年產(chǎn)對乙酰氨基酚制備工藝

H:\精品資料\建筑精品網(wǎng)原稿ok（刪除公文）\建筑精品網(wǎng)5未上傳百度第一章概述1.1片劑(tablets)介紹片劑(tablets)系指藥物與適宜輔料混合后經(jīng)壓制而成的片狀制劑。特點(diǎn):機(jī)械化及自動化程度高,產(chǎn)量高,成本低;劑量準(zhǔn)確,攜帶和使用方便;藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定,貯存期長。制備方法:濕法制粒壓片①,干法制粒壓片②,直接壓片③,工藝流程如圖1-1。本次設(shè)計選擇濕法制粒。1.1.1片劑的特點(diǎn)片劑有許多優(yōu)點(diǎn):(1)劑量準(zhǔn)確,片劑內(nèi)藥物的劑量和含量均依照廚房的規(guī)定,含量差異較小,病人按片服用準(zhǔn)確;藥片上又可壓上凹紋,能夠分成兩半或四分,便于取用較小劑量而不失其準(zhǔn)確性;壓片壓片原輔料粉碎過篩制軟材制濕粒干燥整粒壓片制干?；旌险浩瑘D1-1片劑制備工藝流程(2)質(zhì)量穩(wěn)定,片劑在一般的運(yùn)輸貯存過程中不會破損或變形,主藥含量在較長時間內(nèi)不變。片劑系干燥固體劑型,壓制后體積小,光線、空氣、水分、灰塵對其接觸的面積比較小,故穩(wěn)定性影響一般比較小;(3)服用方便,片劑無溶媒,體積小,因此服用便利,攜帶方便;片劑外部一般光潔美觀,色、味、臭不好的藥物能夠包衣來掩蓋;(4)便于識別,藥片上能夠壓上主藥名和含量的標(biāo)記,也能夠?qū)⑵瑒┤旧喜煌伾?便于識別;(5)成本低廉,片劑能用自動化機(jī)械大量生產(chǎn),衛(wèi)生條件也容易控制,包裝成本低。但片劑也有缺點(diǎn):如兒童和昏迷不醒病人不易吞服;制備貯存不當(dāng)時會逐漸變質(zhì),以致在胃腸道內(nèi)不易崩解或不易溶出;含揮發(fā)性成分的片劑貯存較久含量下降。1.1.2片劑的分類壓制片--經(jīng)過壓制而成且無特殊包衣。糖衣片--該片外包糖衣。薄膜衣片--該片表面覆蓋一薄層水溶性或胃溶性物質(zhì)。腸溶衣--該片包腸衣。壓制包衣片--經(jīng)過把已壓好的片劑加入一種特制的壓片機(jī)中,將另一種顆粒壓成一層包在前述片劑外。緩釋片--指口服給藥后在機(jī)體內(nèi)的釋藥速率受給藥系統(tǒng)本身控制,而不受外界條件的影響。溶液片--用于制備特殊溶液的片劑。泡騰片--含有碳酸氫鈉及有機(jī)酸等賦形劑制成的內(nèi)服或外用片劑。壓制栓或壓制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑壓制而成。(10)口含片和舌下片----這些片劑小,平滑,呈橢圓形。用于口腔后應(yīng)該緩慢溶解或溶蝕。(11)分散片----是一種遇水可迅速崩解形成均勻的粘稠混懸液或迅速崩解成均勻的分散片劑。(12)咀嚼片----是一種在口腔嚼碎后下咽的片劑。1.1.3片劑的規(guī)格和質(zhì)量[2]片劑的生產(chǎn)與儲藏期間均應(yīng)符合”中華人民共和國藥典”下列有關(guān)規(guī)定:原料與輔料應(yīng)混合均勻,小劑量或含有毒性藥的片劑,可根據(jù)藥物的性質(zhì)用適宜的方法使藥物分散均勻。凡屬揮發(fā)性或遇熱分解的藥物,在制片過程中應(yīng)防止受熱損失。制片的顆粒應(yīng)控制水分,并防止成品在貯存期間潮解、發(fā)霉、變質(zhì)或失效。凡具有不適的臭味、刺激性、易潮解或遇光易變質(zhì)的藥物,制成片劑后可包糖衣或薄膜衣。外觀應(yīng)完整光潔,色澤均勻,應(yīng)有適量的硬度,以免在包裝,貯運(yùn)過程中發(fā)生碎片。除另有規(guī)定外,片劑應(yīng)密封貯存。1.1.4片劑的質(zhì)量檢查a)外觀性狀:片劑的表面應(yīng)色澤均勻、光潔,無雜斑,無異物,并在規(guī)定的有效期內(nèi)保持不變。b)片重差異:應(yīng)符合現(xiàn)行藥典對片重差異限度的要求,見表1-1。c)硬度和脆碎度:反映藥物的壓縮成形性,一般能承受30-40N的壓力即認(rèn)為合格。d)崩解度:一般口服片劑的崩解度檢查見表1-2。檢查方法見《中國藥典》。e)溶出度或釋放度:溶出度檢查用于一般的片劑,而釋放度檢查用于緩控釋制劑。f)含量均勻度表1-1《中國藥典》規(guī)定的片重差異限度片劑的平均片重(g)片重的差異限度(%)<0.30≥0.30±7.5±5.0表1-2《中國藥典》規(guī)定的片劑的崩解時限片劑普通片浸膏片糖衣片薄膜包衣片腸溶包衣片崩解時限(min)15606060人工胃液中2h不得有裂縫、崩解或軟化等,人工腸液中60min全部溶或崩解并經(jīng)過篩網(wǎng)1.2對乙酰氨基酚片的介紹【曾用名】:對乙酰氨基酚中文同義詞:對羥基乙酰苯胺;撲熱息痛;N-乙酰對氨基酚;N-(4-羥基苯基)乙胺;醋氨酚;對羥基苯基乙酰胺;對乙酰氨基苯酚【外文名】:4-Acetamidophenol【結(jié)構(gòu)】【性狀】:本品為白色片?！竟δ苤髦巍?用于小孩普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱,也用于緩解中度疼痛如關(guān)節(jié)痛、偏頭痛、頭痛肌肉痛、牙痛、神經(jīng)痛?！