mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征

mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第1頁(yè)一、骨髓增生異常綜合征概述二、骨髓增生異常綜合征細(xì)胞遺傳學(xué)異常三、骨髓增生異常綜合征分子遺傳學(xué)異常mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第2頁(yè)骨髓增生異常綜合癥特征和歷史骨髓增生異常綜合癥（MDS）主要特征：造血細(xì)胞克隆性疾病髓系細(xì)胞分化發(fā)育異常，無(wú)效造血，外周血細(xì)胞降低高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓細(xì)胞白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化1913年瑞士學(xué)者Nageli報(bào)道第1例MDS患者1973年報(bào)道第一組MDS病例（AmJMed,1973）MDS疾病發(fā)覺(jué)和有效治療辦法出現(xiàn)晚于其它主要血液腫瘤大約50-100年流行病學(xué)資料尚不完善mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第3頁(yè)CACancerJClin年美國(guó)血液腫瘤預(yù)期發(fā)病率和死亡率發(fā)病率：淋巴瘤(NHL>HL)>白血病(CLL>AML>ALL>CML)>MM死亡率：白血病(AML>CLL>ALL>CML)>淋巴瘤(NHL>HL)>MMmds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第4頁(yè)骨髓增生異常綜合癥（MDS）多見(jiàn)于老年，中位發(fā)病年紀(jì)63-70歲發(fā)病率3-5/10萬(wàn)，年紀(jì)>70歲老年人發(fā)病率>20/10萬(wàn)，年紀(jì)>80歲老年人發(fā)病率>30/10萬(wàn)男性多于女性骨髓增生異常綜合癥流行病學(xué)mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第5頁(yè)美國(guó)-流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：MDS發(fā)病率約為3.3/10萬(wàn)Blood,,

112:45-52.mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第6頁(yè)其它國(guó)家MDS發(fā)病率英格蘭+威爾士+瑞典：3.6/10萬(wàn)德國(guó)：4.1/10萬(wàn)法國(guó)：3.2/10萬(wàn)日本：1.0/10萬(wàn)SekeresMA.HematolOncolClinNAm.mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第7頁(yè)骨髓增生異常綜合癥分型FABWHO（）維也納標(biāo)準(zhǔn)WHO（）mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第8頁(yè)WHO分類(lèi)()FAB分類(lèi)mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第9頁(yè)MDS分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)比較KomrokjiRS,etal.HematolOncolClinNAm.mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第10頁(yè)Good：正常核型，單純-Y，單純del(5q)，單純del(20q)Poor：復(fù)雜核型異常（>3種異常），累及7號(hào)染色體異常Intermediate：其它異常IPSSJCO;25:3503-3510mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第11頁(yè)WPSSScore01.02.03.0

