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域當(dāng)中，真空冷凍干燥技術(shù)都能夠得到合理的應(yīng)用，包括物理學(xué)及生物學(xué)等等，只有保證藥品穩(wěn)定性，才可以更好地激發(fā)藥物細(xì)胞活性，不斷促進(jìn)其合理發(fā)展。除此之外，通過真空冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用，可以保證液體藥品不受到環(huán)境的具體影響，尤其是在對液體藥品進(jìn)行稀釋之后，就可以在保證其穩(wěn)定性的基礎(chǔ)上降低環(huán)境污染的幾率，不斷延長藥品的保存期，對藥品的具體品質(zhì)進(jìn)行提升?？偠灾诂F(xiàn)有的生物制藥行業(yè)中，真空冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用較為廣泛，以上所述，基本就是真空冷凍干燥技術(shù)的概念。2、真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的運(yùn)用價(jià)值在對整體問題進(jìn)行研究前還有必要明確真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的運(yùn)用價(jià)值。所謂運(yùn)用價(jià)值，也可以理解為真空冷凍干燥技術(shù)的優(yōu)勢，正如前文所說，從現(xiàn)有的技術(shù)手段來看，一些生物制藥廠家并沒有合理地進(jìn)行創(chuàng)新，仍然沿用傳統(tǒng)技術(shù)，導(dǎo)致技術(shù)無法滿足現(xiàn)實(shí)需求，所以應(yīng)嘗試在生物制藥的過程中對真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行合理應(yīng)用，可見真空冷凍干燥技術(shù)具有傳統(tǒng)技術(shù)不具備的具體優(yōu)勢。傳統(tǒng)的干燥技術(shù)存在著十分明顯的應(yīng)用缺陷，而應(yīng)用真空冷凍干燥技術(shù)則可以對產(chǎn)品的干燥效果進(jìn)行提高，在傳統(tǒng)技術(shù)無法保證產(chǎn)品處理質(zhì)量的情況下，真空冷凍干燥技術(shù)的優(yōu)勢也就得以體現(xiàn)。由于常規(guī)的干燥技術(shù)在應(yīng)用過程中往往會(huì)導(dǎo)致藥品出現(xiàn)破損的情況，而對真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行運(yùn)用則可以對氣體進(jìn)行升華，不會(huì)產(chǎn)生對物料的破壞，進(jìn)而產(chǎn)生對生物結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用。在對真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行應(yīng)用的過程中，對具體環(huán)境存在著一定程度上的要求，所以真空冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用不會(huì)對藥品產(chǎn)生具體的污染，也不會(huì)出現(xiàn)雜質(zhì)，有利于對藥品進(jìn)行更高效率的運(yùn)輸。真空冷凍干燥技術(shù)能夠大幅度提升藥品干燥的具體效果，同時(shí)也有利于提升藥品處理的順利程度。在真空環(huán)境下，真空冷凍干燥技術(shù)能夠得到合理應(yīng)用，可以避免藥品處理過程受到外界因素的影響，最大程度地減少雜質(zhì)。在對藥品進(jìn)行運(yùn)輸時(shí)，應(yīng)用真空冷凍干燥技術(shù)后也可以較好的節(jié)約成本，由于藥品的具體細(xì)胞活性得以保留，所以藥品成品的具體質(zhì)量也能得到提升。在相對較低的溫度下，真空冷凍干燥技術(shù)能夠得到應(yīng)用，不僅僅不會(huì)對蛋白質(zhì)的具體成分產(chǎn)生影響，同時(shí)還可以減少對周邊環(huán)境的污染，能夠較好地保證藥品材料的完整性。以上所述，基本就是真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的運(yùn)用價(jià)值。3、真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥方面的運(yùn)用措施3.1、真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥預(yù)凍階段中的應(yīng)用在生物制藥的過程當(dāng)中，預(yù)凍是十分重要且關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，相關(guān)人員必須要對真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行合理應(yīng)用，尤其是在這一步驟內(nèi)，相關(guān)工作人員不僅僅要明確原材料的具體情況，同時(shí)還需要對原材料的溫度進(jìn)行控制，如果原材料溫度不合適就會(huì)影響凍結(jié)處理的效率，會(huì)影響到后續(xù)的具體步驟。雖然真空冷凍干燥技術(shù)相比較于傳統(tǒng)干燥技術(shù)具備明顯的優(yōu)勢，但如果工作人員操作不當(dāng)，就無法真正發(fā)揮真空冷凍干燥技術(shù)的價(jià)值，因此必須要全身心的投入到工作當(dāng)中并注意具體細(xì)節(jié)，明確原料內(nèi)部的成分凍結(jié)情況，在監(jiān)測溫度的基礎(chǔ)上保證原料凍結(jié)的完全性。凍結(jié)溫度并沒有確切的標(biāo)準(zhǔn)，不同情況下最合適的凍結(jié)溫度也存在不同，必須要將其與原料共晶點(diǎn)進(jìn)行比較，在明確雙方共同之處的情況下保證凍結(jié)處理的合理性。由于在生物制藥的具體過程中，凍結(jié)速度會(huì)影響到原料內(nèi)部的冰晶，因此為了保證整體工作的質(zhì)量與效率，就必須要對凍結(jié)時(shí)間以及具體的`凍結(jié)速度進(jìn)行嚴(yán)格控制。3.2、真空冷凍干燥技術(shù)在生物制藥升華階段中的應(yīng)用在生物制藥的具體升華階段，真空冷凍干燥技術(shù)同樣具備用武之地。雖然我國目前對真空冷凍干燥技術(shù)的應(yīng)用水平還不夠高，與發(fā)達(dá)國家存在著不小的差距，但在生物制藥領(lǐng)域，必須要不斷進(jìn)行實(shí)踐，不斷積累經(jīng)驗(yàn)，只有如此才能夠更好地達(dá)成最終目標(biāo)。在生物制藥的各個(gè)階段當(dāng)中，實(shí)事求是的說，最能夠體現(xiàn)真空冷凍干燥技術(shù)效果的就是升華階段。結(jié)合物料的具體情況，在對真空冷凍干燥技術(shù)進(jìn)行應(yīng)用時(shí)必須要