具m用癥】:關(guān)節(jié)炎,牙齦炎,偏頭痛,痛經(jīng),神經(jīng)痛,骨科,口腔科,神經(jīng)內(nèi)科,婦產(chǎn)科?！居梅ㄓ昧俊?【不良反應(yīng)】偶見皮疹、蕁麻疹、藥熱及粒細(xì)胞減少。長期大量用藥會導(dǎo)致肝腎功能異常。【禁忌】嚴(yán)重肝腎功能不全者禁用。【注意事項】本品為對癥治療藥。自我用藥療程:用于解熱連續(xù)使用不超過3天,用于止痛不超過5天,癥狀未緩解請咨詢醫(yī)師或藥師。對阿司匹林過敏者慎用。不能同時服用含有本品及其它解熱鎮(zhèn)痛藥的藥品(如某些復(fù)方抗感冒藥)。肝腎功能不全者慎用。孕婦及哺乳期婦女慎用。服用本品期間不得飲酒或含有酒精的飲料。對本品過敏者禁用,過敏體質(zhì)者慎用。本品性狀發(fā)生改變時禁止使用。請將本品放在兒童不能接觸的地方。兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。.本片劑不推薦6歲以下兒童使用。如正在使用其它藥品,使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。第二章處方設(shè)計及工藝設(shè)計2.1對乙酰氨基酚片處方設(shè)計2.1.1處方處方系指醫(yī)療和生產(chǎn)部門藥劑調(diào)制的一項重要書面文件,是藥物制劑生產(chǎn)的基礎(chǔ)和依據(jù)。根據(jù)有關(guān)參考文獻(xiàn)[5]進(jìn)行處方設(shè)計如下:對乙酰氨基酚片的制備處方:對乙酰氨基酚50g羧甲基淀粉鈉2g可壓性淀粉6g硬脂酸鎂1g吐溫802ml10％淀粉漿適量規(guī)格:0.1g2.1.2處方分析:表1-3處方分析序號名稱用途備注1對乙酰氨基酚主藥對乙酰氨基酚片的主要成分,其抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)前列腺素合成的作用與阿司匹林相似,但抑制外周前列腺素合成作用弱,故解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng),抗風(fēng)濕作用弱,對血小板凝血機(jī)制無影響?？诜昭杆?完全,在體液內(nèi)分布均勻,大部分在肝臟代謝,中間代謝產(chǎn)物對肝臟有毒,以葡萄糖醛酸結(jié)合物形式或從腎臟排泄,半衰期一般為1-4小時。2吐溫80 黏合劑易溶于水,溶于乙醇、植物油、乙酸乙酯、甲醇、甲苯,不溶于礦物油。低溫時成膠狀,受熱后復(fù)原。有特臭,味微苦。非離子型表面活性劑。對酞菁綠的分散有一定幫助。3可壓性淀粉稀釋劑崩解劑有玉米淀粉,馬鈴薯淀粉,小麥淀粉,其中常見玉米淀粉。淀粉的性質(zhì)穩(wěn)定,可與大多數(shù)藥物配伍,吸濕性小,外觀色澤好,價格便宜,但可壓性較差,故常與可壓性較好的糖粉,糊精,乳糖等混合使用。410%淀粉漿稀釋劑溶液中含有淀粉水解的中間產(chǎn)物糊精,在冷水中溶解較慢,較易溶于熱水,不溶于乙醇,具有較強(qiáng)的粘結(jié)性,使用不當(dāng)會使片面出現(xiàn)麻點(diǎn),水印及造成片劑崩解或溶出遲緩;如果在含量測定時粉碎與提取不充分,將會影響測定結(jié)果的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性,因此常與糖粉,淀粉配合使用。5羧甲基淀粉鈉崩解劑羧甲基淀粉鈉(CMS)是變性淀粉的代產(chǎn)品,屬醚類淀粉,是一種水溶性陰離子高分子型化合物。一般使用的是它的鈉鹽,又稱(CMS-Na)形狀:白色或黃色粉末,無臭、無味、無毒、熱易吸潮。溶于水形成膠體狀溶液,對光、熱穩(wěn)定。不溶于乙醇、乙醚、氯仿有機(jī)溶劑。6硬脂酸鎂潤滑劑硬脂酸鎂為白色輕松無砂性的細(xì)粉;微有特臭;與皮膚接觸有滑膩感。本品在水、乙醇或乙醚中不溶,主要用作潤滑劑、抗粘劑、助流劑。特別適宜油類、浸膏類藥物的制粒,制成的顆粒具有很好的流動性和可壓性。在直接壓片中用作助流劑。2.1.3輔料的選擇原則任何藥劑在制備過程中都要選用一些輔料。在片劑的處方中除主藥粉末外,還常常根據(jù)需要加入稀釋劑、潤滑劑(或助流劑)、崩解劑等附加劑。由于劑型因素對藥物吸收及生物利用度等有很大的影響,片劑中藥物及添入的附加劑均能影響片劑的崩解及主藥的釋放、吸收。因此輔料是制備片劑的重要材料,它不但是原料賦形的基礎(chǔ),還由于本身具有的性質(zhì),對片劑的制備工藝、穩(wěn)定性、安全性、產(chǎn)品質(zhì)量、療效等有重要影響。選擇輔料一般基于如下原則:a)加入輔料應(yīng)增加藥物的物理及化學(xué)穩(wěn)定性。b)輔料與藥物混合后所得的混合物料應(yīng)有適當(dāng)?shù)牧鲃有院头稚⑿?。c)選用輔料應(yīng)能提高至少不妨礙制劑的藥效。d)輔料的加入不會增添制劑的毒副反應(yīng),最好能改進(jìn)制劑質(zhì)量。生產(chǎn)工藝簡介片劑的制備方式有三種:粉末直接壓片、干法制粒壓片和濕法制粒壓片。粉末直接壓片法具有省時節(jié)能,工藝簡單,工序少,適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物等突出優(yōu)點(diǎn),但也存在粉末的流動性差,片重差異大,粉末壓片容易造成裂片等弱點(diǎn),致使該工藝的應(yīng)用受到了一定限制。