WHOTypeRA/RARS/5q-RCMD/RCMD-RSRAEBⅠRAEBⅡKaryotyperisk*lowintermediatehighTransfusionnoDependentRiskgroupsScoreVerylowrisk0Lowrisk1Intermediaterisk2Highrisk3-4Veryhighrisk5-6JCO;25:3503-3510*Good：正常核型，單純-Y、del(5q)、del(20q)Poor：復(fù)雜核型異常（>3種異常），7號(hào)異常Intermediate：其它異常mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第12頁(yè)WPSS積分與預(yù)后相關(guān)性WPSSRisk(score)Patients%MedianOS(months)AMLprogression(2years)Verylow(0)10-23103-1410-0.03Low(1)22-2866-720.06-0.11Int(2)19-2340-480.21-0.28High(3or4)23-3321-260.38-0.52VeryHigh(5or6)7-129-120.80JCO;25:3503-3510mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第13頁(yè)遺傳學(xué)異常在MDS發(fā)病機(jī)制中起著主要作用MDS患者在臨床和試驗(yàn)室特征存在顯著異質(zhì)性外周血細(xì)胞降低系列數(shù)目和嚴(yán)重程度骨髓增生程度、骨髓原始細(xì)胞百分比向AML轉(zhuǎn)化概率對(duì)治療反應(yīng)和總生存期MDS臨床表現(xiàn)異質(zhì)性反應(yīng)了MDS遺傳學(xué)異常多樣性和復(fù)雜性細(xì)胞遺傳學(xué)異常：染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常、DNA拷貝數(shù)改變、UPD等分子遺傳學(xué)異常：基因突變表觀(guān)遺傳學(xué)異常mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第14頁(yè)一、骨髓增生異常綜合征流行病學(xué)及分型二、骨髓增生異常綜合征細(xì)胞遺傳學(xué)異常三、骨髓增生異常綜合征分子遺傳學(xué)異常mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第15頁(yè)骨髓增生異常綜合癥是造血細(xì)胞克隆性疾病，以取得性遺傳學(xué)改變?yōu)樘卣?0-60%MDS患者含有非隨機(jī)染色體異常5q-/-5、7q-/-7、+8、20q-和-Y為MDS患者最常見(jiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常細(xì)胞遺傳學(xué)異常對(duì)于MDS患者發(fā)病機(jī)制研究、診療、分型、風(fēng)險(xiǎn)分層和預(yù)后判斷有主要意義mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第16頁(yè)通常AML診療標(biāo)準(zhǔn)，原始細(xì)胞百分比>20%，但假如t(8;21)、t(15;17)或inv(16)陽(yáng)性，不論原始細(xì)胞百分比多少，診療AML如缺乏形態(tài)學(xué)改變，檢出-Y、+8、del(20q)不足以診療MDS如患者有難治性血細(xì)胞降低，但缺乏形態(tài)學(xué)病態(tài)造血，如檢出其它MDS相關(guān)染色體異常，提醒患者為MDSmds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第17頁(yè)HaaseD,Blood,;110:4385-95德奧協(xié)作組2124例MDS患者常見(jiàn)異常核型統(tǒng)計(jì)mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第18頁(yè)多年來(lái)，對(duì)del(5q)病理機(jī)制研究已取得了較大進(jìn)展而del(7q)、20q-、+8等其它MDS常見(jiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常在MDS起病和疾病進(jìn)展中意義尚不明確mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第19頁(yè)MDS染色體異常大多缺乏和形態(tài)學(xué)亞型聯(lián)絡(luò)，對(duì)分型極少有幫助，del(5q)屬于例外鑒于獨(dú)特臨床表現(xiàn)和預(yù)后，WHO分型將伴有單純del(5q)

、BM原始細(xì)胞<5%、PB原始細(xì)胞<1%、無(wú)Auer小體MDS患者列為伴有單純del(5q)MDS亞型多見(jiàn)于女性，中位年紀(jì)67歲對(duì)來(lái)那度胺反應(yīng)很好，可改進(jìn)紅系造血、誘導(dǎo)細(xì)胞遺傳學(xué)緩解“5q-綜合征”約占該類(lèi)患者中1/3-1/2以5q-為唯一異常，多為老年女性有大細(xì)胞性貧血，血小板計(jì)數(shù)正?；蛟龈?，巨核細(xì)胞不分葉感染或出血少見(jiàn)，轉(zhuǎn)白風(fēng)險(xiǎn)小，抗貧血治療不佳，依賴(lài)輸血mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第20頁(yè)BoultwoodJetal.Blood;116:5803-5811del(5q)共同缺失區(qū)域和候選基因mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第21頁(yè)del(5q)靶基因及其小鼠基因敲除模型mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第22頁(yè)BoultwoodJetal.Blooddel(5q)miR-145和miR-146a單倍體劑量不足RPS14基因單倍體劑量不足上調(diào)靶基因血小板增多p53基因激活p53靶基因激活紅系缺點(diǎn)？開(kāi)啟突變5q-綜合癥基因突變核型改變AMLmds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第23頁(yè)1105例MDS患者臨床及遺傳學(xué)特征分析組合FISH分析在MDS診療中價(jià)值MDS細(xì)胞遺傳學(xué)研究結(jié)果分享mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第24頁(yè)1105例MDS患者FAB分型MDSRARASRAEBRAEBTCMML例數(shù)(%)1105543(49.1)71(6.4)334(30.2)116(10.5)41(3.7)性別比（男/女）1.55(672/433)1.38(315/228)1.84(46/25)1.57(204/130)1.64(72/44)5.83

(35/6)年紀(jì)（中位數(shù)；范圍）48(2-89)44(8-89)54(19-83)48(2-87)49.5(10-79)59(17-87)異常核型（%）471/1105(42.6)219/543(40.3)