濕法制粒的顆粒具有外形美觀,流動性好,耐磨性較強(qiáng),壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn),但對于熱敏性,濕敏性,極易溶性等無了物料可采用其它方法。干法制粒壓片法常見于熱敏性物料,遇水易分解的藥物,方法簡單,省時省工,但采用干法制粒時,應(yīng)注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問題。粘合劑主藥本設(shè)計中采用濕法制粒壓片。粘合劑主藥潤滑劑潤滑劑 整粒粉碎干燥制?；旌线^篩壓片混合 整粒粉碎干燥制?；旌线^篩壓片混合輔料 輔料濕法制粒壓片:第三章工藝流程3.1設(shè)計概述3.1.1課題名稱課題名稱:年產(chǎn)5000萬對乙酰氨基酚片劑車間工藝設(shè)計3.1.2設(shè)計依據(jù)本設(shè)計以片劑車間生產(chǎn)實(shí)習(xí)的現(xiàn)場觀察學(xué)習(xí)和收集的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),以中國藥典和相關(guān)材料作為依據(jù),同時參考已有SFDA和制藥行業(yè)執(zhí)行的《醫(yī)藥設(shè)計技術(shù)規(guī)定》、《藥品注冊管理辦法》、《醫(yī)藥工程設(shè)計文件質(zhì)量特性和質(zhì)量評定實(shí)施細(xì)則》、《GMP》等多種設(shè)計規(guī)范。3.1.3設(shè)計內(nèi)容(1)文字部分:設(shè)計任務(wù)書、設(shè)計說明書。(2)圖紙部分:工藝流程框圖、車間平面布置圖。3.1.4設(shè)計原則:(1)本設(shè)計為片劑車間,在設(shè)計中嚴(yán)格遵照《GMP》和《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》等標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行設(shè)計。(2)對設(shè)備的選擇,應(yīng)考慮其是否能夠完成生產(chǎn)任務(wù),且具有節(jié)能高效,經(jīng)濟(jì)方便,實(shí)用可行,符合GMP生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。(3)為保證控制區(qū)的潔凈度要求,采用全封閉的空調(diào)系統(tǒng)。(4)遵守防火,安全,衛(wèi)生,環(huán)保,勞動保護(hù)等相關(guān)規(guī)范制度。(5)嚴(yán)格質(zhì)量管理制度,推行質(zhì)量責(zé)任制,嚴(yán)格工藝設(shè)計質(zhì)量。3.2工藝流程介紹制劑的工藝流程是以保證實(shí)現(xiàn)處方的功能主治為目的,緊緊圍繞功能主治的要求,對藥物的處理原則、方法和程序所作的最基本的規(guī)定。它決定著制劑質(zhì)量的優(yōu)劣,也決定著該制劑大生產(chǎn)的可行性和經(jīng)濟(jì)效益。工藝流程的選擇要根據(jù)藥物的性質(zhì)、制劑劑型以及藥物的類別要求、生產(chǎn)可行性、生產(chǎn)成本等因素來決定。片劑的制備方式有三種:粉末直接壓片、干顆粒壓片和濕顆粒壓片。粉末直接壓片法具有省時節(jié)能,工藝簡單,工序少,適用于濕熱不穩(wěn)定的藥物等突出優(yōu)點(diǎn),但也存在粉末的流動性差,片重差異大,粉末壓片容易造成裂片等弱點(diǎn),致使該工藝的應(yīng)用受到了一定限制。濕法制粒的顆粒具有外形美觀,流動性好,耐磨性較強(qiáng),壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn),但對于熱敏性,濕敏性,極易溶性等無了物料可采用其它方法。干法制粒壓片法常見于熱敏性物料,遇水易分解的藥物,方法簡單,省時省工,但采用干法制粒時,應(yīng)注意由于高壓引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等問題。本次設(shè)計中,貝諾酯片制備的工藝條件是淀粉糊精制成軟材,與羥丙基纖維素混合,12目尼龍篩制濕粒,60℃～65℃烘干,12目整粒,然后與羧甲基淀粉鈉、微粉硅膠混勻后壓片片采用濕顆粒壓片,質(zhì)檢,包裝。根據(jù)以上原則,在符合GMP要求的條件下,本次設(shè)計中,控制工藝條件為全封閉的空調(diào)控制系統(tǒng),潔凈區(qū)的潔凈度要求為300000級,工藝流程圖附后。各主要工段的選擇與設(shè)計如下:3.2.1粉碎粉碎主要是借助機(jī)械力將固體物料微粉的操作過程。起粉碎作用的機(jī)械力有沖擊力(impact),壓縮力(compression),研磨力(attrition或rubbing)和剪切力(cutting或shear)。在藥品的生產(chǎn)過程中,原輔料一般均需粉碎,使物料具有一定的粒度,以滿足制劑生產(chǎn)的需要。粉碎可減小粒徑,增加比表面積,這對于制劑加工操作和制劑質(zhì)量有重要的意義,粉碎是藥物制劑工程的一個重要單元操作,①它有助于增加難溶性藥物的溶出度,提高吸收和生物利用度,從而提高療效。②有助于改進(jìn)藥物的流動性,促進(jìn)制劑中各成分的混合均勻,便于加工制成多種分計量劑型。③有助于提高制劑質(zhì)量。④有利于藥材中有效成分的提取。粉碎的方法有單獨(dú)粉碎與混合粉碎,干法粉碎與濕法粉碎,低溫粉碎,閉塞粉碎與自由粉碎,開路粉碎與閉路粉碎之份。本次設(shè)計中采用混合粉碎,可使粉碎與混合操作同時進(jìn)行,混合粉碎還可提高粉碎效果。粉碎器械類型很多,依據(jù)粉碎原理,有機(jī)械式和氣流式粉碎機(jī)之分,可根據(jù)對粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其它目的選擇適宜的粉碎機(jī)。3.2.2篩分篩分是將不同粒度的混合物料按粒度大小進(jìn)行分離的操作。篩分法是借助篩網(wǎng)將物料進(jìn)行分離的方法。篩分法操作簡單,經(jīng)濟(jì)而且分級精度較高,是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的分級操作之一。篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種,因?yàn)樗婕霸o料硬度都不大,設(shè)計中選擇編織篩。3.2.3混合混合就是把兩種以上組分的物質(zhì)均勻混合的操作?；旌喜僮饕院烤鶆蛞恢聻槟康摹；旌线^程是以細(xì)微粉體為主要對象,具有粒度小,密度小,附著性、凝聚性、飛散性強(qiáng)等特點(diǎn)?；旌辖Y(jié)果影響制劑的外觀質(zhì)量及內(nèi)在質(zhì)量。合理的混合操作是保證制劑產(chǎn)品質(zhì)量的重要措施之一?；旌系臋C(jī)理有三種:對流混合在機(jī)械轉(zhuǎn)動下固體粒子群體產(chǎn)生大幅度位移時進(jìn)行的總體混合。剪切混合由于粒子群內(nèi)部力的作用結(jié)果,在不同組分的區(qū)域間發(fā)生剪切作用而產(chǎn)生滑動面,破壞粒子群的凝聚狀態(tài)而進(jìn)行的局部混合。擴(kuò)散混合相鄰粒子間產(chǎn)生無規(guī)則運(yùn)動時相互交換位置而進(jìn)行的局部混合?；旌系挠绊懸蛩赜?a)物料的粉體性質(zhì)的影響。b)設(shè)備類型的影響。c)操作條件的影響。3.2.4制粒制粒是把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)下的物料經(jīng)加工制成具有一定形狀與大小粒狀物的操作,它片劑生產(chǎn)中主要的流程之一,制粒作為粒子的加工過程,幾乎與所有的固體制劑有關(guān)。壓片前一般應(yīng)將原輔料混合均勻并制成顆粒,目的是①保證片劑各組分處于均勻混合狀態(tài);②制成密度均一的顆粒,使有良好的流動性,以保證片劑的重量差異符合要求;③合理組方,使顆粒具有良好的壓縮成型性,能夠壓成有足夠強(qiáng)度的片劑等。3.2.5干燥干燥是利用熱能使物料中的濕分(水分或其它溶劑)汽化,并利用氣流或真空帶走汽化濕分而獲得干燥產(chǎn)品的操作。干燥除去的濕分多數(shù)為水,一般用空氣作為帶走濕分的氣流。用于物料干燥的加熱方式有:熱傳導(dǎo),對流,熱輻射,介電等,而對流加熱干燥是制藥過程中應(yīng)用最普遍的一種,簡稱對流干燥。3.2.6整粒,總混制粒過程中制成的濕顆粒由于含有水分和粘性成分,在干燥過程中發(fā)生粘結(jié)成團(tuán),造成干顆粒的粒徑過大,影響顆粒的流動性,從而影響壓片的質(zhì)量,因此要經(jīng)過整粒設(shè)備使干顆粒形成粗細(xì)比較均勻且易于流動的藥物顆粒。整粒要求顆粒過20目鋼絲篩。3.2.7壓片一般干燥過的顆粒需經(jīng)過處理,顆粒在箱式干燥器干燥過程中有相互粘接而接塊現(xiàn)象時,需經(jīng)搖擺式制粒機(jī)用適宜的篩網(wǎng)過篩;用流化床干燥的顆粒一般無粘連成塊的現(xiàn)象。根據(jù)需要,在干燥的顆粒中加入崩解劑、潤滑劑、助流劑等混合均勻,可用V型混合設(shè)備。計算片重即可壓片。片重計算方法多采用測定并求得顆粒與有關(guān)輔料混合物中的主要含量后,再求的片劑的理論片重,即片重=每片主藥含量/顆?；旌衔镏兄魉幍陌俜趾繅浩怯脡浩瑱C(jī)將物料與適宜輔料壓制加工成片狀制劑的過程。壓片機(jī)直接影響到制品的質(zhì)和量,其結(jié)構(gòu)類型很多,但其工藝過程及原理都近似。壓片的方法一般有制粒壓片和粉末直接壓片兩種。3.2.8包裝包裝是片劑生產(chǎn)中最后一道工序,是產(chǎn)品的重要組成部分,包括內(nèi)包裝、中包裝、外包裝、說明書等。片劑一般均應(yīng)密封包裝,以防潮、隔絕空氣等以防止變質(zhì)和保證衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)合格;某些對光敏感的藥片,應(yīng)采用避光容器。一般分為多劑量包裝和單劑量包裝。本設(shè)計采用單劑量包裝。包裝成品可有多種形狀,本設(shè)計采用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料,背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩,將片密封于泡罩內(nèi)。單劑量包裝方式較好,它不因在應(yīng)用時啟開包裝而對剩余藥片產(chǎn)生影響,并可防止片與片之間的摩擦與碰撞等。(1)內(nèi)包裝、外包裝內(nèi)包裝采用鋁塑包裝,外包裝采用紙盒及紙箱。(2)標(biāo)簽、說明書根據(jù)藥品管理法的規(guī)定:藥品包裝必須按照規(guī)定貼有標(biāo)簽并附有說明書。