35/71(49.3)164/334(49.1)

39/116(33.6)

14/41(34.1)IPSS染色體核型風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)，(%)好699(63.3)354(65.2)

47(66.2)189(56.6)80(69.0)29(70.7)中238(21.5)132(24.3)8(11.3)73(21.9)19(16.4)6(14.6)差168(15.2)57(10.5)

16(22.5)72(21.5)

17(14.6)6(14.6)歐美報(bào)道60-73歲mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第25頁(yè)745例MDS患者WHO分型（）總數(shù)RCUD/RA/RN/RTRARSRCMDRAEB-1RAEB-2MDS-U5q-例數(shù)（%）745132(17.6)28(3.8)147(19.7)145(19.6)150(20.1)139(18.7)4(0.6)性別比（男/女）1.46(442/303)1.28(74/58)3.0(21/7)1.72(93/54)1.23(80/65)2.19(103/47)0.99(69/70)1(2/2)中位年紀(jì)（范圍）50(6-89)44(11-84)59(19-76)50.5(9-89)52(13-77)51.5(6-87)47(8-81)55(26-75)中位Hb(g/L)（范圍）67(11-149)82.0(29-149)68.5(19-111)61.0(22-135)66.0(29-128)69.0(11-132)63.5(16-137)58(48-62)中位ANC(×109)（范圍）1.07(0.0-36.45)1.90(0.13-21.52)2.08(0.38-3.38)1.34(0.00-23.82)0.88(0.0-36.45)0.88(0.0-24.7)0.95(0.0-9.18)1.50(1.34-7.83)血小板(×109)（范圍）67(1-833)94.0(5-580)123(13-415)58(6-833)45.0(1-466)39.0(4-348)31.0(8-137)190(136-245)核型異常(%)312/745(41.9)44/132(33.3)9/28(32.1)53/147(36.1)75/145(51.7)66/150(44.0)61(43.9)4(100)IPSS核型風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)(%)好478(64.2)93(70.5)22(78.6)104(70.7)81(55.9)90(60)84(60.4)4(100)中156(20.9)27(20.4)2(7.1)24(16.3)34(23.4)30(20)39(28.1)-差111(14.9)12(9.1)4(14.3)19(12.9)30(20.7)30(20)16(11.5)-mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第26頁(yè)MDS細(xì)胞遺傳學(xué)分析分組比較例數(shù)核型異常例數(shù)（百分比）P（χ2）IPSS預(yù)后不良核型例數(shù)（百分比）P（χ2）FABRA+RASvsRAEB+RAEB-t614450254(41.4)155(34.4)0.022(5.260)73(11.9)89(19.8)＜0.001(12.50)WHORA+RN+RTvsRCUD528016(30.8)28(35.0)0.614(0.254)6(11.5)6(7.5)0.632(0.229)RA+RN+RT+RCUDvsRARS1322844(33.3)9(32.1)0.903(0.015)12(9.1)4(14.3)0.627(0.236)RA+RN+RT+RCUDvs