標(biāo)簽或者說明書上必須注明藥品的品名、規(guī)格、生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號、產(chǎn)品批號、主要成分、適應(yīng)癥、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項。(3)包裝設(shè)計藥品包裝由容器和裝潢兩部分組成。容器涉及到選用的材料和造型。裝潢主要是指標(biāo)簽和說明書的顏色、圖案、形狀及文字。從部位講,藥品包裝可分為單包裝、中包裝、外包裝。根據(jù)對乙酰氨基酚片的用法和用量,決定本次設(shè)計采用單劑量包裝容器,選用泡罩式包裝。是用優(yōu)質(zhì)鋁箔為背景材料,背面上可印上藥品名稱、用法、用量等。12片/板,2板/小盒,每盒中含說明書一份;外包裝為紙箱,1000盒/箱,每箱中含出廠合格證一張。3.2.9儲存:密封、避光、陰涼,干燥保存。物料衡算物料衡算是所有工藝計算的基礎(chǔ),經(jīng)過物料衡算能夠確定選用設(shè)備的容積、臺數(shù)、主要尺寸,同時能夠進(jìn)行熱量衡算、管路尺寸計算等。4.1物料衡算的基礎(chǔ)物質(zhì)的質(zhì)量守恒定律是物料衡算的基礎(chǔ),即進(jìn)入一個系統(tǒng)的全部物料必等于離開系統(tǒng)的全部物料,再加上過程中的損失量和在系統(tǒng)中的積累量?！艷1=∑G2+∑G3+∑G4式中:∑G1—輸入物料量總和;∑G2—輸出物料量總和;∑G3—物料損失量總和;∑G4—物料積累量總和。當(dāng)系統(tǒng)內(nèi)部積累量為零時,上式能夠?qū)憺?∑G1=∑G2+∑G34.2物料衡算的基準(zhǔn)(1)對于間歇式操作過程,常采用一批原料進(jìn)行計算;(2)對于連續(xù)式操作過程,能夠采用單位時間產(chǎn)品數(shù)量或原料量為基準(zhǔn)進(jìn)行計算。物料消耗的結(jié)果應(yīng)列成原材料消耗定額和消耗量表,在計算時應(yīng)把原料、輔料及主要包裝材料一起算入[13]。4.3物料衡算條件年產(chǎn)量:5000萬片一年按300個工作日計算,每天三個班次,每班實(shí)際工作7小時。處方:1100片對乙酰氨基酚50g羧甲基淀粉鈉2g可壓性淀粉6g吐溫8047.6g硬脂酸鎂1g10％淀粉漿3.4g4.4物料衡算的范圍在進(jìn)行物料衡算時,經(jīng)常會遇到比較復(fù)雜的計算。為了計算方便,一般要劃定物料衡算范圍。根據(jù)衡算目的相和對象的不同,衡算范圍能夠是一臺設(shè)備、一套裝置、一個工段、一個車間、一個工廠等。衡算范圍一旦劃定。即可視為一個獨(dú)立的體系。凡進(jìn)入體系的物料均為輸入項。離開體系的物料均為輸出項。本設(shè)計以一個工段為單位進(jìn)行計算。4.5原輔料的物料衡算對乙氨基酚片產(chǎn)量:5000萬片/年日產(chǎn)量:50000000÷300=166666片班產(chǎn)量:166666÷3=55556片損耗:原輔料2%鋁塑包裝材料1%紙盒包裝材料0.5%紙箱包裝材料0.05%設(shè)所有原輔料的純度為99.5%顆粒收得率98%產(chǎn)品總收得率98%根據(jù)貝諾酯片的處方和損耗率確定車間所需物料如下:每年的原輔料需求量:每年原輔料需求量=總年量片數(shù)×每片含量÷收率每年原輔料需求量:對乙酰氨基酚的量:5*107*50/1100/98%/99.5%=0.233*107=2330kg羧甲基淀粉鈉的量:5*107*2/1100/98%/99.5%=0.0009323*107g=93.2kg可壓性淀粉的量:5*107*6/1100/98%/99.5%=0.02796*107g=279.6kg吐溫80的量:5*107*47.6/1100/98%/99.5%=0.2219*107g=2219kg硬脂酸鎂的量:5*107*1/1100/98%/99.5%=0.*107=46.7kg10％淀粉漿的量:5*107*3.4/1100/98%/99.5%=0.0158492*107=158.5kg每年損耗量:對乙酰氨基酚的量:2330*0.002=4.66kg羧甲基淀粉鈉的量:93.2*0.002=0.1862kg可壓性淀粉的量:279.6*0.002=0.5592kg吐溫80的量:2219*0.002=4.438kg硬脂酸鎂的量:46.7*0.002=0.0934kg10％淀粉漿的量:158.5*0.002=0.317kg每班次需求量、損耗量見物料一覽表(表4-1)。名稱年用量年損耗量每班次用量每班次損耗對乙酰氨基酚(kg)羧甲基淀粉鈉(kg)可壓性淀粉(kg)吐溫80(kg)硬脂酸鎂(kg)10％淀粉漿(kg)233093.2279.6221946.7158.54.660.18620.55924.4380.09340.3172.590.1040.312.4660.05180.1760.005170.0002060.000620.004930.00010.00035每班次都應(yīng)嚴(yán)格按照該班次所需達(dá)到的產(chǎn)量生產(chǎn),以保證后一班次的工作能夠順利進(jìn)行。4.6包裝材料的消耗[9]單劑量包裝主要分為泡罩式(亦稱水泡眼)包裝和窄條式包裝兩種形式,均將片劑單個包裝,使每個藥片均處于密封狀態(tài),提高對產(chǎn)品的保護(hù)作用,也可杜絕交叉污染。本次設(shè)計采用泡罩式包裝。泡罩式包裝的底層材料(背襯材料)為無毒鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜,形成水泡眼的材料為硬質(zhì)PVC經(jīng)紅外加熱器后在成形滾筒上形成水泡眼,片劑進(jìn)入水泡眼后,即可熱封成泡罩式的包裝。包裝規(guī)格為12片/板,2板/小盒,1000盒/箱4.6.1鋁塑包裝用量鋁塑包裝涉及到的包裝材料包括:鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜、PVC塑料硬片。沖裁后藥板尺寸為55mm×76mm。鋁箔與聚氯乙烯的復(fù)合薄膜及PVC塑料硬片年用量:50000000/12*55*76/99%/106=17593.75m2年損耗量:50000000/12*55*76/99%*1%/106=175.9m24.6.2中包裝及外包裝用量a)中包裝為小紙盒,則:年用量:50000000/12/2÷99.5％=2072917個年損耗:6.70*107×0.5％=1036個b)外包裝為紙箱,1000小盒/箱,則:紙箱年用量:2072917/99.95%/1000=2083個年損耗:2072917/99.95%/1000×0.05％=10個每班次包材的用量與損耗量見包材消耗一覽表(表4-2)。表4-2包材消耗一覽表名稱年用量年損耗量每班次用量每班次損耗量PVC、鋁箔(m2)小紙盒(個)紙箱(個)17593.75207291720836175.910361019.52303230.1951.150.01第五章設(shè)備的選型5.1．工藝設(shè)備的設(shè)計與選型5.1.1工藝設(shè)備設(shè)計與選型的步驟[工藝設(shè)備設(shè)計與選型分兩個階段,第一階段包括以下內(nèi)容:①定型機(jī)械設(shè)備和制藥機(jī)械設(shè)備的選型;②計量貯存容器的計算:③定型化工設(shè)備的選型;④確定非定型設(shè)備的形式、工藝要求、臺數(shù)、主要規(guī)格。第一階段是解決工藝過程中的技術(shù)問題,例如過濾面積、傳熱面積、干燥面積以及各種設(shè)備的主要規(guī)格等。設(shè)備選型應(yīng)該以下步驟:首先了解所需設(shè)備的大致情況．國產(chǎn)還是引進(jìn),使用廠家的使用情況,生產(chǎn)廠家的技術(shù)水平等;其次是搜集所需資料,當(dāng)前國內(nèi)外生產(chǎn)制劑設(shè)備的廠家很多,技術(shù)水平和先進(jìn)程度也各不一樣,要做全面比較;再次,核實(shí)與本設(shè)計所要求的是否一致;最后到設(shè)備制造廠家了解其生產(chǎn)條件和技術(shù)水平及售后服務(wù)等?？傊?首先要考慮設(shè)備的適用性,使用能達(dá)到藥品生產(chǎn)質(zhì)量的預(yù)期要求。先進(jìn)的工藝優(yōu)良的產(chǎn)品必須有精良的設(shè)備作保證,GMP也要求使用符合其標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備。設(shè)備是根據(jù)我們的生產(chǎn)認(rèn)為和設(shè)備的生產(chǎn)能力的對比而選定的。一般情況下,所選設(shè)備的生產(chǎn)能力應(yīng)大于生產(chǎn)任務(wù)?？墒遣荒艹^很大,以免造成浪費(fèi)。各工段設(shè)備選型分述如下:先進(jìn)的工藝優(yōu)良的產(chǎn)品必須有精良的設(shè)備作保證,GMP也要求使用符合其標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備。設(shè)備是根據(jù)我們的生產(chǎn)任務(wù)和設(shè)備的生產(chǎn)能力的對比而選定的。一般情況下,所選設(shè)備的生產(chǎn)能力應(yīng)大于生產(chǎn)任務(wù)?？墒遣灰嗖詈艽?以免造成浪費(fèi)。本設(shè)計所選設(shè)備大部分是從網(wǎng)上搜索、比較得出的,沒有把所有參數(shù)都列出,以免增加篇幅。主要設(shè)備選擇如下:5.2粉碎、篩分設(shè)備5.2.1粉碎(1)粉碎的目的、意義目的主要在于減小粒度,增加比表面積,其意義如下:a)有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度。b)有利于提高制劑質(zhì)量,如提高藥物穩(wěn)定性。c)有利于制劑中各成分的混合均勻等。(2)粉碎方式粉碎的方式根據(jù)被粉碎物料的性質(zhì)、產(chǎn)品粒度的要求、粉碎設(shè)備的形式等不同條件有多種粉碎方式,即:自由粉碎與閉塞粉碎;循環(huán)粉碎與開路粉碎;干法粉碎與濕法粉碎;低溫粉碎;e)混合粉碎。在鹽酸度洛西汀分散片的生產(chǎn)中,根據(jù)上述粉碎的原則,原輔料的粉碎采用連續(xù)、開路、干法粉碎。(3)粉碎機(jī)粉碎機(jī)類型很多,根據(jù)對粉碎產(chǎn)物的粒度要求和其它目的選擇適宜的粉碎機(jī)。常見的典型粉碎機(jī)有球磨機(jī)、沖擊式粉碎機(jī)、流能磨。其中的沖擊式粉碎機(jī)對物料的作用力以沖擊力為主,適用于脆性、韌性物料以及中碎、細(xì)碎、超細(xì)碎等應(yīng)用廣泛,具有”萬能粉碎機(jī)”之稱。