RCMD13214744(33.3)53(36.1)0.634(0.227)12(9.1)19(12.9)0.309(1.035)RARSvsRCMD281479(32.1)53(36.1)0.692(0.157)4(14.3)19(12.9)1.000(0.000)RAEB-1vsRAEB-214515075(51.7)66(44.0)0.184(1.763)30(20.7)30(20.0)0.883(0.022)RCMD+RCUD+RARSvsRAEB-1+RAEB-2307295106(34.5)141(47.8)0.001(10.947)35(11.4)60(20.3)0.003(9.044)FAB及WHO各亞型核型異常率及IPSS核型風(fēng)險(xiǎn)比較mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第27頁(yè)各條染色體異常分布圖1mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第28頁(yè)mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第29頁(yè)MDS常見(jiàn)核型異常40%如形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)不符合但存在克隆性+8或del(20q)染色體異常，應(yīng)親密隨訪(fǎng)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第30頁(yè)HaaseD,Blood,;110:4385-95德奧協(xié)作組2124例MDS患者常見(jiàn)異常核型統(tǒng)計(jì)mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第31頁(yè)本研究中MDS患者核型特點(diǎn)MDS患者最常見(jiàn)異常為單純+8，而德奧報(bào)道為單純del(5q)del(20q)百分比高于德奧報(bào)道del(5q)及-7/del(7q)在復(fù)雜核型異常中多見(jiàn)發(fā)覺(jué)一個(gè)新與MDS相關(guān)異常核型idic(20q-)本研究德奧例數(shù)11052124核型異常率42.6%52%單純+816.5%3.8%單純del(5q)2.9%15.1%單純-7/del(7q)4.9%8%單純del(20q)9.1%4.4%-Y1.1%1.9%idic(20q-)9例0mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第32頁(yè)核型對(duì)預(yù)后影響染色體核型正常異常IPSS核型風(fēng)險(xiǎn)好中差中位生存期（月）-24.4中位生存期（月）-30.911.6mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第33頁(yè)1105例MDS患者臨床及遺傳學(xué)特征分析組合FISH分析在MDS診療中價(jià)值mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第34頁(yè)FISH在MDS診療中意義還存在爭(zhēng)議40-60%原發(fā)性MDS患者可檢出核型異常+8、-5/5q-、-7/7q-、20q-和-Y是MDS最常見(jiàn)染色體異常，累計(jì)約占40%左右針對(duì)上述異常FISH常被用于MDS患者細(xì)胞遺傳學(xué)診療中，以期提升核型異常檢出率已經(jīng)有多項(xiàng)研究探討FISH檢測(cè)在MDS診療中意義，但病例數(shù)和方案設(shè)計(jì)有不足，結(jié)論不一FISH在MDS診療中地位還不明確Leukemia.LeukRes.Leukemia.AmJClinPathol.mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第35頁(yè)GroupNo.ProbesdiscrepancyRigolinetal.(Leukemia)101(NK)-5/5q,-7/7q,+8,17p-17.8%Ketterlingetal.(LeukRes)32(NK)-5/5q,-7/7q,+8,20q-,11q233.1%Romeoetal.(LeukRes)40-5/del5q,-7,+8,11q23,-Y23%Cherryetal.(LeukRes)48-5/5q,-7/7q,+8,20q-,11q233.3%Bernasconietal.(Leukemia)57(NK)-5/5q,-7/7q,+8,20q-,11q2315%Yilmazetal.(ClinExpMed)26-5/5q,-7/7q24%Zouetal.(LeukRes)145-5/5q0.7%Malloetal.(Haematol)716-5/5q-6%Costaetal.(LeukRes)175-5/5q,-7/7q,+8,20q-,11q230.6%Yangetal.(LeukRes)110-5/5q,-7/7q,+8,20q-13%Pitchfordetal.(AmJClinPathol)102-5/5q,-7/7q,+8,20q-2%核型分析和熒光原位雜交對(duì)照研究NK:normalkaryotypemds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第36頁(yè)-年9月在研究所就診249例初診MDS患者，按WHO（）分類(lèi)中位年紀(jì)52歲（12-89），男女百分比1.54（151/98）249例患者接收R顯帶核型分析，均采取FISH檢測(cè)+8、-5/5q-、-7/7q-、20q-、-Y和-17/i(17q-)研究對(duì)象和方法mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第37頁(yè)病例特征mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第38頁(yè)FISH探針及cutoff值mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第39頁(yè)結(jié)果mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第40頁(yè)234例（94.0%）患者進(jìn)行了成功染色體分析143例(60.9%)正常核型，91例(39.1%)伴克隆性染色體異常數(shù)目異常24例(26.3%),結(jié)構(gòu)異常41例(45.1%)，兼有數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常26例(28.6%)15例患者核型分析失敗無(wú)分裂相或分裂相數(shù)量少分裂相質(zhì)量差染色體分析結(jié)果mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第41頁(yè)91例MDS患者異常核型分布mds的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)特征第42頁(yè)249例患者均針對(duì)+8、-5/5q-、-7/7q-、20q-、-Y和-17/i(17q-)進(jìn)行了FISH檢測(cè)FISH結(jié)果：27例(10.8%)伴有+826例(10.4%)伴有-5/del(5q)20例(8%)伴有-7/del(7q31)10例(4%)伴有p53缺失10例(4%)伴有d