本設(shè)計采用的即為萬能粉碎機(jī)。先進(jìn)的工藝優(yōu)良的產(chǎn)品必須有精良的設(shè)備作保證,GMP也要求應(yīng)用符合其標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)備。綜合考慮生產(chǎn)能力,功率消耗,參考設(shè)備價格及主要材質(zhì),粉碎設(shè)備我們選用江蘇常州市強(qiáng)生藥機(jī)廠生產(chǎn)的WF—30型萬能粉碎機(jī)(圖5-1),主要簡介如下:主要用途:本機(jī)適用于制藥、化工、食品等行業(yè)的物料粉碎之用。工作原理:本機(jī)利用活動齒盤和固定齒盤間的相對運(yùn)動,使被粉碎物經(jīng)齒沖擊、摩擦及物料彼此間沖擊而獲得粉碎。且按”GMP”標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計,整機(jī)全部用不銹鋼材料制造,該機(jī)已達(dá)到國際先進(jìn)水平。技術(shù)參數(shù):(見表5-1)表5－1WF-30型萬能粉碎機(jī)技術(shù)參數(shù)型號生產(chǎn)能力(kg/h)主軸轉(zhuǎn)速(r/min)進(jìn)料粒度(mm)粉碎細(xì)度(目)電機(jī)功率(kw)外形尺寸(長×寬×高mm)重量(kg)30型30-3005800612-120目5.5450×450×1000320圖5－1WF-30型萬能粉碎機(jī)[8]因?yàn)榉鬯闄C(jī)的粉碎細(xì)度可經(jīng)過篩網(wǎng)調(diào)節(jié),因此,沒有必要使用專門的篩分設(shè)備,如使用,可選用該廠生產(chǎn)的XZS-800型振動篩。工作原理:利用機(jī)械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動將物料進(jìn)行分離技術(shù)參數(shù):生產(chǎn)能力250-350kg/h,功率1.5kw,外形尺寸900×900×1200mm。5.2.2篩分篩分是將不同粒度的混合物料按粒度大小進(jìn)行分離的操作。篩分法是借助篩網(wǎng)將物料進(jìn)行分離的方法。篩分法操作簡單,經(jīng)濟(jì)而且分級精度較高,是在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最廣泛的分級操作之一。篩分的目的是為了獲得有較均勻粒度的物料。這對藥品質(zhì)量以及制劑生產(chǎn)的順利進(jìn)行都有重要的意義。篩分的藥篩按制作方法分沖眼篩、編織篩兩種,因?yàn)樗婕霸o料硬度都不大,設(shè)計中選擇編織篩。(1)篩孔藥篩的徑孔大小用篩號表示,篩子的孔徑規(guī)格有藥典標(biāo)準(zhǔn)和工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。藥典選用國家標(biāo)準(zhǔn)的R40/3系列。見表5-2:表5－2中國藥典標(biāo)準(zhǔn)篩規(guī)格表篩號平均篩孔內(nèi)徑(μm)1±702850±293355±134250±9.95180±7.66150±6.67125±5.8890±4.6975±4.1中國工業(yè)用標(biāo)準(zhǔn)篩常見”目”數(shù)表示篩號,即以每一英寸(25.4mm)長度上的篩孔數(shù)目表示,表5-3列出了部分工業(yè)篩的規(guī)格。表5－3工業(yè)篩規(guī)格目數(shù)錦綸納綸(μm)鍍金鐵絲(μm)銅絲(μm)鋼絲(μm)141300143013751611701211127018106010961096209209549559604038044146280210210100150172170根據(jù)分散片劑的生產(chǎn)要求,規(guī)定原輔料粉碎后經(jīng)過80目鋼絲篩。(2)篩分設(shè)備篩分設(shè)備有許多種,如:搖動篩、振動篩、旋動篩、滾動篩、多用振動篩等。振動篩是利用機(jī)械或電磁作用使篩產(chǎn)生振動將物料進(jìn)行分離的設(shè)備。本設(shè)計選用XZS-800型振動篩。5.3混合,制粒設(shè)備混合與制粒是生產(chǎn)重要工序之一。大批量生產(chǎn)中的混合過程多采用攪拌或容器的旋轉(zhuǎn)使物料進(jìn)行整體和局部移動而達(dá)到混合的目的。固體的混合設(shè)備大致分為兩大類,即容器旋轉(zhuǎn)型和容器固定型。容器旋轉(zhuǎn)型混合機(jī)包括水平圓筒型混合機(jī)、V型混合機(jī)、雙錐型混合機(jī),容器固定型混合機(jī)包括攪拌槽型混合機(jī)、錐型垂直螺旋混合機(jī)。本設(shè)計中采用V型混合機(jī)?；旌显O(shè)備選用江蘇無錫市湖山制藥機(jī)械廠生產(chǎn)的HV-V型V200型混合機(jī)(圖3)。簡介如下:主要用途:本機(jī)用于可顆粒狀物料的混合;由二個不對稱筒體組成,物料可作縱橫方向流動,混合均勻度達(dá)99%以上;本機(jī)利用真空吸料,密閉狀態(tài)下作業(yè),內(nèi)部無傳動機(jī)構(gòu),潔凈、衛(wèi)生無死角,符合GMP要求。技術(shù)參數(shù):(見表5-4)表5－4V型混合機(jī)技術(shù)參數(shù)型號全容積

M3最大裝料容積

(L)長

(mm)寬

(mm)中心高

(mm)進(jìn)料口直徑

(mm)出料口直徑

(mm)回轉(zhuǎn)高度

(mm)回轉(zhuǎn)直徑

(mm)簡體轉(zhuǎn)速

(r/min)電動機(jī)功率

(kw)裝機(jī)重量

(kg)真空抽料配用真空泵型號V2000.2708501440Ф300Ф1002230148081.1250W2圖5－2HV-V型V200型混合機(jī)制粒的目的:a)改進(jìn)流動性b)防止各成分出現(xiàn)離析c)防止粉塵飛揚(yáng)及器壁上的粘附在醫(yī)藥中廣泛應(yīng)用的制粒方法可分為三大類,即濕法制粒、干法制粒、一步制粒。其中濕法制粒應(yīng)用最廣泛。濕法制粒是在原料粉末中加入粘合液,靠粘合劑的架橋或粘結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法。由于濕法制成的顆粒經(jīng)過表面潤濕,具有表面改質(zhì)較好、外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn),因此,被廣泛應(yīng)用。流化床制粒是廣為使用的一種濕法制粒方法,在流化床中,藥物粉末在自下而上的氣流的作用下保持懸浮的流化狀態(tài),粘合劑液體向流化層噴入使粉末聚結(jié)成顆粒。流化床制粒的特點(diǎn)是:在一臺設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥等操作,簡化工藝、節(jié)約時間、勞動強(qiáng)度低;制得的顆粒粒密度小、粒子強(qiáng)度小,但顆粒的粒度均勻、流動性、壓縮成形性好。制粒選用江蘇常州市華星干燥設(shè)備廠生產(chǎn)的FL-30型沸騰制粒機(jī)(圖5-3),簡介如下:適用范圍:本設(shè)備適用粉狀物料的混合、制粒和干燥。產(chǎn)品特點(diǎn):本裝置是以一臺機(jī)械進(jìn)行混合-造粒-干燥的密閉結(jié)構(gòu)裝置。產(chǎn)品的粒度能只有地改變,造粒速度極快,不損失效力及香味,形成穩(wěn)定的多孔型顆粒。而且崩介度、釋放度好。流動性出眾。容易溶化,能夠收獲率極好地獲得投飛性小的造粒物。a)所有與物料接接部件全部采用不銹鋼制作。b)采用硅橡膠充氣密封圈封。c)采用二流式噴槍可控制顆粒大小。d)混合、造粒、干燥集中在同一密閉容器內(nèi)完成,運(yùn)作快速、高效,并避免粉塵飛揚(yáng)、泄漏和污染。e)本設(shè)備上頂、下底均為蝶形封頭,造型美觀、風(fēng)阻小、無死角、易清洗、潔凈,符合GMP要求。工作原理:

粉狀物料投入料斗密閉容器內(nèi),由于熱氣流的作用,使粉末懸浮呈流化狀循環(huán)流動,達(dá)到均勻混合,同時噴入霧狀粘結(jié)劑潤濕容器內(nèi)的粉末,使粉末凝聚疏松的小顆粒,成粒的同時,由于熱氣流對其作高效干燥,水分不斷蒸發(fā),粉末不斷凝固,此過程重復(fù)進(jìn)行,形成理想的、均勻的多微孔球狀顆粒在容器中一次完成混合、造粒、干燥三個工序,即簡稱”一步制?！?。技術(shù)參數(shù):(見表5－5)表5－5FL-30型沸騰制粒機(jī)技術(shù)參數(shù)項目參數(shù)型號30料斗容積(L)12-1000生產(chǎn)能力(Kg/小時)3-300風(fēng)機(jī)功率(Kw)11風(fēng)機(jī)風(fēng)壓(Pa)6000風(fēng)機(jī)風(fēng)量(m3/h)3000加熱量(Kcal)60000設(shè)備尺寸(mm)外觀尺寸(mm)重量(kg)A2800B890C1600ФD720ФE300F1000H1500G5001000×550×2200-3000×2250×4300320-3200圖5－3FL-30型沸騰制粒機(jī)5.4整粒、總混設(shè)備某些藥物經(jīng)干燥后可能結(jié)塊,粒徑不能達(dá)到一定的要求,必須整粒。整粒選用常州市佳發(fā)制粒干燥設(shè)備廠生產(chǎn)的XZL-150型高效整粒機(jī)(圖5-4)。簡介如下:主要用途:適用于干式、濕式顆粒均勻化、整粒,團(tuán)塊物料的粉碎、整粒,濕料整粒以及熱敏性物料粉碎。設(shè)備特點(diǎn):a)工作時發(fā)熱少,粉塵少。b)定子篩網(wǎng)由不銹鋼板加工而成,不易損壞c)粉碎刀與篩網(wǎng)間隙可調(diào)d)可處理粘性、樹膠狀、熱和濕潤物料主要用途:

加工的原料進(jìn)入粉碎整粒機(jī)的進(jìn)料口后,落入錐形工作室,由旋轉(zhuǎn)回轉(zhuǎn)刀對原料起旋流作用,并以離心力將顆粒甩向篩網(wǎng)面,同時同于回轉(zhuǎn)刀的高速旋轉(zhuǎn)與篩網(wǎng)面產(chǎn)生剪切作用,顆粒在旋轉(zhuǎn)刀與篩網(wǎng)間被粉碎成小顆粒并經(jīng)篩網(wǎng)排出。粉碎的顆粒大小,由篩網(wǎng)的數(shù)目、回轉(zhuǎn)刀與篩網(wǎng)之間的間距以及回轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速的快慢來調(diào)節(jié)。技術(shù)參數(shù):(見表5-6)表5－6FZ系列粉碎整粒機(jī)主要技術(shù)參數(shù)項目型號項目\型號FZ-150FZ-300FZ-450FZ-700FZB-150FZB-300FZB-450FZB-700粉碎整粒機(jī)能力

(kg/h)15-15030-30045-45070-700粒度(目)6-80傳動座溫升<30調(diào)速范圍FZ系列車速2800rpmFZB系列變頻調(diào)速300-3600rpm電機(jī)功率1.51.52.24外形尺寸

(長寬高)(mm)850×450×1380850×450×1380930×450×14601200×580×1800出料門至地面高度

(mm)650圖5－4FZ系列粉碎整粒機(jī)總混選用機(jī)械與原料混和機(jī)械相同,為HV-V型V200型混合機(jī)。5.5壓片壓片是片劑生產(chǎn)中重要的一道工序,直接決定片劑的質(zhì)量,本設(shè)計從生產(chǎn)量和生產(chǎn)效率綜合考慮選用GZPL-620系列雙出料高速壓片機(jī)。主要用途:適用于制藥、化